CN102565226A - 一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法 - Google Patents
一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于采用气相色谱法进行检测，具体包括如下步骤：（1）配制浓度10mg/ml~30mg/ml的供试品盐酸托烷司琼溶液；（2）配制浓度0.02mg/ml~0.06mg/ml的对照品α-托品醇溶液；（3）顶空进样，采集色谱图；（4）以峰面积按外表法计算结果。本发明的方法具有简便、量化、灵敏的特点，可广泛应用于该药品质量的控制和提高。
Description
技术领域
本发明涉及α-托品醇的检测方法，尤其涉及盐酸托烷司琼中α-托品醇的检测方法。
背景技术
盐酸托烷司琼，化学名：3-吲哚甲酸（8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛基）酯盐酸盐。化学式为
用于防治肿瘤化疗及放疗引起的恶心和呕吐反应。是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3（5-HT3）受体的强效、高选择性的竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。本品主要通过选择性地阻断外周神经原的突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。
由于盐酸托烷司琼确切的疗效，该药在大中型医院已得到广泛的运用。面对全国每年大量放化疗的癌症病人，其市场前景甚是广阔。因此，盐酸托烷司琼的合成、生产、国产化，并将带来巨大的商机。
在盐酸托烷司琼的合成生产过程中，α-托品醇是其合成中的一个重要的中间体，在完成盐酸托烷司琼合成后，α-托品醇的残余量必须严格控制在一个很低的限度范围内，才不会影响盐酸托烷司琼的药效，因此，对盐酸托烷司琼合成中的残留中间体α-托品醇的检测十分必要，也是该产品质量控制的关键指标。
但是，α-托品醇本身无紫外吸收，采用高效液相色谱法紫外检测器很难进行分析，使用蒸发光检测器和示差折光检测器时，也不能实现α-托品醇的限度检测，检测器灵敏度低。在欧洲药典（EP7.0）中采用了薄层色谱法对盐酸托烷司琼中杂质A(α-托品醇)进行检测，但薄层色谱法检测存在受温度、湿度、试剂种类、点样技术等环境影响较多、重现性低的缺点，同时对检测结果只能达到半定量，且操作误差较大。有关灵敏、定量进行盐酸托烷司琼中α-托品醇的检测方法，经检索，国内外还未见文献报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是，提供一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的气相检测方法，利用本发明的方法可以简便、灵敏、量化的检测出盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的含量。
本发明涉及的盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其主要的特征由以下步骤组成：
（1）供试品溶液的配制：取盐酸托烷司琼适量，精密称定，先用少许水溶解，再用丙酮稀释并定容配成10mg/ml ~30mg/ml的溶液，最优30mg/ml的溶液；
（2）对照品溶液的配制：取α-托品醇对照品适量，精密称定，用丙酮溶解并稀释配成0.02mg/ml~0.06mg/ml的溶液，最优0.06mg/ml；
（3）测量：分别取供试品溶液与α-托品醇溶液依法顶空进样，采集色谱图，以峰面积按外表法计算结果，确定供试品中α-托品醇的含量；
（4）结果计算：
含量（Cx）＝CR 
式中： Ax为供试品的峰面积；AR为对照品的峰面积； CR为对照品的浓度； Cx为供试品的浓度。
仪器设备：
气相色谱仪：安捷伦7890A气相色谱仪；
色谱柱：聚乙二醇为固定相或极性相近；
检测器：氢火焰离子化检测器（FID）；
辅助设备：顶空进样器（CTC顶空进样器，炉温能达200℃）。
色谱条件:
进样口：分流/不分流，温度 250℃~280℃,最优260℃；
色谱柱：聚乙二醇为固定相或极性相近, 推荐：HP-INNOWAX 0.32mm×0.25μm×30m；
柱 温：程序升温100℃~160℃（最优160℃）保持2分钟然后以10℃~20℃（最优15℃）每分钟升温到240℃保持5分钟；
柱流速：1.0~3.0ml/min，最优2.0ml/min；
检测器：氢火焰离子化检测器（FID）,温度 280℃~300℃ ,最优 280℃ ；
分流进样：分流比15:1~1:1,最优10:1；
进样模式：顶空进样和直接进样，优选顶空进样；
顶空进样器：炉温150℃，保温10分钟，针温度150℃,进样量1ml。
本发明有以下优势：
（1）可定量测定：本方法采用的气相色谱法，相对薄层色谱法可直接测得峰面积，通过外表法计算出供试品中α-托品醇的具体含量，增加了药品质量的可控性，为盐酸托烷司琼中杂质的检测提供了更直接、稳定的分析方法；
（2）灵敏度高：通过实验证实，本方法可以检测到盐酸托烷司琼中α-托品醇残留量最低可达0.002μg，提高了检测灵敏度，为盐酸托烷司琼质量标准的提高提供了可靠的检验基础。
附图说明
图1为本发明实施例1溶剂的GC图；
图2为本发明实施例1盐酸托烷司琼供试品溶液的GC图；
图3为本发明实施例1α-托品醇对照品溶液的GC图；
图4为本发明实施例2α-托品醇对照品溶液的GC图；
图5为本发明实施例3α-托品醇对照品溶液的GC图；
图6为本发明实施例4α-托品醇对照品溶液的GC图；
图7为本发明实施例5α-托品醇对照品溶液的GC图；
图8为本发明实施例6专属性试验溶剂（丙酮）的GC图；
图9为本发明实施例6专属性试验盐酸托烷司琼供试品溶液的GC图；
图10为本发明实施例6专属性试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图11为本发明实施例6专属性试验α-托品醇与盐酸托烷司琼混合溶液的GC图；
图12为本发明实施例6精密度试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图13为本发明实施例6精密度试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图14为本发明实施例6精密度试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图15为本发明实施例6精密度试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图16为本发明实施例6精密度试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图17为本发明实施例6精密度试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图18为本发明实施例6检测限试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图19为本发明实施例6定量限试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图20为本发明实施例6线性试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图21为本发明实施例6线性试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图22为本发明实施例6线性试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图23为本发明实施例6线性试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图24为本发明实施例6线性试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图25为本发明实施例6回收率试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图26为本发明实施例6回收率试验α-托品醇对照品溶液的GC图；
图27为本发明实施例6回收率试验加标（低浓度）供试品溶液的GC图；
图28为本发明实施例6回收率试验加标（低浓度）供试品溶液的GC图；
图29为本发明实施例6回收率试验加标（低浓度）供试品溶液的GC图；
图30为本发明实施例6回收率试验加标（中浓度）供试品溶液的GC图；
图31为本发明实施例6回收率试验加标（中浓度）供试品溶液的GC图；
图32为本发明实施例6回收率试验加标（中浓度）供试品溶液的GC图；
图33为本发明实施例6回收率试验加标（高浓度）供试品溶液的GC图；
图34为本发明实施例6回收率试验加标（高浓度）供试品溶液的GC图；
图35为本发明实施例6回收率试验加标（高浓度）供试品溶液的GC图；
图36为本发明实施例6稳定性试验放置12小时α-托品醇对照品溶液的GC图；
图37为本发明实施例6线性试验线性关系图。
具体实施方式
实施例1：
供试品溶液的制备：取盐酸托烷司琼适量，精密称定，先用少许水溶解，再用丙酮稀释并定容制成30mg/ml的溶液，作为供试品溶液；取α-托品醇对照品适量，精密称定，用丙酮溶解并稀释制成0.06mg/ml溶液，作为对照品溶液；分别取上述溶剂、供试品溶液与对照品溶液依法顶空进样，采集色谱图（如图1、2、3），以峰面积按外表法计算结果。
色谱条件：
进样口：分流，温度260℃；
色谱柱：聚乙二醇为固定相或极性相近 推荐：HP-INNOWAX 0.32mm×0.25μm×30m；
柱温：程序升温160℃保持2分钟然后以15℃每分钟升温到240℃保持5分钟；
柱流速：2.0ml/min ；
检测器：氢火焰离子化检测器（FID），温度 280℃ ；
分流进样：分流比10:1；
进样模式：顶空进样；
顶空进样器：炉温150℃保温10分钟，针温度150℃,进样量1ml。
其中图1中1.085min和1.394min峰为溶剂丙酮峰；图2为供试品溶液色谱峰；图3中5.415min为α-托品醇峰。根据对照品溶液与供试品溶液的出峰时间确定α-托品醇存在，根据α-托品醇的出峰面积确定供试品（图2）中α-托品醇的含量。
实施例2：
供试品溶液的制备：取盐酸托烷司琼适量，精密称定，先用少许水溶解，再用丙酮稀释并定容制成30mg/ml的溶液，作为供试品溶液；取α-托品醇对照品适量，精密称定，用丙酮溶解并稀释制成0.06mg/ml溶液，作为对照品溶液；分别取上述供试品溶液与对照品溶液依法顶空进样，采集色谱图（对照品溶液如图4），以峰面积按外表法计算结果。
色谱条件：
进样口：分流，温度250℃；
色谱柱：聚乙二醇为固定相或极性相近 推荐：HP-INNOWAX 0.32mm×0.25μm×30m；
柱温：程序升温150℃保持2分钟然后以15℃每分钟升温到240℃保持5分钟；
柱流速：2.0ml/min；
检测器：氢火焰离子化检测器（FID），温度 280℃；
分流进样：分流比10:1；
进样模式：顶空进样；
顶空进样器：炉温150℃保温10分钟，针温度150℃,进样量1ml。
其中图4中6.234min（改变柱温、顶空进样）α-托品醇峰；根据对照品溶液与供试品溶液的出峰时间确定α-托品醇存在，根据α-托品醇的出峰面积确定供试品中α-托品醇的含量。
实施例3：
供试品溶液的制备：取盐酸托烷司琼适量，精密称定，先用少许水溶解，再用丙酮稀释并定容制成20mg/ml的溶液，作为供试品溶液；取α-托品醇对照品适量，精密称定，用丙酮溶解并稀释制成0.04mg/ml溶液，作为对照品溶液；分别取上述供试品溶液与对照品溶液依法顶空进样，采集色谱图（α-托品醇对照品溶液如图5），以峰面积按外表法计算结果。
色谱条件：
进样口： 分流，温度260℃；
色谱柱：聚乙二醇为固定相或极性相近 推荐：HP-INNOWAX 0.32mm×0.25μm×30m；
柱温：程序升温160℃保持2分钟然后以20℃每分钟升温到240℃保持5分钟；
柱流速：2.0ml/min；
检测器：氢火焰离子化检测器（FID），温度 280℃；
分流进样：分流比10:1；
进样模式：顶空进样；
顶空进样器：炉温150℃保温10分钟，针温度150℃,进样量1ml。
其中图5中5.477min（改变对照品浓度、顶空进样）α-托品醇峰；根据对照品溶液与供试品溶液的出峰时间确定α-托品醇存在，根据α-托品醇的出峰面积确定供试品中α-托品醇的含量。
实施例4：
供试品溶液的制备：取盐酸托烷司琼适量，精密称定，先用少许水溶解，再用丙酮稀释并定容制成10mg/ml的溶液，作为供试品溶液；取α-托品醇对照品适量，精密称定，用丙酮溶解并稀释制成0.02mg/ml溶液，作为对照品溶液；分别取上述供试品溶液与对照品溶液依法顶空进样，采集色谱图（对照品溶液如图6），以峰面积按外表法计算结果。
色谱条件：
进样口：不分流，温度280℃；
色谱柱：聚乙二醇为固定相或极性相近 推荐：HP-INNOWAX 0.32mm×0.25μm×30m；
柱温：程序升温160℃保持2分钟然后以15℃每分钟升温到240℃保持5分钟；
柱流速：2.0ml/min；
检测器：氢火焰离子化检测器（FID） 温度 300℃；
进样模式：顶空进样；
顶空进样器：炉温150℃保温10分钟，针温度150℃,进样量1ml。
其中图6中5.027min（不分流、顶空进样）α-托品醇峰；根据对照品溶液与供试品溶液的出峰时间确定α-托品醇存在，根据α-托品醇的出峰面积确定供试品中α-托品醇的含量。
实施例5：
取α-托品醇对照品适量，精密称定，用丙酮溶解并稀释制成0.002mg/ml溶液，作为对照品溶液；分别取上述供试品溶液与对照品溶液依法顶空进样，采集色谱图（对照品溶液如图7），以峰面积按外表法计算结果。
色谱条件：
进样口： 不分流，温度280℃；
色谱柱：聚乙二醇为固定相或极性相近 推荐：HP-INNOWAX 0.32mm×0.25μm×30m；
柱温：程序升温160℃保持2分钟然后以15℃每分钟升温到240℃保持5分钟；
柱流速：2.0ml/min；
检测器：氢火焰离子化检测器（FID） 温度 300℃；
进样模式：直接进样，进样量1μl。
其中图7中5.185min（低浓度对照品溶液、不分流、直接进样）α-托品醇峰；根据对照品溶液与供试品溶液的出峰时间确定α-托品醇存在，根据α-托品醇的出峰面积确定供试品中α-托品醇的含量。
实施例6：方法学验证试验
以实施例1为例，分别从专属性、精密度、线性、检测限与定量限、加样回收率、稳定性方面进行了方法学验证，结果如下：
（1）专属性：
分别取溶剂（丙酮）、供试品溶液（盐酸托烷司琼溶液）、对照品溶液（α-托品醇）、盐酸托烷司琼与α-托品醇混合溶液，依次进样。由结果表明（附图8～11），溶剂与对照品溶液（α-托品醇）分离度良好，盐酸托烷司琼与α-托品醇不产生干扰，此方法专属性强。
（2）精密度：
取α-托品醇对照品溶液依法进样6次，计算精密度（见附图12～17）：
| 进样次数 | 峰面积 | 浓度 |
| 1 | 26903 | 0.0628mg/ml |
| 2 | 26990 | 0.0628mg/ml |
| 3 | 23085 | 0.0628mg/ml |
| 4 | 22364 | 0.0628mg/ml |
| 5 | 22650 | 0.0628mg/ml |
| 6 | 25801 | 0.0628mg/ml |
| 平均 | 24826 | ----- |
| RSD% | 8.8% | ----- |
如表可得，同一浓度下进样6次得相对标准偏差为8.8%，符合外标法计算要求，故该色谱条件下精密度良好。
（3）线性：
取α-托品醇对照品储备液依次稀释成0.01884mg/ml、0.0314mg/ml、0.0628mg/ml、0.07536mg/ml、0.0942mg/ml浓度的系列溶液，依法顶空进样，测得浓度线性关系（附图20～24）。
结论：由图37可知α-托品醇在浓度0.01884mg/ml～0.0942mg/ml范围内线性良好，R值为0.9994。
（4）检测限与定量限（附图18）：
取α-托品醇对照品溶液用丙酮依次稀释成系列浓度溶液，依法顶空测试，得α-托品醇的检测限为：5.7ug/ml ，定量限为：18.0ug/ml。
（5）加样回收率（附图19）：
取α-托品醇贮备液，分别加入供试品中，制成低、中、高三种加标浓度溶液，依法测得结果（附图25～35）：
结果显示，三种浓度下测得加样回收率均在90%～110%，符合气相顶空法回收率计算要求（80%～120%），证明了该方法准确可控。
（6）稳定性：
取α-托品醇对照品溶液放置12小时分别取不同时段内样品进样，结果如下（附图12、22、26、36）：
| 放置时间（h） | 峰面积 | 浓度 |
| 0 | 26903 | 0.0628mg/ml |
| 4 | 23434 | 0.0628mg/ml |
| 7 | 25769 | 0.0628mg/ml |
| 12 | 24238 | 0.0628mg/ml |
| 平均 | 25804 | ----- |
| RSD% | 6.2% | ----- |
由结果可知，α-托品醇对照品溶液稳定性相对标准偏差为6.2%，溶液12小时稳定。
Claims (9)
1.一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于采用气相色谱法进行检测，具体包括如下步骤：
（1）供试品溶液的配制：取盐酸托烷司琼适量，精密称定，先用少量水溶解，再用丙酮稀释并定容配成10mg/ml ~30mg/ml的溶液，最优30mg/ml的溶液；
（2）对照品溶液的配制：取α-托品醇对照品适量，精密称定，用丙酮溶解并稀释配成0.02mg/ml~0.06mg/ml的溶液，最优0.06mg/ml；
（3）测量：分别取供试品溶液与α-托品醇对照品溶液依法顶空进样，采集色谱图，以峰面积按外表法计算结果；
（4）结果计算公式：含量（Cx）＝CR 
式中Ax为供试品的峰面积；AR为对照品的峰面积； CR为对照品的浓度； Cx为供试品的浓度。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的分流进样温度为250℃~280℃,最优260℃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的柱温为程序升温，即100℃~160℃，最优160℃，保持2分钟，然后以10℃~20℃，最优15℃，每分钟升温到240℃保持5分钟。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的柱流速为1.0~3.0ml/min，最优2.0ml/min。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的检测器为氢火焰离子化检测器（FID），温度为280℃~300℃，最优 280℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的分流进样时分流比为15:1~1:1，最优10:1。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的顶空进样器，炉温为150℃~200℃，保温10分钟，针温度为150℃，进样量1ml。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的进样模式为顶空进样和直接进样，最优顶空进样。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸托烷司琼中杂质α-托品醇的检测方法，其特征在于所述的顶空进样温度，炉温150℃。
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