CN102552284A - 麦角甾醇在制备肿瘤多药耐药逆转药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
有效成分麦角甾醇在制备肿瘤多药耐药逆转药物中的应用，以常规药用制剂的形式来使用。实验结果表明，麦角甾醇可以有效促进SGCR7901/ADR细胞细胞内罗丹明123的蓄积，促进SGCR7901/ADR细胞细胞内化疗药物阿霉素的积累，在非毒性剂量下可以有效逆转SGCR7901/ADR细胞的耐药性，逆转倍数为3.07，而且麦角甾醇细胞毒性极低，对SGCR7902/ADR的半数抑制浓度为2.78mg/mL。经药效实验表明，麦角甾醇在无毒剂量下，与化疗药物阿霉素联用，可以促进化疗药物在细胞内的积累而逆转肿瘤细胞的耐药性。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤治疗药物技术领域，具体涉及麦角甾醇在逆转肿瘤多药耐药性的新用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的主要疾病之一，化疗是肿瘤治疗的最主要手段，肿瘤细胞多药耐药性(multidrug resistance，MDR)的产生是目前肿瘤化学药物治疗失败的一个主要原因。多药耐药性(MDR)是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。约有90％的癌症化疗失败应归因于MDR。对MDR及其逆转药物的研究已成为目前肿瘤治疗学及药物学研究的一大难题。
肿瘤细胞的多药耐药性的产生有多种机制，原因极其复杂。其中由于肿瘤细胞膜上与药物转运有关的一些蛋白的过度表达导致细胞内药物浓度的降低是导致细胞产生耐药性的重要原因。多药耐药性逆转药物的开发已经有了30多年的时间，逆转药物的种类也较多，其作用机制复杂，但迄今为止，仍然没有真正的多药耐药性逆转药物上市，其原因主要在于所获得的逆转药物在临床使用时毒性过大，治疗效应小于其所带来的副作用。所以低毒高效肿瘤多药耐药逆转药物的开发依然是人们关注的重要领域。
麦角甾醇(ergosterol)又称麦角固醇，是一种植物甾醇，白色片状或针状晶体，为萜类化合物，其化学式为C28H44O，分子量为396.63，分子结构式如下：
麦角甾醇存在于酵母和麦角中，是一种重要的医药化工原料，可用于“可的松”、“黄体酮”等药物的生产。在很多中药如虫草、灵芝、猪苓、茯苓中含量较高。麦角甾醇也是真菌细胞膜的重要组分，是在生物进化中产生的具有特殊生物活性的物质，它在确保膜结构的完整性、膜结合酶的活性、膜的流动性、细胞活力及细胞内外物质交换等方面均有重要作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述多药耐药性逆转药物的缺点，为麦角甾醇的提供一种新用途。
解决上述技术问题所采用的技术方案是：麦角甾醇在制备肿瘤多药耐药逆转药物中的用途。
有效成分麦角甾醇制备肿瘤多药耐药逆转药物用常规药用制剂的形式来使用。所述的常规药用制剂含作为活性成分的麦角甾醇，该活性成分在制剂中与药学上可接受的载体适宜于胃肠内或胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合。该药用制剂可以是固体形式如片剂、颗粒剂、胶囊剂；也可以是液体形式如悬浮剂、糖浆剂、乳剂、注射剂等。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂、增溶剂和其它常用的添加剂，如乳糖、滑石粉、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、果胶、吐温-80、聚乙烯醇等。
上述制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
有效成分麦角甾醇制成各种剂型的口服药物，成人口服，常用剂量一次100mg，一日2次，使用时与化疗药物联合使用，化疗药物的使用剂量按化疗时使用剂量来使用。
实验结果表明，在无毒剂量下，麦角甾醇可以有效促进SGCR7902/ADR细胞内化疗药物阿霉素的积累，在非毒性剂量下可以有效地逆转SGCR7902/ADR细胞的耐药性，逆转倍数为3.07，而且麦角甾醇细胞毒性极低，对SGCR7902/ADR的半数抑制浓度为2.78mg/mL，有效逆转肿瘤多药耐药性，可用于制备肿瘤多药耐药逆转药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以制备含活性成分麦角甾醇片剂1000片为例所用原料和辅料及其质量配比如下：
麦角甾醇 100g
乳糖 50g
淀粉 加至300g
其制备工艺按制剂学片剂的常规工艺进行，每片重0.3g，每片含麦角甾醇100mg。
用法用量：口服，每次一片，一日二次，小儿酌减。
实施例2
以制备含活性成分麦角甾醇胶囊剂1000粒为例所用原料和辅料及其重量配比如下：
麦角甾醇 100g
硬脂酸镁 5g
玉米淀粉 加至300g
其制备工艺按制剂学胶囊剂的常规工艺进行，每粒重0.3g，每粒含麦角甾醇100mg。
用法用量：口服，每次一粒，一日2次，小儿酌减。
实施例3
以制备含活性成分麦角甾醇颗业剂1000g为例所用原料和辅料及其重量配比如下：
麦角甾醇 20g
蔗糖粉 550g
糊精 加至1000g
其制备工艺按制剂学颗粒剂的常规工艺进行，每袋重5g，每克含麦角甾醇20mg。
用法用量：口服，每次1袋，一日2次，小儿酌减。
为了验证麦角甾醇抑制肿瘤多药耐药性的有益效果，申请人对麦角甾醇逆转肿瘤多药耐药性活性进行了实验验证，各种试验情况如下：
实验药物：麦角甾醇(ACROS ORGANICS公司，货号：A0279702)，白色片状或针状晶体；纯度＞98％(HPLC)。阿霉素，由浙江海正制药股份有限公司生产；阳性药维拉帕米，由上海禾丰制药有限公司生产，1640培养基为市场上销售的商品由GIBCO生产，使用时配制成10.4g/L的1640培养液；噻唑蓝(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)，由Sigma公司销售；二甲基亚砜、胰酶由Sigma公司销售。
肿瘤细胞：SGC-7901细胞、SGC-7901/ADR细胞，从中国人民解放军第四军医大学第一附属医院消化研究所购买。
实验仪器：Zenyth 3100酶标仪，(Anthos 3.0)流式细胞仪(B(FACSCalibur，美国BD公司)。
1、麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞无毒剂量的测定
将麦角甾醇用pH值为7.2的磷酸盐缓冲液分别配制成0.096、0.48、2.4、12、60μM的麦角甾醇溶液。采用噻唑蓝比色法，取对数生长期的SGC-7901/ADR细胞，用胰酶消化成细胞悬液，以每孔5×104个/mL接种于96孔板中，每孔终体积为200μL，在37℃、5％CO2的孵箱中培养24小时，小心吸尽每个孔中的1640培养液，用pH值为7.2的磷酸盐缓冲液冲洗各孔两遍，然后每孔加入180μL新鲜1640培养液，按空白组、对照组、药物组分别进行实验(每组6个孔)：空白组加入20μL1640培养液，对照组加入20μL pH值为7.2的磷酸盐缓冲液，药物组加入20μL不同浓度的麦角甾醇溶液，分别在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养48小时，然后每孔加入20μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝，37℃继续孵育4小时，终止培养，弃去培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，振荡20分钟使其结晶溶解，用酶标仪检测其在490nm处的吸光度值，并按下述公式(1)计算麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞的抑制率：
抑制率＝(对照组吸光度值-药物组吸光度值)/对照组吸光度值×100％(1)
实验结果为6次计算结果的平均值，选择抑制率小于20％的药物浓度为无毒剂量。结果见表1。
表1麦角甾醇浓度对SGC-7901/ADR细胞抑制率的影响(n＝3)
由表1可见，麦角甾醇的浓度为0.096～60μM时，麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞的抑制率均小于20％，说明麦角甾醇的毒性很低，对SGC-7901/ADR细胞的无毒剂量为60μM以下(即小于0.238mg/mL)。使用Originpro8.0软件中的Pharmacology-Dossresp处理数据，计算出麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞的20％抑制浓度IC20为59μM，相当于0.234mg/mL。
2、阿霉素对SGC-7901细胞和SGC-7901/ADR细胞的细胞毒性实验及其耐药倍数测定
将阿霉素用pH值为7.2的磷酸盐缓冲液分别配制成0.00625、0.032、0.16、0.8、4、20μg/mL的阿霉素溶液。采用噻唑蓝比色法，取对数生长期的SGC-7901细胞和SGC-7901/ADR细胞，分别用胰酶消化成细胞悬液，以每孔5×104个/mL接种于96孔板中，每孔终体积为200μL，在37℃、5％CO2的孵箱中培养24小时，吸尽每个孔中的培养液，用pH值为7.2磷酸盐缓冲液冲洗各孔两遍，然后每孔加入180μL新鲜1640培养液，按空白组、对照组、药物组分别进行实验(每组6个孔)：空白组加入20μL1640培养液，对照组加入20μL pH值为7.2磷酸盐缓冲液，实验组加入20μL浓度分别为0.00625、0.032、0.16、0.8、4、20μg/mL的阿霉素溶液，在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养48小时，然后加入20μL噻唑蓝溶液(5mg/mL)，37℃继续孵育4小时，终止培养，弃去培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，振荡20分钟使其结晶溶解，用酶标仪检测其在490nm处的吸光度值，按照公式(1)计算阿霉素对SGC-7901细胞和SGC-7901/ADR细胞的抑制率，结果见表2，用使用Originpro8.0软件中的Pharmacology-Dossresp处理数据，计算阿霉素对SGC-7901细胞的半数抑制浓度IC50并按公式(2)计算其耐药倍数：
耐药倍数＝耐药细胞株IC50/敏感细胞株IC50 (2)
实验和计算结果见表2、表3。
表2阿霉素对SGC-7901和SGC-7901/ADR细胞的生长抑制率(n＝3)
由表2可知，阿霉素对SGC-7901细胞的半数抑制浓度为1.40μg/mL，对SGC-7901/ADR细胞的半数抑制浓度为3.78μg/mL，由表3可知，SGC-7901/ADR细胞相对SGC-7901细胞的耐药倍数为2.70，所以SGC-7901/ADR细胞具有阿霉素耐受的特点，可用于多药耐药的相关实验研究。
表3化疗药物对SGC-7901和SGC-7901/ADR细胞的IC50和耐药倍数(n＝3)
3、麦角甾醇与阿霉素联用后对细胞生长的抑制作用及耐药逆转倍数
采用噻唑蓝比色法，将处于对数生长期的SGC-7901/ADR细胞用胰酶消化成细胞悬液，细胞计数后调整密度为5×104个/mL，接种于96孔板，每孔200μL，在37℃、5％CO2的孵箱中培养24小时，吸弃培养液，用pH值＝7.2磷酸盐缓冲液洗各孔两遍，然后每孔加入160μL 1640培养液，按实验组、阳性对照组、阴性对照组分别进行实验(每组6个孔)：实验组加入20μL 12μM的麦角甾醇溶液(47.5μg/mL)和20μL浓度分别为0.00625、0.032、0.16、0.8、4、20μg/mL的阿霉素溶液，阳性对照组加入20μL浓度为10μM的维拉帕米溶液(49.1μg/mL，用pH值为7.2的磷酸盐缓冲液配制而成)和20μL不同浓度的阿霉素溶液，阴性对照组加入20μL生理盐水，分别在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养48小时，然后加入20μL浓度为5mg/mL噻唑蓝，继续培养4小时，小心吸弃上清液，每孔再加入150μL二甲基亚砜，轻轻振荡15分钟，使结晶充分溶解。用酶标仪检测其在490nm处的吸光度值，利用公式1计算细胞的生长抑制率，结果见表4。
表4麦角甾醇和阿霉素联用对SGC-7901/ADR细胞增殖的抑制作用((n＝3)
使用Originpro8.0软件中的Pharmacology-Dossresp处理数据，计算出阿霉素对SGC-7901/ADR细胞的半数抑制浓度IC50，并按公式(2)计算麦角甾醇的耐药逆转倍数。结果见表5。
表5化疗药物对SGC-7901和SGC-7901/ADR细胞的IC50和耐药倍数(n＝3)
| 组别 | 阿霉素组 | 阿霉素+维拉帕米组 | 阿霉素+麦角甾醇组 |
| IC50(μg/mL) | 3.821 | 1.364 | 1.244 |
| 耐药逆转倍数 | - | 2.801 | 3.071 |
由表4、5可以看出，阿霉素对SGC-7901/ADR细胞的半数抑制浓度为3.821μg/mL，阿霉素与12μM的麦角甾醇溶液联用后对SGC-7901/ADR细胞的半数抑制浓度为1.244μg/mL，麦角甾醇的耐药逆转倍数为3.071，阳性药维拉帕米的耐药逆转倍数为2.801。说明麦角甾醇在浓度为47.5μg/mL时可以有效地逆转多药耐药细胞SGC-7901/ADR对阿霉素的耐受作用。以成人体重为60Kg，体内水分含量为70％计算，体液中麦角甾醇浓度为12μM时对应的使用剂量为200mg/天。
4、麦角甾醇对罗丹明123在SGC-7901/ADR细胞内累积的影响
取对数生长期的SGC-7901/ADR细胞和SGC-7901细胞，用胰酶消化成细胞悬液，离心收集细胞，调整细胞密度至1.5×106个/mL，按阴性对照组组、敏感细胞对照组、阳性对照组、麦角甾醇实验组(12μM、60μM)(分别进行实验(每组6个孔)：空白组加入1mL 1.5×106个/mL的SGC-7901/ADR细胞悬液；敏感细胞组加入0.8mL1.5×106个/mL的SGC-7901细胞悬液和100μL pH值为7.2的磷酸盐缓冲液；阳性性对照组加入0.9mL 1.5×106个/mL的SGC-7901/ADR细胞悬液、100μL pH值为7.2的磷酸盐缓冲液及100μL 10μM(49.1μg/mL)的维拉帕米溶液，麦角甾醇实验组(12μM、60μM)加入0.8mL 1.5×106个/mL的SGC-7901/ADR细胞悬液，然后分别加入100μL 12μM(47.5μg/mL)、100μL 60μM(237.5μg/mL)的麦角甾醇溶液，在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养2小时，离心收集细胞，用4℃的pH值为7.2磷酸盐缓冲液冲洗各孔两遍，再用4℃的70％的乙醇溶液固定。测样前离心去上清液，用4℃的pH为7.2的磷酸盐缓冲液重悬，采用流式细胞仪检测5000个细胞内阿霉素的相对荧光强度，并按照公式(3)计算药物作用后的荧光蓄积倍数。
荧光蓄积倍数(FA)＝药物组相对荧光强度/阴性对照组相对荧光强度 (3)
根据流式细胞仪测定结果整理数据见表6，经计算，阳性药维拉帕米对SGC-7901/ADR细胞的荧光蓄积倍数为4.90，12μM的麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞的荧光蓄积倍数为2.11，60μM的麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞的荧光蓄积倍数为10.12，SGC-7901细胞与SGC-7901/ADR细胞单用阿霉素组相比较，荧光蓄积倍数为9.37。说明麦角甾醇可以有效地促进SGC-7901/ADR细胞内罗丹明123的积累，表明麦角甾醇逆转SGC-7901/ADR细胞的阿霉素耐受性与促进药物在细胞内的蓄积相关。
表6麦角甾醇对SGC7901/ADR细胞内罗丹明蓄积的影响
| 组别 | Rho-123荧光强度 | 荧光蓄积倍数 |
| 阴性对照组 | 4.93 | - |
| 敏感细胞对照组 | 46.21 | 9.37 |
| 阳性药组(维拉帕米) | 24.18 | 4.90 |
| 麦角甾醇实验组12μM | 10.42 | 2.11 |
| 麦角甾醇实验组60μM | 49.89 | 10.12 |
5、麦角甾醇对阿霉素在SGC-7901/ADR细胞内蓄积的影响
利用阿霉素在488nm的激发光下可自发荧光的特性，以细胞相对荧光强度来表示阿霉素的蓄积量。取对数生长期的SGC-7901/ADR细胞和SGC-7901细胞，用胰酶消化成细胞悬液，离心收集细胞，调整细胞密度至1.5×106个/mL，按阴性对照组组、敏感细胞对照组、阳性药对照组、麦角甾醇实验组(12μM、60μM)分别进行实验(每组6个孔)：空白组加入1mL 1.5×106个/mL的SGC-7901/ADR细胞悬液；敏感细胞组加入0.8 1.5×106个/mL的SGC-7901细胞悬液和200μL的阿霉素(0.1g/mL)；阳性性对照组加入0.8mL 1.5×106个/mL的SGC-7901/ADR细胞悬液、100μL pH值为7.2的磷酸盐缓冲液及100μL 10μM(49.1μg/mL)的维拉帕米溶液，麦角甾醇实验组(12μM、60μM)加入0.8mL 1.5×106个/mL的SGC-7901/ADR细胞悬液，然后分别加入100μL 12μM(47.5μg/mL)、100μL 60μM(237.5μg/mL)的麦角甾醇溶液及100μL的阿霉素(0.2μg/mL)，在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养2小时，离心收集细胞，用冰的pH值为7.2磷酸盐缓冲液冲洗各孔两遍，再用冷(4℃)的70％的乙醇溶液固定。测样前离心去上清液，用冰的pH为7.2的磷酸盐缓冲液重悬，采用流式细胞仪检测5000个细胞内阿霉素的相对荧光强度，并按照公式(3)计算药物作用后的荧光蓄积倍数。
根据流式细胞仪测定结果整理数据见表7，经计算，与阿霉素单用组相比较，阳性药维拉帕米对SGC-7901/ADR细胞的荧光蓄积倍数为3.24，12μM的麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞的荧光蓄积倍数为2.23，60μM的麦角甾醇对SGC-7901/ADR细胞的荧光蓄积倍数为2.60，SGC-7901细胞与SGC-7901/ADR细胞单用阿霉素组相比较，荧光蓄积倍数为2.13。说明麦角甾醇可以有效促进阿霉素在SGC-7901/ADR细胞内的蓄积，麦角甾醇逆转SGC-7901/ADR细胞的阿霉素耐性的机制与其促进阿霉素在细胞内的蓄积相关。
表7麦角甾醇对SGC7901/ADR细胞内阿霉素蓄积的影响
| 组别 | 阿霉素荧光强度 | 荧光蓄积倍数 |
| 阴性对照组组 | 9.64 | - |
| 敏感细胞对照组 | 20.52 | 2.13 |
| 阳性药组(维拉帕米) | 31.23 | 3.24 |
| 麦角甾醇实验组12μM | 21.49 | 2.23 |
| 麦角甾醇实验组60μM | 25.05 | 2.60 |
6、麦角甾醇对小鼠的急性毒性实验
取健康ICR小鼠60只，由陕西省中医药研究院实验动物中心提供，体重20～22g，鼠龄6～7周，体重20～22g，雌雄各半，随机分为四组，每组15只，喂养一周，待动物熟悉饲养环境后，禁食12小时，灌胃给予不同浓度的麦角甾醇药液，在12小时内给药两次，间隔6小时，给药体积为0.2m L/10g(根据预实验，一次给药最大浓度和最大体积动物死亡数仅20％左右，给药两次)，给药后观察一周，记录各组动物死亡数。实验结果如表8所示。
表8麦角甾醇对小鼠的LD50测定实验结果
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量(天)(g/kg) | log(天) | 死亡数 | 死亡率(p) | p2 |
| 1 | 15 | 11.76 | 1.070 | 12 | 0.80 | 0.6400 |
| 2 | 15 | 8.84 | 0.946 | 12 | 0.40 | 0.16 |
| 3 | 15 | 6.65 | 0.823 | 2 | 0.133 | 0.009 |
| 4 | 15 | 5.0 | 0.699 | 0 | 0 | 0 |
用改进寇氏法计算LD50及95％可信限，LD50为9.26g/kg，LD50的95％可信限为：8.31～10.32g/kg。
实验结论：麦角甾醇对小鼠的LD50为9.26g/kg，按照世界卫生组织规定的化学物质急性毒性分级标准属于实际无毒物质。相当于成人使用剂量的2780倍。
综合上述实验结果，麦角甾醇在无毒剂量下，与化疗药物阿霉素联用，可提高化疗药物的作用效果，逆转耐药细胞的耐药性，麦角甾醇逆转肿瘤细胞多药耐药性的机制与麦角甾醇促进化疗药物在细胞内的蓄积有关。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120711 |