CN102558276A - 一种无定型哌库溴铵及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无定型哌库溴铵，其X射线粉末衍射中无特征峰；优选地，其X射线粉末衍射如图1所示。本发明还提供了该无定型哌库溴铵的制备方法和用途。本发明无定型哌库溴铵，在保持了现有产品稳定性的情况下，增加了哌库溴铵的水溶性，极大地改善了产品的复溶性，有利于粉针剂的使用。同时，本发明无定型哌库溴铵的制备方法，操作简便，能够有效除去哌库溴铵中的有机溶剂，显著降低有机溶剂残留，极大地提高了药品的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及无定型哌库溴铵及其制备方法和用途。
背景技术
哌库溴铵，化学名为2β，16β-二(4’-二甲基-1’-哌嗪基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二溴化物，CAS号52212-02-9，分子式C35H62Br2N4O4，分子量：762.7，其结构如式(1)所示，
式(1)
哌库溴铵是甾类长效非去极化肌松药，对横纹肌具有高度选择性。临床应用剂量无心血管不良反应也不释放组胺，主要以原形通过肾脏排泄，重复给药无明显蓄积作用。冠脉搭桥患者即使注射大剂量(0.15mg/kg)，仍能保持血流动力学稳定，因此成为冠心病或其它心血管病患者的首选肌松药。
哌库溴铵的制备多以5α-雄甾-2-烯-17-酮为原料，经烯醇酯化，环氧化，N-甲基哌嗪开环反应，硼氢化还原，乙酰化得到中间体-5，再季铵化得到哌库溴铵。目前对哌库溴铵的制备方法报道较多，如CN101381390，CN101035801，WO2006/038047，US4071515等均有报道。
常见的哌库溴铵多采用水针或粉针。粉针剂，具有良好的稳定性，为后期注射提供了安全保障。然而，研究表明，哌库溴铵粉针的复溶性不佳，在使用时，可能会给患者带来疼痛感。因此，改善哌库溴铵粉针的复溶性显得十分重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种无定型哌库溴铵，用于改善产品的复溶性；本发明的另一目的在于提供该无定型哌库溴铵的制备方法和用途。
本发明提供了一种无定型哌库溴铵，其X射线粉末衍射中无特征峰；优选地，其X射线粉末衍射如图1所示。
进一步地，其差示扫描量热分析图中，在260～291℃范围内有吸热曲线但无典型的尖锐吸热峰；优选地，其差示扫描量热分析如图2所示。
进一步地，其红外图谱中在2922±3cm-1、1724±3cm-1、1464±3cm-1、1376±3cm-1、1242±3cm-1处有红外吸收。
进一步地，其熔点为266-270℃。
本发明还提供了制备上述无定型哌库溴铵的方法，它包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，将哌库溴铵溶解于水中，得哌库溴铵水溶液；
(2)在步骤(1)制备的水溶液中，加入有机溶剂进行萃取，弃去有机层，取水层备用；
(3)取步骤(2)得到的水层，经冷冻干燥后，得到纯化后的哌库溴铵。
其中，步骤(1)中，加水量为哌库溴铵的1-15倍W/W，若为了降低能耗，可优选2-6倍，更优选2-3倍。
其中，步骤(1)中所述的惰性气体为氮气、氦气、氩气中的一种或两种以上的组合气体。
其中，步骤(2)中所述的有机溶剂与水不互溶，或难溶于水。
进一步地，所述的有机溶剂为酯类、烃类、卤代烷类或醚类溶剂，优选烃类、酯类或醚类溶剂，更优选环己烷、乙酸乙酯或乙醚。
其中，步骤(2)中，有机溶剂与水溶液的体积比为0.5～5∶1，优选为0.6～2.5∶1。
其中，步骤(3)中所述的冷冻干燥的具体操作为：
先将水层在低于-30℃的温度下预冻至固态，然后抽真空至真空度40Pa以下进行升温，升温程序为：搁板加热逐渐升温至-20℃，恒温2～4小时，再升温至-10℃，恒温4～6小时，再升温至0℃，恒温6～8小时；自然升至室温，恒温5～10小时；
升温程序优选为：搁板加热逐渐升温至-20℃，恒温4小时，再升温至-10℃，恒温6小时，再升温至0℃，恒温8小时；自然升至室温，恒温8～10小时。
进一步地，预冻温度为-30～-60℃，优选-40～-50℃。
更进一步地，预冻2-8小时。
本发明还提供了上述无定型哌库溴铵在制备肌松药中的用途。所述肌松药为非去极化型神经肌肉阻断剂，优选为麻醉过程中肌肉松弛的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述无定型哌库溴铵为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。
本发明无定型哌库溴铵，在保持了现有产品稳定性的情况下，增加了哌库溴铵的水溶性，极大地改善了产品的复溶性，有利于粉针剂的使用。同时，本发明无定型哌库溴铵的制备方法，操作简便，能够有效除去哌库溴铵中的有机溶剂，显著降低有机溶剂残留，极大地提高了药品的安全性。
附图说明
图1本发明无定型哌库溴铵的X-射线粉末衍射图谱(实施例1)
图2本发明无定型哌库溴铵的DSC图谱
图3本发明无定型哌库溴铵的红外图谱
图4哌库溴铵现有晶型的X-射线粉末衍射图谱(方法1)
图5哌库溴铵现有晶型的DSC图谱
图6哌库溴铵现有晶型的红外图谱
图7哌库溴铵现有晶型的X-射线粉末衍射图谱(方法2)
图8本发明无定型哌库溴铵的X-射线粉末衍射图谱(实施例2)
图9本发明无定型哌库溴铵的X-射线粉末衍射图谱(实施例3)
图10本发明无定型哌库溴铵的X-射线粉末衍射图谱(实施例4)
图11本发明无定型哌库溴铵的DSC图谱(实施例5)
图12本发明无定型哌库溴铵的DSC图谱(实施例6)
具体实施方式
本发明中各晶型的检测方法包括：
1、X粉末衍射试验
1)样品处理：直接称取样品作X衍射试验。
2)试验仪器：X’Pert Pro MPD Philips X-射线粉末衍射仪
(射源CuKα，石墨单色器，测量范围：5-50°2θ)。
3)试验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40KV，管流35mA，2θ扫描范围5-50°，扫描速度9°/分，步长0.03°。狭缝条件：发射狭缝为0.5°，接受狭缝为1mm。
2、差示扫描量热法(DSC)试验
使用DSC Q100分析仪，初始温度设置为40℃，终止温度设置为300℃，升温速率设置为10℃/分钟(10K/min)。
3、红外光谱测定试验
使用仪器为ThermoFisher Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪，并使用石蜡油糊法制片检测。
实施例1 本发明哌库溴铵无定型物的制备
将哌库溴铵200g，搅拌溶解于600ml水中，通入氮气鼓泡饱和2min，过滤。使用乙酸乙酯800ml分两次萃取滤液，弃去有机层，得水层。
处理后的水层溶液快速冷冻至-40℃，恒温4小时，溶液冻为固体。将系统抽真空至真空度20Pa以下，加热逐渐升温至-20℃，恒温4小时；升温至-10℃，恒温6小时；升温至0℃，恒温8小时；自然升至室温，恒温10小时，即得所述哌库溴铵185g，收率92.5％，熔点范围267-270℃(分解)。
按照本发明所述方法检测制得的哌库溴铵无定型物，X射线粉末衍射见图1，DSC见图2，IR见图3。残留溶剂检测数据见表8。
本发明中所用的哌库溴铵原料的制备方法如下：
参照已有文献(WO2006/038047A，CN101035801，CN101381390)制备哌库溴铵：
方法1(CN101381390)：
按照专利叙述，以5α-雄甾-2-烯-17-酮为起始原料，制备中间体2β，16β-双-(4-甲基-1-哌嗪基)-5α-雄甾-3α-醇-17-酮，再根据专利引用文献(周学良主编.精细化工产品手册-药物，化学工业出版社，2003)制备哌库溴铵。总产率为21％，熔点262-264℃(分解)。X粉末衍射图谱如图4、DSC见图5，IR见图6。残留溶剂检测数据见表8。
方法2(WO2006/038047A，中国公开号CN101035801)：
按照专利叙述，制备中间体4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二酸盐。
根据实施例操作，将上述中间体用溴化锂处理交换盐基，反应液加入丙酮或四氢呋喃强制沉淀出产品得到哌库溴铵粗品。哌库溴铵粗品用丙酮回流纯化，或再经过乙醇溶解四氢呋喃强制沉淀后再用丙酮回流纯化。以中间体4，4’-[3α，17β-双(乙酰氧基)-5α-雄甾-2β，16β-二基]-双(1，1-二甲基-哌嗪鎓)二酸盐计，产率约为85％，熔点275-278℃(分解)。代表性X粉末衍射相关数据参见表1，图谱如图7所示。残留溶剂检测数据见表8。
表1 哌库溴铵现有产品的X-射线粉末衍射数据
实施例2 本发明哌库溴铵无定型物的制备
将哌库溴铵200g，搅拌溶解于500ml水中，通入氮气鼓泡饱和2min，过滤。使用环己烷600ml分两次萃取滤液，弃去有机层，得水层。
处理后的水层溶液快速冷冻至-40℃，恒温2小时，溶液冻为固体。将系统抽真空至真空度18Pa以下，加热逐渐升温至-20℃，恒温4小时；升温至-10℃，恒温6小时；升温至0℃，恒温8小时；自然升至室温，恒温10小时，即得所述哌库溴铵185g，白色固体，收率92.5％，纯度99.8％，熔点范围268-270℃(分解)。其无定型物的X射线粉末衍射见图8。残留溶剂检测数据见表8。
实施例3 本发明哌库溴铵无定型物的制备
将500ml水用氮气饱和处理，加入哌库溴铵200g，搅拌溶解。过滤，使用乙醚500ml分两次萃取，弃去有机层，水层再用氮气饱和1分钟。
处理后的水溶液快速冷冻至-40℃，恒温2小时冻实。系统抽真空至真空度40Pa以下，加热逐渐升温至-20℃，恒温4小时；升温至-10℃，恒温6小时；升温至0℃，恒温8小时；自然升至室温，恒温8小时，即得所述哌库溴铵188g，白色固体，收率94.0％，纯度99.5％，熔点范围268-270℃(分解)。
制得的哌库溴铵无定型物，X射线粉末衍射见图9。残留溶剂检测数据见表8。
实施例4 本发明哌库溴铵无定型物的制备
按照实施例1的方法制备哌库溴铵晶型，其条件参见表2。
实施例5 本发明哌库溴铵无定型物的制备
按照实施例1的方法制备哌库溴铵晶型，其条件参见表2。
实施例6 本发明哌库溴铵无定型物的制备
按照实施例1的方法制备哌库溴铵晶型，其条件参见表2。
表2 无定型物的制备
相关样品残留溶剂检测数据见表8。
以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果。
试验例1 本发明无定型哌库溴铵晶与现有技术产品的溶解性比较研究
称取供试品20g，置于25±2℃的20ml水中，每隔1分钟振摇10秒钟，观察2分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，补加1倍量水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间。结果见表3。
其中，本发明无定型哌库溴铵由本发明实施例1制备得到，哌库溴铵现有产品参照已有文献(精细化工产品手册方法制备。周学良主编.化学工业出版社，2003)公开的方法制备得到。
表3 本发明无定型哌库溴铵与现有技术产品的溶解性比较研究
由表3可见，与现有技术产品的哌库溴铵相比，本发明无定型物明显改善了产品的溶解性，表明本发明无定型哌库溴铵复溶性良好，更有利于制备粉针剂。
试验例2 本发明无定型物与现有技术产品的稳定性考察
稳定性考察条件包括：
1.热降解：取供试品约50mg，置恒温箱中80℃放置；
2.光降解：取供试品约50mg，置照度4500±500lx中放置；
3.高湿降解：取供试品50mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中，室温放置。稳定性考察结果见表4。
其中，本发明无定型哌库溴铵由本发明实施例1制备得到，哌库溴铵现有产品参照已有文献(精细化工产品手册方法制备。周学良主编.化学工业出版社，2003)公开的方法制备得到。
表4 本发明无定型哌库溴铵与现有产品的稳定性考察
由表4可见，本发明无定型哌库溴铵与现有产品稳定性相当。
试验例3 本发明无定型哌库溴铵中残留溶剂的测定
由于哌库溴铵在水中溶解度极大，无法直接用水进行重结晶，以得到低残留有机溶剂的纯品；而按照一般方法进行处理，如常压加热烘料，真空加热烘料，低沸点溶剂纯化后再干燥等，均不能有效降低残留溶剂含量；因此，本发明还对无定型哌库溴铵的溶剂残留进行了测定。根据哌库溴铵常见的制备方法，结合有关溶剂危害人体的影响程度，本发明中对乙醚、环己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷以及乙酸的含量进行了检测。
哌库溴铵普遍报道的合成方案涉及的溶剂及其在中国药典及ICH指南中规定的限量标准见表5：
表5
1、顶空进样测定乙醚、环己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷
(1)色谱条件
仪器：Agilent 4890D气相色谱仪，Agilent 7694E顶空进样器。
色谱条件：
色谱柱：Supelco-WAX毛细管柱(30m×0.32mm×1.00μm，固定液为聚乙二醇-20M)；
柱温：40℃保持5分钟后，以10℃/min的速率升温至180℃，保持6分钟；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度250℃；进样口：温度200℃，分流比1∶5；
载气：N2，柱头压：4Psi；H2流量35ml/min；空气流量350ml/min；
进样方式：顶空进样，进样量1ml；顶空瓶平衡温度80℃，平衡时间30min。
(2)溶液的配制
试剂：乙醚、环己烷、丙酮和二氯甲烷为分析纯，乙酸乙酯、甲醇和N，N-二甲基甲酰胺为色谱纯，水为超纯水。
标准曲线溶液的配制：取乙醚、环己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷各适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺配制成贮备液；分别取各贮备液适当体积混合后，用N，N-二甲基甲酰胺稀释成每1ml中含乙醚5mg、环己烷3.88mg、丙酮5mg、乙酸乙酯5mg、甲醇3mg和二氯甲烷0.6mg的溶液，即为标准溶液I；精密量取标准溶液I，用N，N-二甲基甲酰胺依次稀释5倍、25倍、125倍和625倍，得到标准溶液II、III、IV和V。
检测限溶液的配制：精密量取各溶剂的贮备液适当体积，用N，N-二甲基甲酰胺多次稀释混合后，配制成含乙醚7.13×10-5mg·ml-1、环己烷2.21×10-5mg·ml-1、丙酮6.36×10-4mg·ml-1乙酸乙酯3.00×10-4mg·ml-1、甲醇7.77×10-4mg·ml-1和二氯甲烷2.18×10-4mg·ml-1的溶液。
(3)系统适用性试验
柱效：以乙醚峰计算，色谱系统的理论塔板数为：4.7×104；
保留时间和分离度，见表6
表6
(4)样品的测定
样品测定方法：
对照品的制备 取乙醚、环己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇和二氯甲烷各适量，精密称定，加N，N-二甲基甲酰胺配制成贮备液；分别取各贮备液适当体积混合后，用N，N-二甲基甲酰胺稀释成每1ml中含乙醚1mg、环己烷0.776mg、丙酮1mg、乙酸乙酯1mg、甲醇0.6mg和二氯甲烷0.12mg的对照溶液，精密量取1ml置10ml顶空瓶中，精密加入水2ml，封瓶，混匀，即得。
供试品的制备取待测样品0.2g，精密称定，置于10ml顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺1ml和水2ml，封瓶，超声使溶解，即得。
测定法 取对照品，在80℃下平衡30分钟后，取顶空气1ml注入气相色谱仪，记录色谱图；另取供试品同法测定，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。
乙醚的残留量不得大于0.5％；环己烷的残留量不得大于0.388％；丙酮的残留量不得大于0.5％；乙酸乙酯的残留量不得大于0.5％；甲醇的残留量不得大于0.3％；二氯甲烷的残留量不得大于0.06％。
2、直接进样法测定乙酸
(1)色谱条件
仪器：Agilent 4890D气相色谱仪。
色谱条件：
色谱柱：Supelco NUKOL石英毛细管柱(30m×0.32mm×1.0μm，固定液为硝基对苯二酸键合改性聚乙二醇20M)；
柱温：以每分钟10℃的速率从60℃升温至180℃，保持8分钟；
检测器：氢火焰离子化检测器，温度：250℃；进样器温度200℃，分流比1∶5；
载气：N2，柱头压3Psi；H2：35ml/min，空气：350ml/min；
进样方式：直接进样，进样量2.0μl。
(2)溶液的配制
试剂：乙酸和丙酮为分析纯，水为超纯水。
标准曲线溶液的配制：取乙酸适量，精密称定，用丙酮∶水(1∶1)混合溶液配制成贮备液；取贮备液适量，用丙酮∶水(1∶1)混合溶液稀释成每1ml中含乙酸2.5mg的溶液，即为标准溶液I；精密量取标准溶液I，用丙酮∶水(1∶1)混合溶液依次稀释5倍、25倍、125倍和625倍，得到标准溶液II、III、IV和V。分别取各标准溶液2.0μl，在以上色谱条件下测定，记录乙酸的保留时间和峰面积。
检测限溶液的配制：精密量取乙酸贮备液适量，用丙酮∶水(1∶1)混合溶液多次稀释后，配制成含N，N-二甲基甲酰胺1.56×10-4mg·ml-1的溶液，即得。
(3)系统适用性试验
柱效：以N，N-二甲基甲酰胺峰计算，色谱系统的理论塔板数为4.2×105；
保留时间和分离度，见表7。
表7
(4)样品的测定
样品测定方法：
对照品溶液的制备 取乙酸适量，精密称定，用丙酮∶水(1∶1)混合溶液配制成贮备液；取贮备液适量，用丙酮∶水(1∶1)混合溶液稀释成每1ml中含乙酸0.5mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备取待测样品约0.5g，精密称定，置5ml量瓶中，加丙酮∶水(1∶1)混合溶液溶解并稀释至刻度，即得；
测定法 取对照液2.0μl进样，在以上色谱条件下测定，记录色谱图；另取供试液2.0μl，同法测定，记录色谱图。按内标法以峰面积计算，即得。
乙酸的残留量不得大于0.5％。
3、对产品有机溶剂残留的测定
通过前述检测方法，对本发明实施例2-6中纯化所得的产品进行有机溶剂残留量测定；另外，取哌库溴铵现有技术方法1样品和方法2样品，分别在60℃，80℃以及100℃，真空度高于0.095MPa，真空干燥6～24小时，测定残留溶剂量。测定结果见表8。
表8
注：*100℃干燥8小时后，样品外观颜色明显变为黄色；12小时后有部分变为棕色。现有技术方法1参见实施例1中的“方法1”，“现有技术1-1”至“现有技术1-5”的制备方法参见“方法1”，仅其干燥温度、时间参见表8中的数据；现有技术方法2参见实施例1中的“方法2”，“现有技术2-1”至“现有技术2-5”的制备方法参见“方法2”，仅其干燥温度、时间参见表8中的数据。
如表8所示，真空干燥能够去除部分有机溶剂，并且，随着干燥温度的升高，有机溶剂残留量也逐渐降低，但是，最终仍然会有溶剂残留量超标的现象，并且，在高温下干燥时，样品明显变质；而本发明实施例2-6纯化得到的产品的有机溶剂残留均明显低于国家标准，并且，本发明方法所得产品的有机溶剂残留量也显著小于粗产品和减压干燥后的产品；由于本发明方法中，同样也引入了相应的有机溶剂，因此，实施例2、3产品中的乙酸乙酯残留量，实施例4中的乙醚残留量，实施例5、6中的环己烷残留量相对较高，这是由于后期加入的有机溶剂所致，但其残留量仍然显著低于国家标准。
综上所述，本发明无定型哌库溴铵，在保持了现有产品稳定性的情况下，增加了哌库溴铵的水溶性，极大地改善了产品的复溶性，有利于在粉针剂中的使用，并且，本发明无定型哌库溴铵有效缩短了水溶过程的操作时间，降低了操作难度，有利于该原料药在制剂制备过程中质量的稳定。同时，本发明无定型哌库溴铵的制备方法，操作简便，能够有效除去哌库溴铵中的有机溶剂，显著降低有机溶剂残留，极大地提高了药品的安全性。
Claims (10)
1.一种无定型哌库溴铵，其特征在于：其X射线粉末衍射中无特征峰；优选地，其X射线粉末衍射如图1所示。
2.根据权利要求1所述的无定型哌库溴铵，其特征在于：其差示扫描量热分析图中，在260～291℃有吸热曲线，但无典型的尖锐吸热峰；优选地，其差示扫描量热分析如图2所示。
3.根据权利要求1所述的无定型哌库溴铵，其特征在于：其红外图谱中在2922±3cm-1、1724±3cm-1、1464±3cm-1、1376±3cm-1、1242±3cm-1处有红外吸收。
4.根据权利要求1所述的无定型哌库溴铵，其特征在于：其熔点为266-270℃。
5.制备权利要求1-4任意一项所述无定型哌库溴铵的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，将哌库溴铵溶解于水中，得哌库溴铵水溶液；
(2)在步骤(1)制备的水溶液中，加入有机溶剂进行萃取，弃去有机层，取水层备用；
(3)取步骤(2)得到的水层，经冷冻干燥后，得到纯化后的哌库溴铵；
其中，步骤(2)中所述的有机溶剂与水不互溶，或难溶于水。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，加水量为哌库溴铵的1-15倍W/W，所述的惰性气体为氮气、氦气、氩气中的一种或两种以上的组合气体；
步骤(2)中所述的有机溶剂为酯类、烃类、卤代烷类或醚类溶剂，有机溶剂与水溶液的体积比为0.5～5∶1；
步骤(3)中所述的冷冻干燥的具体操作为：
先将水层在低于-30℃的温度下预冻至固态，然后抽真空至真空度40Pa以下进行升温，升温程序为：搁板加热逐渐升温至-20℃，恒温2～8小时，再升温至-10℃，恒温4～8小时，再升温至0℃，恒温6～8小时；自然升至室温，恒温5～10小时；
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(2)中有机溶剂为环己烷、乙酸乙酯或乙醚；步骤(3)中，升温程序优选为：搁板加热逐渐升温至-20℃，恒温4小时，再升温至-10℃，恒温6小时，再升温至0℃，恒温8小时；自然升至室温，恒温8～10小时。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：步骤(3)中预冻温度为-30～-60℃。
9.权利要求1-4任意一项所述无定型哌库溴铵在制备肌松药中的用途。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1-4任意一项所述无定型哌库溴铵为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。
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| CN109956990B (zh) * | 2017-12-22 | 2023-02-17 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种干燥哌库溴铵的方法 |
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