CN104274440A - 穿心莲内酯复合粒子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由穿心莲内酯与药用辅料制备成的复合粒子,本发明还提供了PEG/穿心莲内酯复合粒子、乳糖/穿心莲内酯复合粒子及穿心莲内酯/乳糖复合粒子的制备方法。本发明通过减小药物粒径可以促进难溶性药物的溶出。本发明采用粒子设计技术将穿心莲内酯与PEG6000、乳糖分别制成复合粒子,能显著改善药物的溶出行为,甚至达到一定的速释效果。
Description
技术领域
本发明涉及穿心莲内酯复合粒子,属于药物制剂领域。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲[Andrographispaniculate(Burm)Nees]中提取的二萜内酯类化合物,是中药穿心莲的主要有效成分之一,具有抗炎、抗菌、抗血小板聚集、保肝、诱导细胞分化、抗艾滋病及抗癌等多方面的药理活性。
发明内容
本发明的一种技术方案是提供了穿心莲内酯与不同辅料的复合粒子,它主要包括PEG/穿心莲内酯复合粒子、穿心莲内酯/乳糖复合粒子、乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
本发明提供了一种穿心莲内酯复合粒子,它是由穿心莲内酯与药用辅料制备而成的复合粒子。
其中,所述的复合粒子粒径范围5-1000μm。
所述的药用辅料为药剂学领域可接受的制药辅助材料,包括:微粉硅胶、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖、糊精、HPMC、CMS-Na、LHPC、PVP、PEG4000、PEG6000、PEG20000等。
进一步优选地,所述的辅料是PEG6000或乳糖。
其中,所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的重量配比为:穿心莲内酯1-9份、PEG6000或乳糖9-1份。进一步优选地,所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的最佳重量配比为:穿心莲内酯7-8份、PEG6000或乳糖3-2份。更进一步优选地,所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的最佳重量配比为:穿心莲内酯7份、PEG6000或乳糖3份。
本发明提供了一种穿心莲内酯复合粒子的方法,它包括下述步骤:
a、取穿心莲内酯置振动式药物超微粉碎机中,粉碎;
b、加入PEG6000,粉碎,得PEG/穿心莲内酯复合粒子。
其中,穿心莲内酯粉碎时间为1~15min,优选为4min;加入PEG6000后粉碎时间为1~15min,优选为5min。
本发明提供了一种制备所述的穿心莲内酯复合粒子的方法,它包括如下步骤:
①取乳糖置振动式药物超微粉碎机中,粉碎;
②加入穿心莲内酯,粉碎,得穿心莲内酯/乳糖复合粒子。
其中,乳糖粉碎时间为1~30min,优选为15min;加入穿心莲内酯后粉碎时间为1~30min,优选为3min。
本发明还提供了一种制备所述的穿心莲内酯复合粒子的方法,它包括如下步骤:
(1)取穿心莲内酯置振动式药物超微粉碎机中,粉碎;
(2)加入乳糖,粉碎,得穿心莲内酯包覆乳糖的核/壳型复合粒子,即为乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
其中,穿心莲内酯粉碎时间为1~30min,优选为4min;加入乳糖后粉碎时间为1~30min,优选为3min。
穿心莲内酯在水中溶解度小,在体内生物利用度低。穿心莲内酯经过机械粉碎后,药物粉体处于高活性状态、无定形态或高能的亚稳态,在粉碎过程中加入精确设计的合适介质如辅料或其他药物,颗粒表面就能和环境介质发生作用并形成复合粒子。故采用水溶性大的PEG6000或乳糖与穿心莲内酯形成复合粒子,以增加其溶出度。
本发明采用粒子设计技术将穿心莲内酯与PEG6000、乳糖分别制成复合粒子,能显著改善药物的溶出行为,甚至达到一定的速释效果。
附图说明
图1PEG与穿心莲内酯复合粒子溶出曲线图
图2穿心莲内酯与乳糖复合粒子溶出曲线图
图3PEG与穿心莲内酯复合粒子DSC分析图谱
图4乳糖与穿心莲内酯复合粒子DSC分析图谱
图5PEG与穿心莲内酯超微粉物理混合物电镜图(×2000)
图6PEG/穿心莲内酯复合粒子电镜图(×1500)
图7乳糖与穿心莲内酯超微粉物理混合物电镜图(×2000)
图8穿心莲内酯/乳糖复合粒子电镜图(×1000)
图9乳糖/穿心莲内酯复合粒子电镜图(×1500)
具体实施方式
实施例1:三种复合粒子的制备
1仪器与材料
SYFM-8Ⅱ型振动式药物超微粉碎机(济南倍力公司);Agilent1260高效液相色谱仪(美国);METTLER-TOLEDO AB265-S型电子分析天平(瑞士);FST-Ⅲ-10精密型超纯水机(上海富诗特);Tu-1901型紫外可见分光光度计(北京普析);DHG-101型电热恒温鼓风干燥箱(巩义市英峪予华仪器厂);电热恒温水浴锅(金坛市大地自动化仪器厂);ZRS-8L智能溶出实验仪(天津市盛鑫通达科技有限公司);PE-Diamond差示扫描量热仪(美国Perkin-Elmer公司);JSM-7500F SEM扫描电镜(日本电子公司);穿心莲内酯原料:含量99.20%,批号120812,四川省玉鑫药业有限公司;乳糖:批号20101012,成都市科龙化工试剂厂;聚乙二醇(PEG6000):批号20100911,成都市科龙化工试剂厂;试剂除HPLC用甲醇为色谱纯外,其他均为分析纯。
2样品制备
2.1振动式药物超微粉碎机设备参数设置:循环温度:-20℃;柱状不锈钢介质填充率80%;振幅5.5mm。
2.2制备工艺
2.2.1穿心莲内酯与PEG复合粒子的制备
样品1:取穿心莲内酯原料,备用。
样品2:按质量比例70%称取穿心莲内酯,置振动式药物超微粉碎机中,粉碎4min;加入质量比例30%PEG,粉碎5min,得PEG/穿心莲内酯复合粒子。
样品3:取穿心莲内酯,置振动式药物超微粉碎机中,粉碎4min,即得穿心莲内酯超微粉末。
样品4:取PEG适量,粉碎成细粉;另按质量比例70%称取穿心莲内酯超微粉末,加入质量比例30%PEG细粉,混匀,即得穿心莲内酯超微粉与PEG物理混合物。
2.2.2穿心莲内酯与乳糖复合粒子的制备
样品1:按质量比例30%称取乳糖,置振动式药物超微粉碎机中,粉碎15min;加入质量比例70%穿心莲内酯,粉碎3min,得穿心莲内酯/乳糖复合粒子。
样品2:按质量比例70%称取穿心莲内酯,置振动式药物超微粉碎机中,粉碎4min;加入质量比例30%乳糖,粉碎3min,得乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
样品3:按质量比例70%称取穿心莲内酯超微粉末,加入质量比例30%乳糖,混匀,即得穿心莲内酯超微粉与乳糖物理混合物。
样品4:取穿心莲内酯原料,备用。
样品5:取穿心莲内酯,置振动式药物超微粉碎机中,粉碎4min,即得穿心莲内酯超微粉末。
实施例2:穿心莲内酯溶解度测定
1、检测方法的建立
1.1色谱条件色谱柱Wondasil C18(4.6mm×250mm,5μm);流动相:甲醇-水(6:4,V/V);流速:1.0mL/min;检测波长:225nm;柱温:30℃;进样量:20μl。
1.2标准曲线的制备
称取穿心莲内酯10.15mg,置于25mL的量瓶中,用甲醇溶解并稀释得406μg/mL作标准贮备液,分别精密量取1,2,4,6,8,10ml置10mL量瓶中,加甲醇稀释至刻度,得40.6,81.2,162.4,243.6,324.8,406ug/mL系列对照品溶液,分别进样10μl,以对照品峰面积积分值(A)为纵坐标,以对照品进样量(X)为横坐标作图,以最小二乘法进行线性回归,得线性方程:A=1862.7X+29.219,r=0.9998。结果表明穿心莲内酯在40.6~406.0μg/mL范围内吸收度与进样量呈良好的线性关系。
2、穿心莲内酯在不同浓度SDS溶液中的表观溶解度
取0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液以及蒸馏水20ml各1份,加入穿心莲内酯提取物(约20mg)至过饱和,于37℃水浴中保温24h,不时振摇,使之充分达到溶解平衡。取出适量,0.45μm滤膜滤过,滤液用甲醇稀释。其中SDS水溶液的样品处理方法是:取滤液5ml,用甲醇稀释至25ml,0.45μm微孔滤膜滤过,取滤液,备用;蒸馏水的样品处理方法是:取滤液5ml,用甲醇稀释至l0ml,0.45μm微孔滤膜滤过,取滤液,备用。
分别精密吸取上述滤液各20μl,注入液相色谱仪,测定,代入上述穿心莲内酯线性方程,计算含量及穿心莲内酯在水中与不同浓度SDS溶液中的表观溶解度。
表1 穿心莲内酯在水与不同SDS溶液中的表观溶解度
实施例3:复合粒子溶出度试验
1建立检测方法
1.1测定波长选择
精密称取穿心莲内酯对照品适量,加0.5%SDS溶液制备成约每lmL含62.75μg的对照品溶液,在200~400nm波长范围内扫描,结果在225nm波长处有最大吸收。
1.2线性关系考察
分别精密吸取对照品溶液适量,加0.5%SDS稀释并配制成0.26,0.77,2.31,6.92,20.92,62.75μg/mL系列对照品溶液。用0.5%SDS作参比溶剂,于225nm波长处测定吸收度。以吸收度(A)对样品浓度(C)进行回归,得标准曲线方程为:C=28.3468A-1.9093,r=0.9998。结果表明穿心莲内酯在0.26~62.75μg/mL范围内吸收度与浓度呈良好的线性关系。
2溶出试验
中国药典(2010版)附录中有关浆法的规定进行,转速(50±1)r/min,水浴温度(37±0.5)℃,溶出介质为含有0.5%十二烷基硫酸钠的溶液900mL。分别称取各样品适量,置溶出仪中进行溶出,分别于10、20、40、60、90、120、180、240min时,取样5mL,同时补充等体积同温度的溶出介质,样品溶液用0.45μm的微孔滤膜滤过,取续滤液,依法检测,代入标准曲线计算相应的药物浓度,计算累计溶出百分率,结果见图1、、图2、表2、表3。
表2 穿心莲内酯与PEG复合粒子累积溶出百分率(%)
表3 穿心莲内酯与乳糖复合粒子累积溶出百分率(%)
对以上累积溶出百分率按威布尔分布模型进行数据处理,其概率函数为lnln[l-F(t)]-1=mlnt+A,将lnln[l-F(t)]-1(y)对lnt(x)进行直线回归,得各样品回归方程,并计算各样品溶出参数t50(溶出50%的时间)、t63.2(溶出63.2%的时间)、t80(溶出80%的时间),见表4、表5。
表4 穿心莲内酯与PEG复合粒子溶出参数一览表
表5 穿心莲内酯与乳糖复合粒子溶出参数一览表
3差示扫描量热(DSC)试验
工作条件:参比物为空铝坩锅,氮气流20.0ml/min,升温速率为10.00℃/min,扫描温度20~300℃,样品量约10mg。将穿心莲内酯原料、穿心莲内酯微粉、PEG6000、乳糖,PEG6000、乳糖与穿心莲内酯物理混合物及其复合粒子进行DSC分析。
由图1、表2、表4可知,PEG/穿心莲内酯复合粒子粉体的溶出速度与程度均明显优于其原料、超微粉及其物理混合物,其240min累积溶出百分率达93.23%,t50仅为2.79min,而物理混合物分别81.95%、24.98min;穿心莲内酯超微粉及其与PEG物理混合物的溶出曲线较为接近,但超微粉t50、t80低于物理混合物,表明PEG具有一定的改善药物溶出速度的作用;穿心莲内酯原料溶出速度与程度明显低于其超微粉,表明通过减小粒径可改善药物溶出行为。因此,根据以上实验结果,可得出以下结论:减小药物粒径可促进难溶性药物的溶出,若在此基础上采用粒子设计技术制备药物/PEG复合粒子,能非常显著改善药物溶出行为,甚至达到一定的速释效果。
由图2、表3、表5可知,乳糖/穿心莲内酯与穿心莲内酯/乳糖复合粒子粉体的溶出速度与程度相近,均明显优于其原料、超微粉及其物理混合物,其240min累积溶出百分率达94%以上,t50约为10min,而物理混合物分别79.27%、31.48min;穿心莲内酯超微粉及其与乳糖物理混合物的溶出曲线较为接近,其t50、t80无显著差异,但均明显高于穿心莲内酯原料。因此,根据以上实验结果,可得出以下结论:减小药物粒径可促进难溶性药物的溶出,加入乳糖并不能改善药物溶出行为,但是若采用本发明方法制备的乳糖或乳糖/药物复合粒子,能显著改善药物溶出速度与程度。
由图3DSC曲线可知,相比穿心莲内酯原料,穿心莲内酯微粉吸热峰Tm稍提前,△H略有减小,而PEG与穿心莲内酯物理混合及其复合粒子的Tm、△H急剧减小,提示穿心莲内酯结晶度有不同程度下降。结晶度减小将有利于穿心莲内酯的溶出。在图4DSC曲线中,穿心莲内酯与乳糖物理混合物及及其复合粒子Tm、△H值均较穿心莲内酯原料与微粉明显减小,提示乳糖有利于穿心莲内酯结晶度下降,从而促进其溶出。而其复合粒子的Tm、△H值较物理混合物分别减小了0.5℃、115J/g,促溶效果更佳;图5-图9为复合粒子电镜图。综上,本发明将穿心莲内酯与PEG6000、乳糖分别制成复合粒子,能显著改善穿心莲内酯的溶出效果。
Claims (12)
1.一种穿心莲内酯复合粒子,其特征在于:它是由穿心莲内酯与药用辅料制备而成的复合粒子。
2.根据权利要求1所述的穿心莲内酯复合粒子,其特征在于:所述的复合粒子粒径范围5-1000μm。
3.根据权利要求1所述的穿心莲内酯复合粒子,其特征在于:所述的药用辅料为药剂学领域可接受的制药辅助材料,包括:微粉硅胶、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖、糊精、HPMC、CMS-Na、LHPC、PVP、PEG4000、PEG6000、PEG20000等。
4.根据权利要求3所述的穿心莲内酯复合粒子,其特征在于:所述的辅料是PEG6000或乳糖。
5.根据权利要求4所述的穿心莲内酯复合粒子,其特征在于:所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的重量配比为:穿心莲内酯1-9份、PEG6000或乳糖9-1份。
6.根据权利要求5所述的穿心莲内酯复合粒子,其特征在于:所述的穿心莲内酯与PEG6000或乳糖的最佳重量配比为:穿心莲内酯7-8份、PEG6000或乳糖3-2份。
7.权利要求4-6任意一项所述的穿心莲内酯复合粒子的方法,其特征在于:它包括下述步骤:
a、取穿心莲内酯置振动式药物超微粉碎机中,粉碎;
b、加入PEG6000,粉碎,得PEG/穿心莲内酯复合粒子。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:a步骤所述的粉碎时间是4min;b步骤所述的加入PEG6000后粉碎时间是5min。
9.一种制备权利要求4-6任意一项所述的穿心莲内酯复合粒子的方法,其特征在于:它包括如下步骤:
①取乳糖置振动式药物超微粉碎机中,粉碎;
②加入穿心莲内酯,粉碎,得穿心莲内酯/乳糖复合粒子。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:①步骤所述的粉碎时间为15min,②所述的粉碎时间是3min。
11.一种制备权利要求4-6任意一项所述的穿心莲内酯复合粒子的方法,其特征在于:它包括如下步骤:
(1)取穿心莲内酯置振动式药物超微粉碎机中,粉碎;
(2)加入乳糖,粉碎,得穿心莲内酯包覆乳糖的核/壳型复合粒子,即为乳糖/穿心莲内酯复合粒子。
12.根据权利要求11所述的制备方法,其特征在于:(1)步骤所述的粉碎时间为4min;(2)步骤所述加入乳糖后粉碎时间为3min。
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