CN102584755A - α-芳基丙氨酸类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种α-芳基丙氨酸类化合物及其制备方法，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中α-芳基丙氨酸类化合物为消旋体;其中式(Ⅰ)和式（Ⅱ）中R1、R2、R3表示氢原子、卤原子、羟基、取代或非取代烷基、烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基或芳基酰基；R4表示氢原子、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、苄氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、二苯基磷酰基；R5表示氢原子、甲基或乙基。本发明的技术效果是：提供了一条原料廉价、反应条件温和、收率高的制备α-芳基丙氨酸类化合物的新方法，该类α-芳基丙氨酸类化合物可作为PDF抑制剂的合成中间体。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和抗感染治疗学领域，具体涉及一类α-芳基丙氨酸类化合物、其合成与在制备PDF抑制剂类抗菌药物中的用途。
背景技术
近年来,由于抗生素的滥用,细菌耐药性问题越来越严重，临床上迫切需要更有效的具有全新作用机制、新作用靶点或全新结构的新抗菌药来代替和补充。肽脱甲酰基酶(PDF)是一类高效、低毒、广谱的新型理想抗菌靶点，PDF抑制剂通过抑制细菌蛋白合成所必需的PDF起到抗菌作用，是目前最有前途的抗菌药物之一。目前的PDF抑制剂主要是一些肽类抑制剂，而非肽类抑制剂则研究得不多。Fumimycin是从烟束曲霉A. fumisynnematus F746发酵液中得到一个新的非肽类代谢产物，对金葡菌（S. aureus）PDF具有显著抑制活性(IC50 4.1μM),并对金葡菌（S. aureus，MRC 100μg/mL)、耐喹诺酮金葡菌（QRSA，MRC 100μg/mL)和耐甲氧西林金葡菌（MRSA，MIC 100μg/mL)都显示出抗菌活性，具有很好的研究前景。α芳基丙氨酸类化合物是制备Fumimycin的关键中间体，但现有方法存在成本高、步骤长、反应收率低、后处理及分离复杂等缺点。
发明内容
本发明的一个目的是提供α-芳基丙氨酸类化合物及其制备方法，该方法制备成本低，步骤简单，反应收率高。
本发明是这样实现的，α-芳基丙氨酸类化合物，其特征是化学结构通式为(Ⅰ)和(Ⅱ)：
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中α-芳基丙氨酸类化合物为消旋体; 其中式(Ⅰ)和式（Ⅱ）中R1、R2和R3表示氢原子、卤原子、羟基、取代或非取代烷基、烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基或芳基酰基；R4表示氢原子、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、苄氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、二苯基磷酰基；R5表示氢原子、甲基或乙基。
本发明的另一个目的是提供一条原料廉价、反应收率高的制备α-芳基丙氨酸类化合物的新方法。
本发明的化合物按如下步骤制备：
方法如下：2-N取代氨基丙烯酸甲（乙）酯与取代的酚类化合物在惰性溶剂中发生付克烷基化反应得到
本发明通过以下更详细步骤实施：
反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃等非质子溶剂，最好是四氢呋喃；反应采用的催化剂是三氟化硼、氯化锌、三氯化铝、氯化铁等路易斯酸或者是多聚磷酸、硼酸等质子酸，最好为三氟化硼；反应温度从室温到溶剂回流，室温下反应时间一般为24-48小时，产物可通过硅胶柱层析分离或重结晶进一步纯化。
步骤：2-N取代氨基丙烯酸甲（乙）酯与取代的酚类化合物在0-80℃惰性溶剂中经由付克烷基化反应形成如通式（Ⅰ）或（Ⅱ）中所述的产物。
采用的催化剂为三氟化硼、或氯化锌、或三氯化铝、或氯化铁、或多聚磷酸或硼酸中的一种，惰性溶剂采用氯仿、或二氯甲烷、或乙醚或四氢呋喃中的一种。
本发明的技术效果是：提供了一条原料廉价、反应条件温和、收率高的制备α-芳基丙氨酸类化合物的新方法，该类α-芳基丙氨酸类化合物可作为PDF抑制剂的合成中间体。
具体实施方式
以下以实施例说明本发明，但本发明并不局限于此实施例。
核磁共振仪为Bruker 600MHz，化学位移以δ(ppm)表示，层析用硅胶未说明均为100-200目。
实施例1 3-甲基,3-(N-乙酰基)-5-烯丙氧基-6-甲氧基苯并呋喃内酯；
室温下往溶有2-乙酰氨基丙烯酸甲酯（429.4毫克，3毫摩尔）的10毫升干燥四氢呋喃溶液中加入1.58毫升BF3·Et2O(6mmol)，搅拌0.5小时后加入5毫升3-甲氧基-4-烯丙氧基苯酚（434毫克，2.4毫摩尔）的无水四氢呋喃溶液，室温下继续反应48小时，减压蒸馏除掉溶剂，剩余物用适量乙酸乙酯溶解后加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂，减压蒸馏后所得剩余物经硅胶柱层析分离（V石油醚/V乙酸乙酯 1/1）得3-甲基,3-(N-乙酰基)-5-烯丙氧基-6-甲氧基苯并呋喃内酯559毫克，收率80%。1H NMR(CDCl3，δ)：6.778(s, 1H), 6.749(s, 1H), 6.432(brs, 1H), 6.041-6.087(m, 1H), 5.387(dd, 2H), 5.277(dd, 2H), 4.539-4.557(m, 2H), 3.867(s, 3H), 1.950(s, 3H), 1.597(s, 3H)
实施例2 3-甲基,3-(N-乙酰基)-5-烯丙氧基苯并呋喃内酯：
室温下往溶有2-乙酰氨基丙烯酸甲酯（72毫克，0.5毫摩尔）的5毫升干燥四氢呋喃溶液中加入0.26毫升BF3·Et2O(0.99毫摩尔)，搅拌0.5小时后加入2毫升4-烯丙氧基苯酚（60毫克，0.4毫摩尔）的无水四氢呋喃溶液，室温下继续反应48小时，减压蒸馏除掉溶剂，剩余物用适量乙酸乙酯溶解后加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂，减压蒸馏后所得剩余物经硅胶柱层析分离（V石油醚/V乙酸乙酯 1/1）得3-甲基,3-(N-乙酰基)-5-烯丙氧基苯并呋喃内酯42毫克，收率40%。1H NMR(CDCl3，δ)：7.580(brs, 1H), 7.014(d, 2H), 6.884(d, 2H), 6.830(dd, 1H), 6.002-6.066(m, 1H), 5.424(dd, 1H), 5.395(dd, 1H), 4.509(d, 2H), 1.881(s, 3H), 1.549(s, 3H)
实施例3 2-(N-乙酰基)-2[1-(2,4-二羟基)苯基]丙酸
室温下往溶有2-乙酰氨基丙烯酸甲酯（199毫克,1.39毫摩尔）的10毫升干燥四氢呋喃溶液中加入0.8毫升BF3·Et2O(3毫摩尔)，搅拌0.5小时后加入5毫升间苯二酚（130毫克，1.19毫摩尔）的无水四氢呋喃溶液，室温下继续反应48小时，减压蒸馏除掉溶剂，剩余物用适量乙酸乙酯溶解后加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂，减压蒸馏后所得剩余物经硅胶柱层析分离（V石油醚/V乙酸乙酯 1/1）得2-(N-乙酰基)-2[1-(2,4-二羟基)苯基]丙酸181毫克，收率60%。1H NMR(CDCl3，δ)：8.310(brs, 1H), 7.198(d, 2H), 6.788(brs, 1H), 6.340(dd, 1H), 6.280(d, 1H), 3.784(s, 3H), 1.930(s, 6H)
实施例4 2-(N-乙酰基)-2[1-(2-羟基-4,5二甲氧基)苯基]丙酸
室温下往溶有2-乙酰氨基丙烯酸甲酯（800毫克,5.6毫摩尔）的10毫升干燥四氢呋喃溶液中加入3.62毫升BF3·Et2O(13.7毫摩尔)，搅拌0.5小时后加入5毫升3,4-二甲氧基苯酚（713毫克，4.63毫摩尔）的无水四氢呋喃溶液，室温下继续反应48小时，减压蒸馏除掉溶剂，剩余物用适量乙酸乙酯溶解后加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，所得乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥，过滤除掉干燥剂，减压蒸馏后所得剩余物经硅胶柱层析分离（V石油醚/V乙酸乙酯 1/1）得2-(N-乙酰基)-2[1-(2-羟基-4,5二甲氧基)苯基]丙酸1.24克，收率90%。1H NMR(CDCl3，δ)：8.551(brs, 1H), 6.777(s, 1H), 6.541(s, 1H), 6.390(brs, 1H), 3.847(s, 3H), 3.836(s, 3H), 3.804(s, 3H), 1.986(s, 3H), 1.597(s, 3H)。
Claims (3)
1.α-芳基丙氨酸类化合物，其特征是化学结构通式为(Ⅰ)和(Ⅱ)：
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中α-芳基丙氨酸类化合物为消旋体; 其中式(Ⅰ)和式（Ⅱ）中R1、R2和R3表示氢原子、卤原子、羟基、取代或非取代烷基、烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、烷基或芳基酰基；R4表示氢原子、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、三苯甲基、苄氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、苄基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、二苯基磷酰基；R5表示氢原子、甲基或乙基。
2.一种权利要求1所述α-芳基丙氨酸类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：2-N取代氨基丙烯酸甲（乙）酯与取代的酚类化合物在0-80℃惰性溶剂中经由付克烷基化反应形成如通式（Ⅰ）或（Ⅱ）中所述的产物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的付克烷基化反应采用的催化剂为三氟化硼、或氯化锌、或三氯化铝、或氯化铁、或多聚磷酸或硼酸中的一种，惰性溶剂采用氯仿、或二氯甲烷、或乙醚或四氢呋喃中的一种。
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| CN1636997A (zh) * | 2003-11-13 | 2005-07-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代的三环香豆素类化合物、其制备及抗hiv的应用 |
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