CN104274440B - 穿心莲内酯复合粒子及其制备方法 - Google Patents

穿心莲内酯复合粒子及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种由穿心莲内酯与药用辅料制备成的复合粒子，本发明还提供了PEG/穿心莲内酯复合粒子、乳糖/穿心莲内酯复合粒子及穿心莲内酯/乳糖复合粒子的制备方法。本发明通过减小药物粒径可以促进难溶性药物的溶出。本发明采用粒子设计技术将穿心莲内酯与PEG6000、乳糖分别制成复合粒子，能显著改善药物的溶出行为，甚至达到一定的速释效果。

Description

穿心莲内酯复合粒子及其制备方法
技术领域
本发明涉及穿心莲内酯复合粒子，属于药物制剂领域。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲[Andrographis paniculate(Burm)Nees]中提取的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有抗炎、抗菌、抗血小板聚集、保肝、诱导细胞分化、抗艾滋病及抗癌等多方面的药理活性。
发明内容
本发明的一种技术方案是提供了穿心莲内酯与不同辅料的复合粒子，它主要包括PEG/穿心莲内酯复合粒子、穿心莲内酯/乳糖复合粒子、乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
本发明提供了一种穿心莲内酯复合粒子，它是由穿心莲内酯与药用辅料制备而成的复合粒子。
其中，所述的复合粒子粒径范围5-1000μm。
所述的药用辅料为药剂学领域可接受的制药辅助材料，包括：微粉硅胶、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖、糊精、HPMC、CMS-Na、LHPC、PVP、PEG4000、PEG6000、PEG20000等。
进一步优选地，所述的辅料是PEG6000或乳糖。
其中，所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的重量配比为：穿心莲内酯1-9份、PEG6000或乳糖9-1份。进一步优选地，所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的最佳重量配比为：穿心莲内酯7-8份、PEG6000或乳糖3-2份。更进一步优选地，所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的最佳重量配比为：穿心莲内酯7份、PEG6000或乳糖3份。
本发明提供了一种穿心莲内酯复合粒子的方法，它包括下述步骤：
a、取穿心莲内酯置振动式药物超微粉碎机中，粉碎；
b、加入PEG6000，粉碎，得PEG/穿心莲内酯复合粒子。
其中，穿心莲内酯粉碎时间为1～15min，优选为4min；加入PEG6000后粉碎时间为1～15min，优选为5min。
本发明提供了一种制备所述的穿心莲内酯复合粒子的方法，它包括如下步骤：
①取乳糖置振动式药物超微粉碎机中，粉碎；
②加入穿心莲内酯，粉碎，得穿心莲内酯/乳糖复合粒子。
其中，乳糖粉碎时间为1～30min，优选为15min；加入穿心莲内酯后粉碎时间为1～30min，优选为3min。
本发明还提供了一种制备所述的穿心莲内酯复合粒子的方法，它包括如下步骤：
(1)取穿心莲内酯置振动式药物超微粉碎机中，粉碎；
(2)加入乳糖，粉碎，得穿心莲内酯包覆乳糖的核/壳型复合粒子，即为乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
其中，穿心莲内酯粉碎时间为1～30min，优选为4min；加入乳糖后粉碎时间为1～30min，优选为3min。
穿心莲内酯在水中溶解度小，在体内生物利用度低。穿心莲内酯经过机械粉碎后，药物粉体处于高活性状态、无定形态或高能的亚稳态，在粉碎过程中加入精确设计的合适介质如辅料或其他药物，颗粒表面就能和环境介质发生作用并形成复合粒子。故采用水溶性大的PEG6000或乳糖与穿心莲内酯形成复合粒子，以增加其溶出度。
本发明采用粒子设计技术将穿心莲内酯与PEG6000、乳糖分别制成复合粒子，能显著改善药物的溶出行为，甚至达到一定的速释效果。
附图说明
图1 PEG与穿心莲内酯复合粒子溶出曲线图
图2穿心莲内酯与乳糖复合粒子溶出曲线图
图3 PEG与穿心莲内酯复合粒子DSC分析图谱
图4乳糖与穿心莲内酯复合粒子DSC分析图谱
图5 PEG与穿心莲内酯超微粉物理混合物电镜图(×2000)
图6 PEG/穿心莲内酯复合粒子电镜图(×1500)
图7乳糖与穿心莲内酯超微粉物理混合物电镜图(×2000)
图8穿心莲内酯/乳糖复合粒子电镜图(×1000)
图9乳糖/穿心莲内酯复合粒子电镜图(×1500)
具体实施方式
实施例1：三种复合粒子的制备
1仪器与材料
SYFM-8Ⅱ型振动式药物超微粉碎机(济南倍力公司)；Agilent1260高效液相色谱仪(美国)；METTLER-TOLEDO AB265-S型电子分析天平(瑞士)；FST-Ⅲ-10精密型超纯水机(上海富诗特)；Tu-1901型紫外可见分光光度计(北京普析)；DHG-101型电热恒温鼓风干燥箱(巩义市英峪予华仪器厂)；电热恒温水浴锅(金坛市大地自动化仪器厂)；ZRS-8L智能溶出实验仪(天津市盛鑫通达科技有限公司)；PE-Diamond差示扫描量热仪(美国Perkin-Elmer公司)；JSM-7500F SEM扫描电镜(日本电子公司)；穿心莲内酯原料：含量99.20％，批号120812，四川省玉鑫药业有限公司；乳糖：批号20101012，成都市科龙化工试剂厂；聚乙二醇(PEG6000)：批号20100911，成都市科龙化工试剂厂；试剂除HPLC用甲醇为色谱纯外，其他均为分析纯。
2样品制备
2.1振动式药物超微粉碎机设备参数设置：循环温度：-20℃；柱状不锈钢介质填充率80％；振幅5.5mm。
2.2制备工艺
2.2.1穿心莲内酯与PEG复合粒子的制备
样品1：取穿心莲内酯原料，备用。
样品2：按质量比例70％称取穿心莲内酯，置振动式药物超微粉碎机中，粉碎4min；加入质量比例30％PEG，粉碎5min，得PEG/穿心莲内酯复合粒子。
样品3：取穿心莲内酯，置振动式药物超微粉碎机中，粉碎4min，即得穿心莲内酯超微粉末。
样品4：取PEG适量，粉碎成细粉；另按质量比例70％称取穿心莲内酯超微粉末，加入质量比例30％PEG细粉，混匀，即得穿心莲内酯超微粉与PEG物理混合物。
2.2.2穿心莲内酯与乳糖复合粒子的制备
样品1：按质量比例30％称取乳糖，置振动式药物超微粉碎机中，粉碎15min；加入质量比例70％穿心莲内酯，粉碎3min，得穿心莲内酯/乳糖复合粒子。
样品2：按质量比例70％称取穿心莲内酯，置振动式药物超微粉碎机中，粉碎4min；加入质量比例30％乳糖，粉碎3min，得乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
样品3：按质量比例70％称取穿心莲内酯超微粉末，加入质量比例30％乳糖，混匀，即得穿心莲内酯超微粉与乳糖物理混合物。
样品4：取穿心莲内酯原料，备用。
样品5：取穿心莲内酯，置振动式药物超微粉碎机中，粉碎4min，即得穿心莲内酯超微粉末。
实施例2：穿心莲内酯溶解度测定
1、检测方法的建立
1.1色谱条件色谱柱Wondasil C18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：甲醇-水(6：4，V/V)；流速：1.0mL/min；检测波长：225nm；柱温：30℃；进样量：20μl。
1.2标准曲线的制备
称取穿心莲内酯10.15mg，置于25mL的量瓶中，用甲醇溶解并稀释得406μg/mL作标准贮备液，分别精密量取1，2，4，6，8，10ml置10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，得40.6，81.2，162.4，243.6，324.8，406ug/mL系列对照品溶液，分别进样10μl，以对照品峰面积积分值(A)为纵坐标，以对照品进样量(X)为横坐标作图，以最小二乘法进行线性回归，得线性方程：A＝1862.7X+29.219，r＝0.9998。结果表明穿心莲内酯在40.6～406.0μg/mL范围内吸收度与进样量呈良好的线性关系。
2、穿心莲内酯在不同浓度SDS溶液中的表观溶解度
取0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液以及蒸馏水20ml各1份，加入穿心莲内酯提取物(约20mg)至过饱和，于37℃水浴中保温24h，不时振摇，使之充分达到溶解平衡。取出适量，0.45μm滤膜滤过，滤液用甲醇稀释。其中SDS水溶液的样品处理方法是：取滤液5ml，用甲醇稀释至25ml，0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液，备用；蒸馏水的样品处理方法是：取滤液5ml，用甲醇稀释至l0ml，0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液，备用。
分别精密吸取上述滤液各20μl，注入液相色谱仪，测定，代入上述穿心莲内酯线性方程，计算含量及穿心莲内酯在水中与不同浓度SDS溶液中的表观溶解度。
表1 穿心莲内酯在水与不同SDS溶液中的表观溶解度
实施例3：复合粒子溶出度试验
1建立检测方法
1.1测定波长选择
精密称取穿心莲内酯对照品适量，加0.5％SDS溶液制备成约每lmL含62.75μg的对照品溶液，在200～400nm波长范围内扫描，结果在225nm波长处有最大吸收。
1.2线性关系考察
分别精密吸取对照品溶液适量，加0.5％SDS稀释并配制成0.26，0.77，2.31，6.92，20.92，62.75μg/mL系列对照品溶液。用0.5％SDS作参比溶剂，于225nm波长处测定吸收度。以吸收度(A)对样品浓度(C)进行回归，得标准曲线方程为：C＝28.3468A-1.9093，r＝0.9998。结果表明穿心莲内酯在0.26～62.75μg/mL范围内吸收度与浓度呈良好的线性关系。
2溶出试验
中国药典(2010版)附录中有关浆法的规定进行，转速(50±1)r/min，水浴温度(37±0.5)℃，溶出介质为含有0.5％十二烷基硫酸钠的溶液900mL。分别称取各样品适量，置溶出仪中进行溶出，分别于10、20、40、60、90、120、180、240min时，取样5mL，同时补充等体积同温度的溶出介质，样品溶液用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液，依法检测，代入标准曲线计算相应的药物浓度，计算累计溶出百分率，结果见图1、、图2、表2、表3。
表2 穿心莲内酯与PEG复合粒子累积溶出百分率(％)
表3 穿心莲内酯与乳糖复合粒子累积溶出百分率(％)
对以上累积溶出百分率按威布尔分布模型进行数据处理，其概率函数为lnln[l-F(t)]-1＝mlnt+A，将lnln[l-F(t)]-1(y)对lnt(x)进行直线回归，得各样品回归方程，并计算各样品溶出参数t50(溶出50％的时间)、t63.2(溶出63.2％的时间)、t80(溶出80％的时间)，见表4、表5。
表4 穿心莲内酯与PEG复合粒子溶出参数一览表
表5 穿心莲内酯与乳糖复合粒子溶出参数一览表
3差示扫描量热(DSC)试验
工作条件：参比物为空铝坩锅，氮气流20.0ml/min，升温速率为10.00℃/min，扫描温度20～300℃，样品量约10mg。将穿心莲内酯原料、穿心莲内酯微粉、PEG6000、乳糖，PEG6000、乳糖与穿心莲内酯物理混合物及其复合粒子进行DSC分析。
由图1、表2、表4可知，PEG/穿心莲内酯复合粒子粉体的溶出速度与程度均明显优于其原料、超微粉及其物理混合物，其240min累积溶出百分率达93.23％，t50仅为2.79min，而物理混合物分别81.95％、24.98min；穿心莲内酯超微粉及其与PEG物理混合物的溶出曲线较为接近，但超微粉t50、t80低于物理混合物，表明PEG具有一定的改善药物溶出速度的作用；穿心莲内酯原料溶出速度与程度明显低于其超微粉，表明通过减小粒径可改善药物溶出行为。因此，根据以上实验结果，可得出以下结论：减小药物粒径可促进难溶性药物的溶出，若在此基础上采用粒子设计技术制备药物/PEG复合粒子，能非常显著改善药物溶出行为，甚至达到一定的速释效果。
由图2、表3、表5可知，乳糖/穿心莲内酯与穿心莲内酯/乳糖复合粒子粉体的溶出速度与程度相近，均明显优于其原料、超微粉及其物理混合物，其240min累积溶出百分率达94％以上，t50约为10min，而物理混合物分别79.27％、31.48min；穿心莲内酯超微粉及其与乳糖物理混合物的溶出曲线较为接近，其t50、t80无显著差异，但均明显高于穿心莲内酯原料。因此，根据以上实验结果，可得出以下结论：减小药物粒径可促进难溶性药物的溶出，加入乳糖并不能改善药物溶出行为，但是若采用本发明方法制备的乳糖或乳糖/药物复合粒子，能显著改善药物溶出速度与程度。
由图3 DSC曲线可知，相比穿心莲内酯原料，穿心莲内酯微粉吸热峰Tm稍提前，△H略有减小，而PEG与穿心莲内酯物理混合及其复合粒子的Tm、△H急剧减小，提示穿心莲内酯结晶度有不同程度下降。结晶度减小将有利于穿心莲内酯的溶出。在图4 DSC曲线中，穿心莲内酯与乳糖物理混合物及及其复合粒子Tm、△H值均较穿心莲内酯原料与微粉明显减小，提示乳糖有利于穿心莲内酯结晶度下降，从而促进其溶出。而其复合粒子的Tm、△H值较物理混合物分别减小了0.5℃、115J/g，促溶效果更佳；图5-图9为复合粒子电镜图。综上，本发明将穿心莲内酯与PEG6000、乳糖分别制成复合粒子，能显著改善穿心莲内酯的溶出效果。

Claims (6)

1.一种穿心莲内酯复合粒子，其特征在于：它是由穿心莲内酯与乳糖制备而成的复合粒子，所述的穿心莲内酯与乳糖的重量配比为：穿心莲内酯7-8份、乳糖3-2份；其中，所述的复合粒子为穿心莲内酯包覆乳糖的核/壳型复合粒子或乳糖包覆穿心莲内酯的复合粒子。
2.根据权利要求1所述的穿心莲内酯复合粒子，其特征在于：所述的复合粒子粒径范围5-1000μm。
3.一种制备权利要求1或2所述的穿心莲内酯复合粒子的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
①取乳糖置振动式药物超微粉碎机中，粉碎；
②加入穿心莲内酯，粉碎，得穿心莲内酯/乳糖复合粒子。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：①步骤所述的粉碎时间为15min，②所述的粉碎时间是3min。
5.一种制备权利要求1或2所述的穿心莲内酯复合粒子的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)取穿心莲内酯置振动式药物超微粉碎机中，粉碎；
(2)加入乳糖，粉碎，得穿心莲内酯包覆乳糖的核/壳型复合粒子，即为乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：(1)步骤所述的粉碎时间为4min；(2)步骤所述加入乳糖后粉碎时间为3min。
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