CN114028261A - 一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体，包括补骨脂酚，2份；神经酰胺NP，8份；卵磷脂，8份；己基癸醇，30份；甘草酸二钾，1份；水，51份。制备方法包括：将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合；将己基癸醇加入其中，并加热至50‑85℃，搅拌30min得到油相A；在超声功率为500W、频率为45KHz、水浴温度为50‑85℃的情况下，将油相A超声溶解30min，得到油相B；将甘草酸二钾与水混合，并加热至50‑80℃，搅拌20min溶解，得到水相；将油相B加入水相中，搅拌20min，得到初步混合液；用高压均质机在800bar的条件下，将初步混合液均质循环5次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。本发明具有能够有效提高神经酰胺的稳定性以及提升神经酰胺利用率的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种神经酰胺脂质体，特别是一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体及其制备方法。
背景技术
皮肤位于身体表面，是人体最大、最重要的器官之一，也是人体的第一道生理防线。皮肤作为人体最外层的器官，能够阻止有害物质的渗透，并保持体内的水分。角质层(SC)位于皮肤的最外层，约5-8 μm，由10-15层没有生命活性的扁平角质细胞组成，是皮肤的第一道防护屏障。角质层的结构通常被表示为“砖泥结构”，角质细胞长而扁平且呈瓦状，是角质层的主要细胞成分，起“砖块”的作用，而由神经酰胺、胆固醇和脂肪酸等组成的多层脂质，则起“砂浆”的作用，填充在角质细胞之间，将角质细胞紧密粘合在一起，形成稳定的结构，保证皮肤的屏障功能。由于其特殊的结构，角质层对药物分子的渗透性非常低，成为透皮渗透的主要屏障。亲水化合物几乎很难穿透皮肤，亲脂化合物也不容易渗透。
神经酰胺作为皮肤角质层脂质的主要成分，是皮肤屏障、保水功能的关键所在，其含量变化对角质层厚度、屏障相关蛋白的含量存在着重要影响。研究表明，老年干燥皮肤的角质层中脂质减少，神经酰胺含量下降，通过护肤品补充神经酰胺能有效修复皮肤屏障。然而天然的神经酰胺熔点高、溶解度低，且很容易从化妆品配方中结晶或絮凝，不仅影响配方稳定性，还降低了神经酰胺的利用率，极大的限制了其应用。因此，现有的技术存在着神经酰胺的稳定性较差以及神经酰胺的利用率较低的问题
发明内容
本发明的目的在于，提供一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体及其制备方法。本发明具有能够有效提高神经酰胺的稳定性以及提升神经酰胺利用率的特点。
本发明的技术方案：一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体，包括以下重量份的组分：补骨脂酚，0.5-5份；神经酰胺NP，6-10份；卵磷脂，5-10份；己基癸醇，15-40份；甘草酸二钾，0.5-3份；水， 32份-73份。
前述的一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体中，包括以下重量份的组分：补骨脂酚，2份；神经酰胺NP，8份；卵磷脂，8份；己基癸醇，30份；甘草酸二钾，1份；水，51份。
一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体的制备方法，包括以下步骤：
第一步、将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合，得到第一混合物；将己基癸醇加入第一混合物中，并加热至50-85℃，搅拌 25-35min得到油相A；
第二步、在超声功率为300-800W、频率为20-60KHz、水浴温度为50-85℃的情况下，将油相A超声溶解20-40min，得到油相B；
第三步、将甘草酸二钾与水混合，并加热至50-80℃，搅拌10-30 min溶解，得到水相；
第四步、将油相B加入水相中，搅拌10-30min，得到初步混合液；用高压均质机在500-1500bar的条件下，将初步混合液均质循环3-10次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。
前述的一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体的制备方法中，包括以下步骤：
第一步、将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合，得到第一混合物；将己基癸醇加入第一混合物中，并加热至75℃，搅拌30min 得到油相A；
第二步、在超声功率为500W、频率为45KHz、水浴温度为75℃的情况下，将油相A超声溶解30min，得到油相B；
第三步、将甘草酸二钾与水混合，并加热至65℃，搅拌20min 溶解，得到水相；
第四步、将油相B加入水相中，搅拌20min，得到初步混合液；用高压均质机在800bar的条件下，将初步混合液均质循环5次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。
与现有技术相比，本发明采用脂质体负载神经酰胺NP和补骨脂酚，得到一种具优异修复抗衰功效的脂质体，制备所得脂质体神经酰胺NP负载量高，稳定性好，水溶性好，对皮肤有良好的亲和性，具有高效保湿锁水、修复肌肤、延缓衰老等功效，可在化妆品中广泛应用；而且补骨脂酚的加入增加了脂质体中神经酰胺NP的负载量。通过在脂质体中加入甘草酸二钾，不仅具有舒缓修复的作用，还增加脂质体的透皮吸收能力，提高神经酰胺NP的利用率。经测试，柔性脂质体中神经酰胺NP的负载量为6-10％。综上所述，本发明具有能够有效提高神经酰胺的稳定性以及提升神经酰胺利用率的特点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。
实施例1。一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体，包括以下重量份的组分：补骨脂酚，0.5-5份；神经酰胺NP，6-10份；卵磷脂， 5-10份；己基癸醇，15-40份；甘草酸二钾，0.5-3份；水，32份-73 份。
优选为，包括以下重量份的组分：补骨脂酚，2份；神经酰胺NP， 8份；卵磷脂，8份；己基癸醇，30份；甘草酸二钾，1份；水，51 份。
一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体的制备方法，包括以下步骤：
第一步、将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合，得到第一混合物；将己基癸醇加入第一混合物中，并加热至50-85℃，搅拌 25-35min得到油相A；
第二步、在超声功率为300-800W、频率为20-60KHz、水浴温度为50-85℃的情况下，将油相A超声溶解20-40min，得到油相B；
第三步、将甘草酸二钾与水混合，并加热至50-80℃，搅拌10-30 min溶解，得到水相；
第四步、将油相B加入水相中，搅拌10-30min，得到初步混合液；用高压均质机在500-1500bar的条件下，将初步混合液均质循环3-10次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。
优选为：制备方法包括以下步骤：
第一步、将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合，得到第一混合物；将己基癸醇加入第一混合物中，并加热至75℃，搅拌30min 得到油相A；
第二步、在超声功率为500W、频率为45KHz、水浴温度为75℃的情况下，将油相A超声溶解30min，得到油相B；
第三步、将甘草酸二钾与水混合，并加热至75℃，搅拌20min 溶解，得到水相；
第四步、将油相B加入水相中，搅拌20min，得到初步混合液；用高压均质机在800bar的条件下，将初步混合液均质循环5次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。
实施例2。一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体，包括以下重量的组分：补骨脂酚，2g；神经酰胺NP，8g；卵磷脂，8g；己基癸醇， 30g；甘草酸二钾，1g；水，51g。
一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体的制备方法，包括以下步骤：
第一步、将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合，得到第一混合物；将己基癸醇加入第一混合物中，并加热至75℃，搅拌30min 得到油相A；
第二步、在超声功率为500W、频率为45KHz、水浴温度为75℃的情况下，将油相A超声溶解30min，得到油相B；
第三步、将甘草酸二钾与水混合，并加热至75℃，搅拌20min 溶解，得到水相；
第四步、将油相B加入水相中，搅拌20min，得到初步混合液；用高压均质机在800bar的条件下，将初步混合液均质循环5次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。
补骨脂酚是从草本植物补骨脂籽中提取出来的酚类物质。实验研究和临床实验中发现其具有控油抗炎抗痤疮的活性，还具有抗氧化抗衰老美白的效果。补骨脂酚的基因对比表达图与视黄醇相似，可以降低皱纹和色素沉着，统计学上并无明显差异。视黄醇会造成皮肤脱皮，瘙痒和刺痛，而补骨脂酚不会，补骨脂酚安全性更高。补骨脂酚可以作为维A类产品的替代品。
脂质体(liposome)是指将有效成分包封于类脂质双分子层内而形成的微型球状载体。其中水溶性成分可包裹在磷脂的内水相，脂溶性成分可包裹在磷脂双分子层间。脂质体是具有双层膜的封闭式粒子，自身聚集性脂类分子包封药物及有效成分，根据其粒径和结构可分为大单室脂质体、小单室脂质体和多室脂质体。脂质体作为药物载体具与生物膜具有相似的结构和组成，具有良好的生物相容性，能够更好的促进药物透过表皮到达皮肤深层，发挥功效，控制药物的释放，延长药物的作用时间。
柔性脂质体对神经酰胺NP的负载量高：6-10％
脂质体稳定性：用激光粒度仪测定制备得到的脂质体的粒径分布和PDI。脂质体的粒径为129-198nm，PDI为0.18。4摄氏度下放置 30后，粒径为175-233nm，PDI为0.27，制备所得柔性脂质体粒径均匀，稳定性好。
体外透皮实验：取一定量的神经酰胺NP，加入到空白膏霜中，搅拌混匀，得到神经酰胺质量分数为0.1％的普通霜剂。同时，取一定量神经酰胺纳米脂质体(实施例2制备得到的高神经酰胺负载量的柔性脂质体)，加入到空白膏霜中搅拌混匀，得到神经酰胺质量分数为0.1％的纳米脂质体霜剂。
采用垂直式Franz扩散池法进行离体鼠皮的透皮实验。将SD 雌性大鼠腹部皮肤固定于接收室和供给室之间，取上述神经酰胺普通霜剂、神经酰胺纳米脂质体霜剂各1g于供给室中，以含有质量分数为2％十二烷基硫酸钠和质量分数为20％乙醇的生理盐水为接收液， 37℃下300r/min搅拌扩散。于2，4，6，8，10，12和24h取 0.5mL接收液，并即时补充等量恒温的新鲜接收液。HPLC分析，计算不同时间的药物累积透过量。
神经酰胺NP质量分数为0.1％纳米脂质体霜剂的皮肤累积透过量：63.78mg/cm2；
神经酰胺NP质量分数为0.1％的普通霜剂的皮肤累积透过量： 26.37mg/cm2。
神经酰胺NP纳米脂质体具有良好的皮肤透过性。
应用例：含有10％修复抗衰脂质体(即实施例2制备得到的高神经酰胺负载量的柔性脂质体)的乳霜
对比例：含有10％空白脂质体的乳霜
修复：水分流失量(TEWL)测定
经皮水分散失(Trans Epidermal Water Loss，TEWL)又称为透皮失水，是反映角质层屏障功能的常用指标。皮肤保护层越好，水分含量就越高，TEWL值就越低。以TEWL为参考指标，评价脂质体修复人体皮肤屏障的效果。
测试方法：选取年龄为25-45岁的受试者30名，在受试者手前臂内侧画出3cm×3cm的试验区域，试验区域的皮肤用胶带撕拉破坏后涂抹实验样品，样品使用量均为0.5g，使用VapoMeter分别测试皮肤被破坏前、被破坏后，以及涂抹样品1h和4h皮肤水分的流失量，分别重复3次，得出平均值。实验期间，受试者在实验部位不能涂抹任何其它化妆品。
破坏前，皮肤的TEWL为9.8g/(m2·h)，破坏后皮肤的TEWL 为23.1g/(m2·h)。
1h后，皮肤的TEWL为19.8g/(m2·h)，涂抹应用例的TEWL 值为13.1g/(m2·h)，涂抹对比例的TEWL值为15.7g/(m2·h)。
4h后，皮肤的TEWL值为15.2g/(m2·h)，涂抹应用例的TEWL 值为10.3g/(m2·h)，涂抹对比例的TEWL值为12.8g/(m2·h)。
抗衰：皮肤皱纹和皮肤粗糙度分析
测试方法：选取年龄为40-60岁的受试者30名，随机分为2组，实验组一天涂抹两次应用例乳霜，对照组一天涂抹两次对比例乳霜。在使用样品前，以及使用样品后4周和8周进行皮肤皱纹和皮肤粗糙度分析。
VISIA-CR皮肤图像分析皱纹，皱纹数目：4周实验组减少10.1％，对照组减少1.4％，8周实验组减少17.9％，对照组减少2.9％。皱纹面积：4周实验组减少13.9％，对照组减少2.0％，8周实验组减少19.7％，对照组减少3.2％。
VisioScan VC20 Plus进行皮肤粗糙度SEr分析：4周：实验组减少12.8％，对照组减少5.4％，8周实验组减少20.7％，对照组减少 7.3％。
Claims (4)
1.一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体，其特征在于，包括以下重量份的组分：补骨脂酚，0.5-5份；神经酰胺NP，6-10份；卵磷脂，5-10份；己基癸醇，15-40份；甘草酸二钾，0.5-3份；水，32份-73份。
2.根据权利要求1所述的一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体，其特征在于，包括以下重量份的组分：补骨脂酚，2份；神经酰胺NP，8份；卵磷脂，8份；己基癸醇，30份；甘草酸二钾，1份；水，51份。
3.制备权利要求1所述的一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合，得到第一混合物；将己基癸醇加入第一混合物中，并加热至50-85℃，搅拌25-35min得到油相A；
第二步、在超声功率为300-800W、频率为20-60KHz、水浴温度为50-85℃的情况下，将油相A超声溶解20-40min，得到油相B；
第三步、将甘草酸二钾与水混合，并加热至50-80℃，搅拌10-30min溶解，得到水相；
第四步、将油相B加入水相中，搅拌10-30min，得到初步混合液；用高压均质机在500-1500bar的条件下，将初步混合液均质循环3-10次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。
4.根据权利要求3所述的一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、将补骨脂酚、神经酰胺NP和卵磷脂混合，得到第一混合物；将己基癸醇加入第一混合物中，并加热至75℃，搅拌30min得到油相A；
第二步、在超声功率为500W、频率为45KHz、水浴温度为75℃的情况下，将油相A超声溶解30min，得到油相B；
第三步、将甘草酸二钾与水混合，并加热至75℃，搅拌20min溶解，得到水相；
第四步、将油相B加入水相中，搅拌20min，得到初步混合液；用高压均质机在800bar的条件下，将初步混合液均质循环5次，即得到一种高神经酰胺负载量的柔性脂质体。
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