CN102552237A - 抗肝纤维化或肝硬化的医药组合物及保健食品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗肝纤维化、抗肝硬化及抗肝炎之医药组合物及保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容许的载体。
Description
本申请要求台湾专利申请99145162号(申请日2010年12月22日)和100126138号(申请日2011年7月25日)的优先权。
技术领域
本发明系关于山酮衍生物(xanthone derivatives)用于预防或治疗肝纤维化、肝硬化及肝炎之用途，特别是关于山竹素(mangostin)用于治疗或预防肝纤维化、肝硬化及肝炎之用途。
背景技术
肝炎是指肝细胞损伤发炎，通常由滤过性病毒、酒精及药物所引起。常见的肝炎为病毒造成的病毒性肝炎，根据病毒种类可分为A、B、C、D型等肝炎。当病毒进入人体后，对肝细胞造成程度不一的损害时，表现出的症状称为急性肝炎。急性肝炎通常在一至两个月内痊愈，但如果未完全痊愈而持续肝炎的症状超过六个月以上，则转变为慢性肝炎。慢性肝炎可包括肝纤维化及肝硬化等症状。
肝纤维化是指肝脏纤维性结缔组织异常增生，被认为是在肝脏组织修复时，肝细胞死亡(necrosis)与肝脏再生之间的平衡受到破坏，造成细胞外基质(例如胶原蛋白)过度沉积的结果。引发肝细胞死亡的因素包括外在因素，例如病毒、酒精，或内在因素，例如自体免疫异常。从细胞层面来看，肝细胞的疾病及死亡会活化库弗氏细胞(Kupffer’s cell)、内皮细胞等，使TNF-α、TNF-β、PDGF被释放出来。这些细胞激素被认为会进一步活化肝脏星状细胞(hepatic stellate cells)，引发细胞生长及胶原蛋白的合成，进而造成肝纤维化。
肝纤维化是慢性肝炎发展成肝硬化的一种持续性病理变化，通常在肝硬化初期被发现。肝纤维化初期具有一定的可逆性，在造成病因的刺激停止后，增生的胶原纤维可以逐渐被再吸收，使肝脏结构部分恢复正常。但若造成病因的因素持续存在，则肝脏结缔组织逐渐纤维化，使肝脏的正常结构遭到破坏，逐步发展为肝硬化。因此，早期发现及早期治疗，在肝纤维化的治疗上可达到极高的复原效果。而且如果可抑制或控制肝纤维化的发生或发展，预期可同样地预防或治疗肝硬化症状。
美国专利案US 7,094,797B2揭露一种脏器纤维化之抑制剂，包括以组氨酸(histidine)及/或半胱氨酸(cysteine)为活性成分，半胱氨酸(cysteine)与组氨酸(histidine)的比例为1∶0.1～10。
再者，美国专利案US 7,54,437B2揭露一种治疗纤维化的方法，包括施用哺乳类动物zvegf-3拮抗剂作为有效成分，zvegf-3拮抗剂为专一性连接zvegf-3二元蛋白之单株抗体，包括抗-zvegf-3抗体、连接zvegf-3变异体多胜肽的受体等。
又，美国专利案US 7,078,045B2揭露一种治疗及预防肝纤维化及肝硬化之医药组合物，以5-(2-吡井基)-4-甲基-1，2-二硫醇-3-硫酮(5-(2-pyrazinyl)-4-methyl-1，2-dithol-3-thione；oltipraz)及二甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亚甲基二氧二苯基-2，2’-二羧酸酯(dimethyl-4，4’-dimethoxy-5，6，5’，6’-dimethylenedioxybiphenyl-2，2’-dicarboxylate；DDB)重量比为5∶1～1∶5作为主要成份。
本发明基于对肝炎及肝纤维化的治疗以及对肝硬化的预防，发展出以萃取自天然植物所得之化合物，测试其对肝炎、肝纤维化及肝硬化的影响，遂完成本案发明。
发明内容
本案一实施例系提供一种抗肝炎之医药组合物，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
本案另一实施例，系提供一种抗肝炎之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
本案再一实施例系提供一种治疗肝纤维化之医药组合物，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
本案另一实施例系提供一种抗肝纤维化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容许的载体。
本案再一实施例系提供一种预防肝硬化之医药组合物，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
本案更一实施例系提供一种预防肝硬化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容许的载体。
本案还提供山酮衍生物(xanthone derivatives)在制备抗肝炎之医药组合物中的用途，所述抗肝炎之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
本案还提供山酮衍生物(xanthone derivatives)在制备治疗肝纤维化之医药组合物中的用途，所述治疗肝纤维化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
本案还提供山酮衍生物(xanthone derivatives)在制备预防肝硬化之医药组合物中的用途，所述预防肝硬化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
附图说明
第1图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的血清中AST值。
第2图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的血清中ALT值。
第3图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的血清中AST/ALT比值。
第4图显示对CCl4诱发的肝纤维化动物模式施用各试验组后的肝纤维化程度(scoring)。
第5图显示施用载体及山竹素(实验组)之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中AST值。
第6图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中ALT值。
第7图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中AST/ALT比值。
第8图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中AST增加的倍数。
第9图显示施用载体及山竹素之TAA诱发的急性肝炎动物模式中的血清中ALT增加的倍数。
具体实施方式
本案所述之“山酮衍生物”意谓具有C13H8O2为主结构之化合物，可萃取自山竹(Garcinia Mangostana L.)植物体的萃取物，其包含如下式(1)之山竹素(mangostin)。
[R1与R2可相同或相异，分别为H或C1-C6烷基。]
山竹已被研究应用于乳癌的预防及治疗(Moongkarndi P.，et al，Antiproliferation，antioxidation and induction of apoptosis byGarcinia mangostana(mangosteen)on SKBR3 human breast cancercell line，J.Ethnopharmacol.2004，90(1)：161-6)、抗过敏药物(Nakatani K.，et al.，Inhibitions of histamine release andprostaglandin E2 synthesis by mangosteen，a Thai medicinal plant，Bio Pharm Bull，2002(9)：1137-41.)、及肌肉相关疾病(WO2007/128465)等领域，亦开发作为日常生活的营养补充剂(WO2006/060578)及化妆品(WO 2007/002666)等。
近年来尚有将山竹的果皮萃取物用于预防及治疗异位性皮肤炎的研究(台湾专利申请公开案第201000113号)以及将山竹果实或植株萃取物作为保健组成物，用以改善整体健康状况(US2009/0062378A1)之报导。
Matsumoto等人亦研究由山竹果皮中纯化出α-山竹素(mangostin)、β-山竹素、γ-山竹素、及甲基-β-山竹素，并研究该化合物对细胞周期各阶段的抑制作用，显示该化合物具有抗细胞增殖效果及抗肿瘤效应(Matsumoto K.，et al.，Xanthones inducecell-cycle arrest and apoptosis in human colon cancer DLD-1 cells，Bioorg.Med.Chem.2005，13，6064-6069.)。
本案所述之山竹萃取物系选用山竹果皮干燥物，经有机溶液萃取。该有机溶液例如C1-C12醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇或十二醇等；或者芳香烃类，例如苯、甲苯或二甲苯，但没有特别限制。本发明之一实施例中使用乙醇水溶液萃取。乙醇水溶液的浓度可为10～90％，或为20～80％，亦可为50～75％。本案一实施例，使用加热约80～85℃的乙醇水溶液萃取。另一实施例中，在有机溶液溶液萃取之前，山竹的干燥物可先经由等重量的热水处理，事先除去山竹中具有的颜色、黏性、吸湿等杂质。热水的温度可为约90℃以上，亦可介于95℃～100℃的范围。经过干燥、浓缩之后，从上述的萃取溶液可获得粗结晶。根据上述萃取方法，可重复数回，获得较精纯的萃取物或结晶物。
将山竹萃取物经硅胶管柱层析法(silicon chromatography)之后，以高速液相层析法(HPLC)分析，可获得如下所示之式(I)化合物：
[其中，R1与R2可相同或相异，分别为H或C1-C6烷基。]
在上述式(I)化合物中，当R1为甲基、R2为氢时，其为α-山竹素；当R1、R2皆为甲基时，其为β-山竹素；及当R1、R2皆为氢时，其为-山竹素。
本案之山竹素也包括α-山竹素、β-山竹素、-山竹素、或其组合。
本案之山竹素可为盐类或酯类之形式，例如上述式(I)与碱金属或碱土金属形成钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铵盐、碳酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、或硅酸盐等之盐类；或者与醇类形成酯类，例如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯、戊酸丁酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等酯类。
本案所述之“肝炎”系指由病毒、酒精、药物等因素所造成的肝细胞损伤，包括急性肝炎及慢性肝炎。急性肝炎包括病毒性肝炎(例如A、B、C、D、E型肝炎)、酒精性肝炎及药物性肝炎，慢性肝炎包括肝纤维化及肝硬化，但不限于此。此述之“肝炎”、“急性肝炎”及“慢性肝炎”可包含所有符合医学上定义之肝炎、急性肝炎及慢性肝炎之疾病。
本案所述之“医药上可容许载体”或“可容许的载体”，可包括医药或食品可接受之赋形剂或添加剂，例如淀粉、玉米淀粉、明胶、阿拉伯胶、食用色素、香料、调味剂、防腐剂等。施用路径可包括口服、经皮肤施用、腹腔内施用、静脉内施用、经鼻施用、或眼部施用等，较佳为口服方式。
本案所述之医药组合物可根据患者年龄、体重、健康状况、疾病种类、疾病的进展、患部等因素，由相关医疗人员依该技术领域中共通知识决定施用剂量。本案之医药组成物亦可单独施用或与其它药剂共同施用，施用疗程应依据医师或相关人士依药学上例行方法实施。目前对于山酮衍生物的施用剂量未有相关报告指出毒性部分或应用限制，但本案之剂量范围可为施用对象每公斤10mg～1000mg，亦可为150mg～50mg、或约100mg，惟本案之医药组合物不以此为限。
本案所述之保健食品可针对设定的族群调整适当的活性成分含量，较佳调整为可每日服用的含量。外包装可标示建议使用量、特定族群(如孕妇、肾病患者)的使用标准及条件、或与其它食品或医药共同服用的建议事项，以使购买者在无医师、药师或相关执事人员指导下可在家自行服用而无安全疑虑。
对于肝炎、肝纤维化的评估，本案采用习知的肝炎、肝纤维化动物模式，检测血清中的丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase；ALT)含量、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartateaminotransferase；AST)含量及AST/ALT的比值进行评估，并对实验动物的肝脏进行切片观察，以肝纤维化等级进行评估。
ALT为使丙氨酸(alanine)的氨基转移至α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)的酶，主要存在于肝脏，少数位于心脏、肌肉等组织，为肝功能检测的指针之一。当肝脏受到损伤时，ALT会释放至血液中，造成血液中ALT值升高。
AST为使天门冬氨酸(aspartate)的氨基转移至α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)的酶，主要存在于肝脏的间叶细胞(parenchymalcell)，部分位于心脏、肾脏、肌肉等组织，亦为肝功能检测的指针之一。当肝脏受到损伤时，AST会释放至血液中，造成血液中AST值升高。
在肝脏疾病中，血液中的ALT值比AST值上升多。因此当以AST/ALT比值表示时，当AST/ALT＜1时显示肝脏可能处于发炎状态，而当AST/ALT接近1时显示肝脏可能已出现肝炎或肝硬化等症状。
然而，血清中的ALT值、AST值也有可能因为其它脏器(例如心脏)受损而升高，因此，本发明根据Boigket al.，1997；Ruwart et al.，1989所记载之Metavir score，将实验动物的肝脏切片根据肝纤维化程度分为F0～F4五等级，以F0为无观察到肝纤维化，至F4为出现肝硬化现象，藉以确认本案之医药组合物及保健食品所具有之抗肝纤维之功效。
本发明之具体实施详细说明如下，然而以下的实施例仅用于进一步揭露本发明之技术内容，不应藉以限制本案的发明范畴。
[实施例1]山竹素对四氯化碳(CCl4)诱导的肝纤维化动物模式的功效
四氯化碳(CCl4)诱导的慢性肝纤维化动物模式试验
选用8周龄的雄性SD大鼠(乐斯科生物科技公司)，以8只为一组，组成A、B、C共3组。各组大鼠每周以腹腔注射方式施打0.4ml/kg四氯化碳(24％CCl4于橄榄油中；腹腔施用体积：1.67ml/kg)2次，并于每日以管喂方式施用试验物质如下记载，实验期间共八周。
A组：溶剂对照组，施用溶剂橄榄油(管喂体积10ml/kg)；
B组：水飞蓟(Silymarin)施用组，施用水飞蓟(Silymarin)200mg/kg(管喂体积10ml/kg)；
C组：山竹素(magostin)施用组，施用山竹素(magostin)100mg/kg(管喂体积10ml/kg)。
另取3只8周龄雄性SD大鼠(乐斯科生物科技公司)不做任何处理，作为空白对照组(D组)。
所有动物于腹腔注射四氯化碳前(W0)及第2、4、6、周时，以尾巴采血方式采集约0.3ml血液以作为血液生化值分析。所有动物于实验第八周结束时牺牲，取肝脏左叶作石蜡包埋组织切片，用以病理学分析。
血液生化值检测
上述采集的血液样品在室温下放置1小时后使其凝结，再以离心机于25℃，每分钟6000rpm离心10分钟，收集血清。血清以干式血液生化分析仪(KODAK EKTACHEM DT60 II)分析AST与ALT含量，藉以测定与肝伤害相关之酶活性。
肝脏组织切片及胶原纤维染色
组织包埋和切片
上述动物试验结束时，将动物肝脏左叶割取约l公分立方之组织块，放入10％的中性福马林中固定组织形态及结构，接着以不同浓度之乙醇(30、50、70、95、99.5％)以及二甲苯(Xylene)进行脱水与透明步骤，尔后以热石蜡溶液取代二甲苯，最后将组织連同石蜡溶液进行包埋。完成的石蜡标本利用切片机切成5μm的石蜡切片，将切下来的切片沾黏在干净的载玻片上，于37℃烘干后用做进一步的胶原蛋白染色(collagen staining)。
胶原蛋白染色(Sirius&Fast green染色法)
将肝脏组织切片置入二甲苯中3分钟脱蜡3次，再依序置于100％、100％、90％、70％及50％之乙醇各3分钟以进行复水，接着置入TB ST缓冲液(50mM Tris.HCl、150mM NaCl、及0.1％Tween20，pH7.4。)3分钟后，以0.1％Sirius red与0.1％Fast green染剂染色1小时。完成染色程序后进行脱水流程，依序放置于50％、70％、90％、100％及100％酒精中各10秒，再以二甲苯进行透明化3次，最后以封片胶封存。
肝脏纤维化程度评估
将染色好之肝脏组织切片，在显微镜(Olympus DT70-BX51)下进行肝脏纤维化程度评估及照相纪录。肝纤维化程度评估依Metavir score分为五级(Boigket al.，1997；Ruwart et al.，1989)如下：
F0：无观察到肝纤维化；
F1：观察到门脉纤维化(portal liver fibrosis)；
F2：观察到少量纤维间壁(septa)；
F3：观察到许多纤维间壁；
F4：观察到肝硬化。
试验数据分析
结果以平均值(Mean)±标准差(Standard error；S.E.)表示，如表1～4及第1～4图所示。采用t-test比较各组与溶剂对照组之间是否具差异性。若P值小于0.05则表示该试验组与溶剂对照组之间具有统计上显著差异。
[表1]各试验组的血清AST值
*p＜0.05
[表2]各试验组的血清ALT值
*p＜0.05
[表3]各试验组的血清中AST/ALT比值
*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.005
[表4]试验动物肝纤维化程度(scoring)
*p＜0.05，***p＜0.005
[实施例2]山竹素对硫代乙酰胺(thio acetamide；TAA)诱导之急性肝炎动物模式的功效
选用8周龄的雄性Wistar大鼠(乐斯科生物科技公司)，以6只为一组，形成2组。
载体组喂食10ml/kg逆渗透压水(RO水)，实验组喂食100mg/kg山竹素。喂食后1小时腹腔注射300mg/kg的TAA(溶于生理食盐水)。
在注射TAA前(0hr)、注射TAA后24小时(24hr)、48小时(48hr)采血约0.5ml。上述采集的血液样品在室温下放置1小时后使其凝结，再以离心机于25℃，每分钟6000rpm离心10分钟，收集血清。血清以干式血液生化分析仪(KODAK EKTACHEM DT60II)分析AST与ALT含量。
结果以平均值(Mean)±标准差(Standard error；S.E.)表示，如表5～9及第5～9图所示。采用t-test比较各组与载体组之间是否具差异性。若P值小于0.05则表示该试验组与载体组之间具有统计上显著差异。
[表5]血清中AST值
[表6]血清中ALT值
[表7]血清AST/ALT比值
[表8]血清中AST增加的倍数
*p＜0.05
[表9]血清中ALT增加的倍数
讨论
如表1、表2及第1、2图所示，山竹素施用组在第6周时的血清AST及ALT值皆显著的降低。相反地，水飞蓟施用组在第4周时的血清AST及ALT值明显增加。
另一方面，如表3及第3图所示，水飞蓟施用组在第4周时的AST/ALT比值明显降低，而山竹素施用组在第4及6周时的AST/ALT比值明显增加。
再者，根据表4及第4图所示之肝纤维化程度，发现山竹素(magostin)对肝纤维化的动物模式具有显著减少肝纤维化之保护肝脏的效果。
其次，根据表5～6、表8～9及第5、6、8、9图所示，投与山竹素之TAA诱导的急性肝炎大鼠，血清中的AST及ALT皆有下降的趋势。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟悉此项技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明之保护范围当视后附之权利要求书所界定者为准。
Claims (24)
1.山酮衍生物(xanthone derivatives)在制备抗肝炎之医药组合物中的用途，所述抗肝炎之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物(xanthonederivatives)及医药上可容许载体。
2.根据权利要求1所述的用途，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
3.根据权利要求2所述的用途，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中该肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
5.根据权利要求4所述的用途，其中该急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或药物性肝炎。
6.根据权利要求4所述的用途，其中该慢性肝炎包括肝纤维化或肝硬化。
7.一种抗肝炎之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthonederivatives)及可容许的载体。
8.根据权利要求7所述的抗肝炎之保健食品，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
9.根据权利要求8所述的抗肝炎之保健食品，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其组合。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的抗肝炎之保健食品，其中该肝炎包括急性肝炎及慢性肝炎。
11.根据权利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中该急性肝炎包括病毒性肝炎、酒精性肝炎或药物性肝炎。
12.根据权利要求10所述的抗肝炎之保健食品，其中该慢性肝炎包括肝纤维化或肝硬化。
13.山酮衍生物(xanthone derivatives)在制备治疗肝纤维化之医药组合物中的用途，所述治疗肝纤维化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
14.根据权利要求13所述的用途，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
15.根据权利要求14所述的用途，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其组合。
16.一种抗肝纤维化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容许的载体。
17.根据权利要求16所述的抗肝纤维化之保健食品，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
18.根据权利要求17所述的抗肝纤维化之保健食品，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其组合。
19.山酮衍生物(xanthone derivatives)在制备预防肝硬化之医药组合物中的用途，所述预防肝硬化之医药组合物包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及医药上可容许载体。
20.根据权利要求19所述的用途，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
21.根据权利要求20所述的用途，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其组合。
22.一种预防肝硬化之保健食品，包括一活性成分为山酮衍生物(xanthone derivatives)及可容许的载体。
23.根据权利要求22所述的预防肝硬化之保健食品，其中该山酮衍生物包括山竹素(mangostin)。
24.根据权利要求22所述的预防肝硬化之保健食品，其中该山竹素包括α-山竹素、β-山竹素、γ山竹素、或其组合。
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