CN102558041A - 一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，本发明是以4-乙氧基-5-硝基吡啶为原料，在过氧化物的作用下得到式(2)化合物，用三溴氧磷上溴，得到式(3)化合物，式(3)化合物在氨的甲醇溶液作用下得到式(4)化合物，式(4)化合物在氯化亚锡的还原下得到目标产物：本发明的方法操作简单易行，条件温和，工艺成熟，收率及纯度较高，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种原料药的合成，进一步涉及一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法。
背景技术
由于在筛选新药的过程中，需要很多同类的化合物，对改变化合物中的某个基团就显得十分重要。3，4-二氨基-6-溴吡啶就是为合成同类产品所需要的一种重要中间体。在一些前沿新药的合成中，3，4-二氨基-6-溴吡啶此化合物得到了很多关注，然而3，4-二氨基-6-溴吡啶一般是在其它化合物制作过程中伴随产生的，其没有一个独立的合成路线。因此，有必要在这样一个前提下提出一个全新的3，4-二氨基-6-溴吡啶合成路线。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种全新的3，4-二氨基-6-溴吡啶合成路线(即3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法)，其操作简单易行，条件温和，工艺成熟，收率及纯度较高，适合工业化大生产。
本发明是这样实现的：一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，其包括以下步骤：
步骤一：式(1)化合物在液氨(Anhydrous NH3)、过氧叔丁醇(t-BuOOH)与叔丁基醇钾(t-BuOK)在零下温度条件下反应得到式(2)化合物，
步骤二：式(2)化合物在三氯氧磷(POBr3)下加热得到式(3)化合物，
步骤三：式(3)化合物在氨的甲醇溶液中取代溴得到式(4)化合物，
步骤四：式(4)化合物在二氯亚锡的还原下得到式(5)化合物，即为所述3，4-二氨基-6-溴吡啶，
作为上述方案的进一步改进，在步骤一中，反应温度为零下10度。
作为上述方案的进一步改进，在步骤二中，反应温度为130度。
作为上述方案的进一步改进，在步骤三中，选用溶剂为四氢呋喃。
作为上述方案的进一步改进，在步骤四中，选用溶剂为乙醇。
所述3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，以4-乙氧基-5-硝基吡啶为原料，在过氧化物的作用下得到式(2)化合物，用三溴氧磷上溴，得到式(3)化合物，式(3)化合物在氨的甲醇溶液作用下得到式(4)化合物，式(4)化合物在氯化亚锡的还原下得到目标产物。本方法为全新的合成路线，操作简单易行，条件温和，工艺成熟，收率及纯度较高，适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明较佳实施方式提供的3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法的流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图1所示，3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法包括以下步骤。
步骤一：式(1)化合物在液氨(Anhydrous NH3)、过氧叔丁醇(t-BuOOH)与叔丁基醇钾(t-BuOK)在零下温度条件下反应得到式(2)化合物。
其中，在步骤一中，反应温度为零下10度。
在本实施方式中，将500毫升的四氢呋喃降温到零下78摄氏度，在这个温度和搅拌状态下加入1000毫升液氨和300克叔丁基醇钾，升温到零下10摄氏度，并保持搅拌。将1000毫升四氢呋喃降温到0度，加入110克式(1)化合物，然后10分钟内加入200毫升的过氧叔丁醇(5M的正己烷溶液)。然后在将混合液滴加到叔丁醇钾混合液中。滴加完毕，在零下10摄氏度的条件下搅拌3小时，随后小心加入1000毫升的饱和氯化铵溶液，升到室温后搅拌过夜。将反应液里德四氢呋喃减压蒸干，加入1000毫升饱和氯化铵溶液，将固体过滤，滤饼用冷水洗涤后干燥，得到110克棕色固体式(2)化合物，收率为91％。
步骤二：式(2)化合物在三氯氧磷(POBr3)下加热得到式(3)化合物。
其中，在步骤二中，反应温度为130度。
在本实施方式中，将170克化式(2)化合物加入到1000克三溴氧磷中，加热到130摄氏度反应4个小时。降到室温后加入1000毫升冰水和1000毫升饱和碳酸钾溶液。用1000毫升乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液加入无水硫酸镁干燥，过滤后减压干燥得到210克灰色固体式(3)化合物，收率为75％。
步骤三：式(3)化合物在氨的甲醇溶液中取代溴得到式(4)化合物，
其中，在步骤三中，选用溶剂为四氢呋喃。
在本实施方式中，将210克式(3)化合物加入到2000毫升四氢呋喃中，搅拌下加入氨的甲醇溶液(2M)500毫升，然后加入500毫升三乙胺。然后将反应液在室温的条件下搅拌50小时。将反应液旋干，加入1000毫升乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，用无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，得到160克白色固体式(4)化合物，收率为99％。
步骤四：式(4)化合物在二氯亚锡(SnCl2)的还原下得到式(5)化合物，即为所述3，4-二氨基-6-溴吡啶。
其中，在步骤四中，选用溶剂为乙醇。
在本实施方式中，将160克式(4)化合物加入到2000毫升乙醇里，室温条件下加入400克二氯亚锡，室温下搅拌20小时，加入100毫升水，旋干后加入2000毫升乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液洗涤3次，溶液用用无水硫酸镁干燥，过滤后旋干，得到124克白色固体式(5)化合物。即3，4-二氨基-6-溴吡啶，收率为90％。纯度为98％。
综上所述，本发明提供的3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，以4-乙氧基-5-硝基吡啶为原料，在过氧化物的作用下得到式(2)化合物，用三溴氧磷上溴，得到式(3)化合物，式(3)化合物在氨的甲醇溶液作用下得到式(4)化合物，式(4)化合物在氯化亚锡的还原下得到目标产物。本方法为全新的合成路线，操作简单易行，条件温和，工艺成熟，收率及纯度较高，适合工业化大生产。
上述实施例仅用来进一步说明本发明为一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，但本发明并不局限于实施例，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明技术方案的保护范围内。
Claims (5)
1.一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
步骤一：式(1)化合物在液氨(Anhydrous NH3)、过氧叔丁醇(t-BuOOH)与叔丁基醇钾(t-BuOK)在零下温度条件下反应得到式(2)化合物，
步骤二：式(2)化合物在三氯氧磷(POBr3)下加热得到式(3)化合物，
步骤三：式(3)化合物在氨的甲醇溶液中取代溴得到式(4)化合物，
步骤四：式(4)化合物在二氯亚锡的还原下得到式(5)化合物，即为所述3，4-二氨基-6-溴吡啶，
2.根据权利要求1所述的一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于：在步骤一中，反应温度为零下10度。
3.根据权利要求1所述的一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于：在步骤二中，反应温度为130度。
4.根据权利要求1所述的一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于：在步骤三中，选用溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的一种3，4-二氨基-6-溴吡啶的制备方法，其特征在于：在步骤四中，选用溶剂为乙醇。
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