CN101390834A - 眼用两性霉素b柔性脂质体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种眼用两性霉素B柔性脂质体。包括两性霉素B、磷脂、胆固醇、柔性脂质体的柔性修饰剂、渗透压调节剂，以及pH调节剂调节pH值至5.5－8.0，其中两性霉素B的药量为柔性脂质体中的磷脂质量百分数的1％～20％，其特征在于柔性脂质体的柔性修饰剂是甘草酸二钾，且其中甘草酸二钾为磷脂质量百分数的1％～20％。所述的磷脂可以为药用辅料级别的大豆磷脂或是蛋黄卵磷脂。本发明选用无角膜毒性的柔性修饰剂制备柔性脂质体，并首先应用于眼局部给药中如滴眼液，充分利用柔性脂质体优越的变形性能，降低药物透过角膜上皮细胞膜进入眼的阻力，而显著提高眼部药物的吸收提高疗效，因此没有眼局部刺激性和毒副作用，而且药物稳定性好，疗效好。

Description

眼用两性霉素B柔性脂质体

技术领域

本发明涉及一种眼用两性霉素B柔性脂质体。

背景技术

近年来随着抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、角膜接触镜的应用以及植物性外伤等因素的逐步增多，眼部真菌感染发生率呈上升趋势，已成为治疗棘手且致盲率极高的感染性眼病。其主要致病菌为镰刀菌属和曲霉菌属，同时致病均属呈现多样性。眼部真菌感染最常见的为真菌性角膜炎和真菌性眼内炎。

真菌性角膜炎(fungal keratitis)是世界范围内常见的致盲性眼病，多见于以农业人口为主的发展中国家。近年来，真菌性角膜炎在中国有逐年增加的趋势，在部分地区已经成为角膜盲的首要原因。目前，由于缺乏广谱、高效的抗真菌药物，而手术(主要是角膜移植术)存在术后真菌复发、免疫排斥等诸多难以解决的问题，致使真菌性角膜炎的临床治疗非常棘手，致盲率很高。

真菌性眼内炎是临床治疗棘手的致盲性眼病，发病率逐年升高，对眼球结构和视功能破坏极大。而现有的治疗方案有全身注射或口服抗真菌药物、局部眼表滴眼、感染部位直接注射如前房注射、玻璃腔注射等。全身给药存在疗效差、并发症多、全身毒副作用大等问题，不能满足临床需求。局部滴眼给药因存在角膜吸收障碍，对于深部真菌感染如真菌性眼内炎往往没有好的治疗效果，真菌性眼内炎需要直接的感染部位注射，且由于真菌生长易复发的特点，眼内感染需长期用药，这就需要反复进行玻璃体腔穿刺注药，由此可能会造成眼内出血、增生机化、视网膜脱离等并发症。

两性霉素B一直是几十年来治疗眼部真菌感染的主要药物，主要用于治疗深部真菌感染。但是两性霉素B难溶于水，分子量大，眼内渗透性差，不易被眼组织吸收，现临床上使用的只有注射剂，治疗剂量会产生比较严重的毒副作用，限制了它在临床上的使用，此外，因为血眼屏障的影响，全身给药后到达眼部作用部位的两性霉素B药量极少，不能满足治疗要求，给眼科临床的真菌性眼病的治疗带来很大的困难。

脂质体是一种新型药物给药系统，脂质体作为载体可以显著降低药物的毒性。但是普通脂质体并不能有效地提高药物的角膜吸收。

柔性脂质体是一种由磷脂和适当的柔性修饰剂制备得到的可变型的脂质体，已有的柔性修饰剂是胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温和司盘类。除具有普通脂质体的性能外，附加了充分的变形性，能携载大分子药物透过黏膜，从而达到全身给药的目的，其变形能力比普通脂质体大5个数量级，可穿过自身大小1/5的小孔。柔性脂质体使用的柔性修饰剂如胆酸钠、脱氧胆酸钠、吐温和司盘类等，这些柔性修饰剂有角膜毒性，均不能在眼局部给药中应用，因此到目前为止，现有的柔性脂质体只能应用于经皮肤给药来提高透皮吸收效果，没有应用于眼部给药的先例。显然，如选用无角膜毒性的柔性修饰剂制备柔性脂质体并应用于眼局部给药中如滴眼液，则可利用柔性脂质体优越的变形性能，可降低药物透过角膜上皮细胞膜进入眼内的阻力，能显著提高眼部药物的吸收，提高疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种眼用两性霉素B柔性脂质体，以弥补现有技术的不足，改善角膜药物吸收，用于临床的真菌性眼病的防治。

本发明是在现有的眼用两性霉素B脂质体的基础上进行的改进，专门选用甘草酸二钾作为柔性脂质体的柔性修饰剂，使眼用两性霉素B脂质体变成为两性霉素B柔性脂质体，而可以应用于眼局部给药使之不会对角膜产生毒性。

本发明的技术方案：包括两性霉素B、磷脂、胆固醇、柔性脂质体的柔性修饰剂、渗透压调节剂调节至等渗，以及pH调节剂调节pH值至5.5—8.0，其中两性霉素B的药量为柔性脂质体中的磷脂质量百分数的1％～20％，其特征在于柔性脂质体的柔性修饰剂是甘草酸二钾，且其中甘草酸二钾为磷脂质量百分数的1％～20％。

本发明中的磷脂可以为药用辅料级别的大豆磷脂或是蛋黄卵磷脂。

本发明的两性霉素B柔性脂质体应用于眼局部给药中，如滴眼液。

本发明制备的眼用两性霉素B柔性脂质体没有眼局部刺激性和毒副作用，药物稳定性好，生物利用度高，疗效确切，在临床试用中已经深受广大患者和医生的好评。

具体实施方式

本发明包括两性霉素B、磷脂、胆固醇、柔性脂质体的柔性修饰剂、渗透压调节剂调节至等渗，以及pH调节剂调节pH值至5.5—8.0，其中两性霉素B的药量为柔性脂质体中的磷脂质量百分数的1％～20％，其特征在于柔性脂质体的柔性修饰剂是甘草酸二钾，且其中甘草酸二钾为磷脂质量百分数的1％～20％。

本发明使用通常的薄膜分散—高压匀质方法制备眼用两性霉素B柔性脂质体，方法如下：将适量的两性霉素B、磷脂、胆固醇溶解与乙醚、乙醇、二氯甲烷等一种或几种混合有机溶剂中，旋转蒸发充分去除有机溶剂，得到均匀分散薄膜，然后加入甘草酸二钾溶液，充分洗膜，超声分散均匀后得到乳液，将乳液过高压匀质机，先用500bar压力循环5次进行初次粉碎，然后用1500bar压力循环15次进行进一步细化粉碎，然后将匀质的乳液调节渗透压和pH值，即得作为滴眼液用的两性霉素B柔性脂质体。

为了增加两性霉素B柔性脂质体稳定性，可将其进行冷冻干燥后密封保存，临用前将其用注射用水分散至适宜浓度即得两性霉素B柔性纳米脂质体滴眼液。

实施例1

将15mg两性霉素B、150mg磷脂、50mg胆固醇溶解于50ml乙醚中，旋转蒸发充分去除乙醚，得到药物和磷脂的均匀分散薄膜，加入1.5mg甘草酸二钾，用15ml注射用水溶解，充分洗膜，超声分散均匀后得到乳液，将乳液过高压匀质机，先用500bar压力循环5次进行初次粉碎，然后用1500bar压力循环15次进行进一步细化粉碎，得眼用两性霉素B柔性脂质体。将眼用两性霉素B柔性脂质体用氯化钠调节渗透压至等渗，稀硼酸调pH值至6.5，得两性霉素B柔性脂质体滴眼液。激光粒度电位分析测定仪测得柔性脂质体的粒径为10nm～100nm，包封率大于85％，其他各项指标也附合2005版药典要求。本发明保存6个月后用注射用水分散，测得粒径、包封率均没有没有实质性变化，稳定性好。

实施例2

将15mg两性霉素B、150mg磷脂、50mg胆固醇溶解于50ml乙醚中，旋转蒸发充分去除乙醚，得到药物和磷脂的均匀分散薄膜，加入15mg甘草酸二钾，用15ml注射用水溶解，充分洗膜，超声分散均匀后得到乳液，将乳液过高压匀质机，先用500bar压力循环5次进行初次粉碎，然后用1500bar压力循环15次进行进一步细化粉碎，得眼用两性霉素B柔性脂质体。

实施例3

将1g两性霉素B和20g磷脂溶解于1000ml二氯甲烷中，旋转蒸发充分去除二氯甲烷，得到药物和磷脂的均匀分散薄膜，加入4g甘草酸二钾，用1000ml注射用水溶解，充分洗膜，超声分散均匀后得到乳液，将乳液过高压匀质机，先用500bar压力循环5次进行初次粉碎，然后用1500bar压力循环15次进行进一步细化粉碎，得眼用两性霉素B柔性脂质体。

使用本发明进行对照实验之一例如下：

取健康新西兰大白兔56只，随机分为2组，一组为0.1％两性霉素B脂质体滴眼液(注射液两性霉素B脂质体配)，每只兔子50μl滴眼，于5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h抽取房水，HPLC分析药物浓度。另一组为0.1％本发明的两性霉素B柔性脂质体滴眼液，每只兔子50μl 0.1％两性霉素B柔性脂质体滴眼液滴眼液滴眼，于5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h抽取房水，HPLC分析药物浓度。房水药物浓度检测表明：0.1％两性霉素B柔性脂质体滴眼液组房水药物浓度显著高于0.1％两性霉素B脂质体滴眼液组，且作用时间显著延长。

Claims (3)

1、一种眼用两性霉素B柔性脂质体，包括两性霉素B、磷脂、胆固醇、柔性脂质体的柔性修饰剂、渗透压调节剂调节至等渗，以及pH调节剂调节pH值至5.5—8.0，其中两性霉素B的药量为柔性脂质体中的磷脂质量百分数的1％～20％，其特征在于柔性脂质体的柔性修饰剂是甘草酸二钾，且其中甘草酸二钾为磷脂质量百分数的1％～20％。

2、如权利要求1所述的一种眼用两性霉素B柔性脂质体，其特征是所述的磷脂为药用辅料级别的大豆磷脂或是蛋黄卵磷脂。

3、两性霉素B柔性脂质体应用于眼局部给药中，如滴眼液。