CN102552313A

CN102552313A - 一种复方维生素e烟酸酯纳米乳

Info

Publication number: CN102552313A
Application number: CN2012100017643A
Authority: CN
Inventors: 欧阳五庆; 吴敬超; 张峰华; 董璐
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2012-01-05
Filing date: 2012-01-05
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明公开了一种复方维生素E烟酸酯纳米乳药物，由下列质量百分比的原料组成：维生素E烟酸酯0.68%～7.06%、右旋糖酐硫酸酯钠0.50%～5.00%、维生素C0.50%～5.00%、表面活性剂20.59%～38.00%、助表面活性剂0～13.07%、油2.50%～9.06%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。该药物是无色或淡黄色透明的液体，具有稳定性好，分散性强，渗透性好，生物利用度高等特点，使药物疗效增强，毒性降低，三种药物复合具有综合治疗高血脂、动脉硬化的效果，同时，生产能耗低，安全性高，可大量生产。

Description

一种复方维生素E烟酸酯纳米乳

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种具有治疗脑动脉硬化、脑中风、脑外伤后遗症、高血脂、高血压、冠心病及循环障碍引起的各种疾病的复方维生素E烟酸酯药物的新剂型，特别涉及一种复方维生素E烟酸酯纳米乳药物。

背景技术

维生素E烟酸酯在体内可以分解为维生素E和烟酸。维生素E属于抗氧化物，可结合饮食中的硒，防止膜及其他细胞结构的多价不饱和酯酸使免受自由基损伤;保护红细胞免于溶血，保护神经与肌肉免受氧自由基损伤，维持神经、肌肉的正常发育与功能。亦可能为某些酶系统的辅助因子。烟酸在体内转化为烟酰胺，再与核糖腺嘌呤等组成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(辅酶1)和烟酰腺嘌呤二核苷酸磷酸(辅酶Ⅱ)，为脂质氨基酸、蛋白、嘌呤代谢，组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。烟酸可减低辅酶A的利用;通过抑制极低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影响血中胆固醇的运载。微循环活化剂，对心脑血管疾病具有显著的疗效。维生素E烟酸酯主要用于动脉硬化，脑中风，脑外伤后遗症，高血脂，高血压及中心性视网膜炎等。但是，维生素E烟酸酯在水中几乎不溶，吸收慢，普通胶囊剂和颗粒剂起效慢。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的是提供一种溶解度高、缓释性好，有综合治疗效果、生物利用度高的复方维生素E烟酸酯纳米乳药物。

实现上述发明目的的技术方案是一种复方维生素E烟酸酯纳米乳药物，它是由下列质量百分比的原料组成：

维生素E烟酸酯 0.68%～7.06%

右旋糖酐硫酸酯钠 0.50%～5.00%

维生素C 0.50%～5.00%

表面活性剂 20.59%～38.00%

助表面活性剂 0～13.07%

油 2.50%～9.06%

余量为蒸馏水，

上述成分的质量百分比之和为100%。

在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，o/w型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8～18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10～15之间的液态非离子型表面活性剂。所选用的表面活性剂是RH40、EL40、吐温-80的任一种或几种的混合物。

本发明根据油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，选用的油脂有水貂油、蛇油、油酸、杏仁油、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、油酸乙酯的任一种或几种混合物。

所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇的任一种或几种的混合物。

本发明中的助表面活性剂不是复方维生素E烟酸酯纳米乳药物必要的成分，在助表面活性剂的比例为零的情况下，也可以形成复方维生素E烟酸酯纳米乳药物。

本发明结合维生素E烟酸酯、右旋糖酐硫酸酯钠、维生素C三者的优势，将三者合用既可以迅速改善动脉硬化引起的各种症状、降低血脂，又可以起到长期稳定的降血脂、降血压作用，同时也可以溶解已有粥样板块、软化血管达到全方位的防治高血脂和动脉硬化。

本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1 ～100nm之间，外观为无色或淡黄色的透明液体，具有很好的稳定性:

1、经时稳定性

经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该复方维生素E烟酸酯纳米乳药物持久透明，未发现浑浊或沉淀，则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳的一个重要指标。

2、热贮稳定性

将该复方维生素E烟酸酯纳米乳药物置于试管，密封，置于37℃恒温水浴箱中贮存14天，该液热贮后外观透明。

3、抗冷冻稳定性

将该复方维生素E烟酸酯纳米乳药物在冰箱中-4℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在-4℃成固体，恢复至室温，恢复至透明，且放置一周后继续透明，则认为抗冷冻性好。

4、加速稳定性

将该复方维生素E烟酸酯纳米乳药物置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有分层，仍澄清透明。

本发明复方维生素E烟酸酯纳米乳药物可以治疗脑动脉硬化、脑中风、脑外伤后遗症、脂质代谢异常、高血压、冠心病及循环障碍引起的各种疾病。

本发明的使用方法及用量：每次口服5g（含5%维生素E烟酸酯、4.00%右旋糖酐硫酸酯钠、4.00%维生素C），1日1次，饭后服用。

本发明的复方维生素E烟酸酯纳米乳药物与现有技术相比，具有以下优点:

1)热力学稳定性高，贮存稳定性提高;

2)透光性好，外观均一透明，感观品质提高;

3)具有良好的增溶作用，可以有效的提高维生素E烟酸酯的溶解度，提高了维生素E烟酸酯的生物利用度;

4)与右旋糖酐硫酸酯钠、维生素C联合使用，达到对高血脂、高血压的标本兼治，有效地预防血管栓塞性疾病的发生。

以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。

试验例1 复方维生素E烟酸酯纳米乳药物降血脂药效与其他制剂的对比试验

选取年龄、体重基本相同的Wistar大鼠24只，用3%胆固醇，10%猪油，0. 2%甲基硫氧嘧啶，86. 8%基础饲料制成的高脂饲料喂养20 d建立高脂模型。平均分为3组，第一组用辛伐他汀片治疗，大鼠每只每天服用2次，每次5mg，研碎后加水混悬，用开口器辅助，给大鼠灌服。第二组用维生素E烟酸酯胶囊治疗，大鼠每只每天1次服用5mg，研碎加水混悬，给大鼠灌服。第三组用本发明的复方维生素E烟酸酯纳米乳药物治疗，大鼠每只每天口服0. 1g(含维生素E烟酸酯5mg ) 。 3周后，测各组大鼠的血清甘油三醋(TG), 总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、LDL-C与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C )的比值(LDL-C/HDL-C)和致动脉粥样硬化指数(Al)的增加值。结果发现三组大鼠的以上各项指标均不同程度的降低，尤其以第三组的最为明显，差异显著（p<0.05）。说明复方维生素E烟酸酯纳米乳在降血脂方面功效强于辛伐他汀片和维生素E烟酸酯胶囊。

试验例2复方维生素E烟酸酯纳米乳药物降血压药效与其他制剂的对比试验

SD 大鼠50只雌雄各半，分为5组正常组、模型组、试验组、制剂对照组、阳性药物组。先以15mg·kg^-1·d^-1的量对模型组、试验组、制剂对照组、阳性药物组大鼠腹腔注射左旋硝基精氨酸进行高血压诱导，分2次腹腔注射，1周后大鼠血压出现明显的升高，连续造模4周；对正常组进行1mL生理盐水腹腔注射，每日2次，连续4周。造模后1周，除正常组与模型组，其他各组在造模的基础上，均给药物进行干预。试验组用复方维生素E烟酸酯纳米乳治疗，剂量是60 mg·kg^-1·d^-1；制剂对照组用维生素E烟酸酯胶囊治疗，剂量是60 mg·kg^-1·d^-1；阳性药物组用氯沙坦钾片治疗，剂量是60 mg·kg^-1·d^-1；正常组和模型组不给药。

表1 各组大鼠平均血压变化

从表1 可知，复方维生素E烟酸酯纳米乳对高血压大鼠的降压效果显著优于维生素E烟酸酯胶囊（p<0.05）和氯沙坦钾片（p<0.05）。

以下通过具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法。

实施例1

维生素E烟酸酯3.27g、右旋糖酐硫酸酯钠4.00g、维生素C 1.50g、吐温-80 29.41g、油酸乙酯3.27g、无水乙醇5.07g、蒸馏水53.48g。

上述各组分制成复方维生素E烟酸酯纳米乳，包括下列步骤：

１）按配方称取表面活性剂，单独使用或与表面活性剂或与助表面活性按比例复配，计算该体系的HLB值，充分搅拌均匀;

２）按配方称取，将维生素E烟酸酯与一种或几种油混匀，充分搅拌至维生素E烟酸酯溶解;

3）按配方称取右旋糖酐硫酸酯钠、维生素C和蒸馏水，将右旋糖酐硫酸酯钠、维生素C完全溶解在蒸馏水中，备用；

4）将步骤1）所得表面活性剂和步骤2）所得油相或油相混合物再次混合，搅拌均匀，然后缓慢向混合物中滴加步骤3）所得的右旋糖酐硫酸酯钠、维生素C水溶液，边加边搅拌，加水溶液和搅拌过程中该混合物体系会出现由稀变粘稠，最后又由粘稠变稀的一系列变化，直至形成纳米乳。

实施例2

维生素E烟酸酯2.79g、右旋糖酐硫酸酯钠1.50g、维生素C 2.00g、EL40 20.59g、油酸4.59g、蒸馏水68.53g。

实施例3

维生素E烟酸酯2.77g、右旋糖酐硫酸酯钠1.00g、维生素C 5.00g、吐温-80 24.93g、无水乙醇8.50g、IPM 2.77g、蒸馏水55.03g。

实施例4

维生素E烟酸酯3.28g、右旋糖酐硫酸酯钠1.00g、维生素C 1.00g、吐温-80 27.40g、无水乙醇10.07g、1,2-丙二醇3.00g、油酸乙酯3.27g、蒸馏水50.98g。

实施例5

维生素E烟酸酯4.75g、右旋糖酐硫酸酯钠5.00g、维生素C 0.50g、RH40 22.27g、无水乙醇4.45g、IPM 2.97g、蒸馏水60.06g。

实施例6

维生素E烟酸酯2.45g、右旋糖酐硫酸酯钠0.50g、维生素C 0.50g、RH40 20.00g、EL40 18g、丙三醇1.65g、三乙酸甘油酯2.50g、蒸馏水54.40g。

实施例7

维生素E烟酸酯2.22g、右旋糖酐硫酸酯钠0.50g、维生素C 4.50g、吐温-80 33.33g、1,2-丙二醇2.50g、水貂油2.2g、蛇油1.5g、蒸馏水53.25g。

实施例8

维生素E烟酸酯1.85g、右旋糖酐硫酸酯钠0.50g、维生素C 1.00g、EL40 22.25g、油酸6.64g、蒸馏水67.76g。

实施例9

维生素E烟酸酯4.53g、右旋糖酐硫酸酯钠2.00g、维生素C 2.00g、EL40 21.15g、油酸9.06g、蒸馏水61.26g。

实施例10

维生素E烟酸酯1.42g、右旋糖酐硫酸酯钠0.70g、维生素C 0.60g、EL40 24.34g、IPM 2.85g、蒸馏水70.09g。

实施例11

维生素E烟酸酯0.68g、右旋糖酐硫酸酯钠1.20g、维生素C 1.80g、吐温-80 30.61g、蛇油2.40g、杏仁油1.00g、无水乙醇2.30g、蒸馏水60.01g。

实施例12

维生素E烟酸酯7.06g、右旋糖酐硫酸酯钠0.50g、维生素C 0.50g、EL40 20.59g、油酸8.82g、1,2-丙二醇5.88g、蒸馏水56.65g。

实施例13

维生素E烟酸酯1.43g、右旋糖酐硫酸酯钠4.50g、维生素C 4.00g、EL40 25.63g、IPM 2.90g、蒸馏水61.54g。

Claims

1.一种复方维生素E烟酸酯纳米乳药物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：

维生素E烟酸酯0.68%～7.06%、右旋糖酐硫酸酯钠0.50%～5.00%、维生素C 0.50%～5.00%、表面活性剂20.59%～38.00%、助表面活性剂0～13.07%、油2.50%～9.06%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%；

所述的表面活性剂是RH40、EL40、吐温-80的任一种或几种的混合物；

所述的助表面活性剂是无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇的任一种或几种的混合物；

所述的油是水貂油、蛇油、油酸、杏仁油、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯的任一种或几种的混合物。