CN102548959A

CN102548959A - 烷基异氰酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN102548959A
Application number: CN2010800425374A
Authority: CN
Inventors: 金根植; 赵基旭
Original assignee: KS LABORATORIES Co Ltd
Current assignee: KS LABORATORIES Co Ltd
Priority date: 2009-09-28
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-05-26
Also published as: WO2011037310A1; CN102548959B; KR100961150B1

Abstract

本发明涉及一种三级烷基异氰酸酯的制备方法，其特征是，在使三级卤代烷和碱金属氰酸盐反应时，在路易斯酸催化剂的存在下，将三级烷基异氰酸酯作为溶剂或分散剂使用。所制得的生成物在农业领域和医药原料药的中间体等的合成中得到有效的应用。

Description

烷基异氰酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种烷基异氰酸酯的制备方法，更为详细地涉及一种在路易斯酸催化剂的存在下，将三级烷基异氰酸酯作为溶剂或分散剂(或者稀释剂)使用，并使三级卤代烷和碱金属氰酸盐进行反应以制备三级烷基异氰酸酯的方法。

背景技术

通过本发明合成的烷基异氰酸酯从很久以前开始在农业领域和医药原料药的中间体等的合成中得到有效的应用。

作为合成烷基异氰酸酯的现有技术，已知有在路易斯酸及非质子极性溶剂的存在下，按照以下反应式将碱金属氰酸盐合成于卤代烷的方法(US4,224,2380)。

收率：41.1～84.9％

另一种现有技术为如以下反应式所示，在制备锌-吡啶复合物后使其与卤代烷进行反应而合成烷基异氰酸酯的方法(US 4,399,074)。

收率：45～70％

在上述现有技术(US4,224,238)中记载有以下方法：在使用二恶烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲苯、2-乙基乙氧基乙酸酯(2-EEA)等溶剂，且具有ZnCl2催化剂及助催化剂的条件下，使叔丁基氯和氰酸钠(NaOCN)进行反应而合成叔丁基异氰酸酯，并且限定其中所使用的溶剂为非质子极性溶剂，是不与HCl形成盐或加成盐的溶剂。这种现有的合成反应具有如下缺点：在反应结束后，需要通过蒸馏分离提取生成物叔丁基异氰酸酯(TBIC)和溶剂二恶烷或四氢呋喃，若溶剂为与这些物质之间的沸点相差不大的溶剂，则难以进行分离，因此需要使用塔板数较高的蒸馏塔等昂贵的设备，因此经济效果较差。

另一方面，另一种现有技术(US 4,399,074)是在溶剂二氯甲烷的存在下使氯化锌和吡啶复合而制备催化剂的复杂的工艺，具有需要使用昂贵而臭味大的吡啶的缺点，并且在合成氰酸酯后需要通过蒸馏提纯去除初馏物二氯甲烷，因此在蒸馏回收最终烷基异氰酸酯时收率非常低。

因此，如上使用有机溶剂的现有合成方法必须由蒸馏塔进行分馏提纯，因此在经济合成叔丁基异氰酸酯具有局限性，因此亟需开发一种新型的合成方法。

发明内容

技术问题

本发明是鉴于现有合成方法中存在的问题而提出的，其目的是提供一种烷基异氰酸酯的最佳合成方法，所述方法在减少反应物的使用量(尤其是溶剂使用量)的条件下能够增加产量，且实现反应稳定性，缩短反应时间。

解决问题的技术手段

首先，本发明的发明人根据现有技术，在具有各种路易斯酸和反应溶剂的条件下按照所述现有技术所记载的方法在实验室进行了合成，但未能获得满意的结果。

按照所述现有技术(US 4,224,238)在实验室合成烷基异氰酸酯的结果，发现实验转化率比文献中的转化率(41.1～84.9％)低5～10％左右，回收分离收率为转化率的约70～80％左右。尤其是，作为生成物的产品需要通过分馏方法进行回收，因此即使反应转化率高，也需要选择使用与生成物之间的沸点差很大的昂贵的反应溶剂。此外，根据所选择的反应溶剂的种类不同，在反应时间及反应速度上具有较大的区别。因此为了提高产品的生产效率，需要尽可能少用反应溶剂，且需要确保反应物的搅拌稳定性。

为此，本发明的发明人经过无数次反复试验，明确了以下事实：若不额外地使用在现有技术中使用的反应溶剂，而将生成物叔丁基异氰酸酯(TBIC)作为溶剂或分散剂来使用则能获得满意的结果。尤其是，若取代溶剂而使用TBIC，则无需进行将生成物与溶剂分离的分馏过程，且即使不使用在现有方法中使用的助催化剂也能进行所需反应。

发明的效果

本发明将叔丁基异氰酸酯(TBIC)作为溶剂或分散剂来使用，以取代现有技术中使用的非质子有机溶剂，从而能够以反应效率的增加、反应温度的下降以及使用溶剂的最少使用量，在有限的反应器大小下也能最大限度地提高生产效率。

具体实施方式

本发明的目的可通过以下三级烷基异氰酸酯的制备方法来实现：在路易斯酸催化剂的存在条件下，将以下三级烷基异氰酸酯作为溶剂或分散剂来使用，并使以下三级卤代烷和以下碱金属氰酸盐进行反应而制备以下三级烷基异氰酸酯。

X：卤化物

R1、R2、R3：烷基

作为本发明的一个较佳实施方式，在本发明中使用的所述三级卤代烷为具有结合于烷基中三级碳原子的卤原子的卤代烷，优选为相应于由以下化学式(i)、(ii)或(iii)表示的三级烷基异氰酸酯的卤化物。

(在上述式中R为烷基，R′为环亚烷基或非环亚烷基)。

作为本发明的另一种较佳实施方式，在本发明中使用的所述三级卤代烷优选为叔丁基氯，所述烷基异氰酸酯优选为叔丁基异氰酸酯。此外，所述碱金属氰酸盐优选为氰酸钠或氰酸钾。

作为本发明的另一种较佳实施方式，在本发明中使用的所述路易斯酸催化剂优选选自Zn、Fe、Sb、Sn及Co的无机酸盐和羧酸盐中。所述路易斯酸催化剂最好为氯化锌。

在本发明中使用的所述三级卤代烷不应在分子内包括含有与有机异氰酸酯具有较高反应性的活性氢的取代基，例如-NH2、-NHR、-COOR、-SO3H、-OH或-SH。然而，所述三级卤代烷在烷基链中的一级或二级碳原子上可包括卤素或硝基等至少一个非质子取代基，但与一级或二级碳原子结合的至少一个取代基不会参加反应。尤其是，在本发明的实施例中使用的叔丁基氯为市面上销售的试剂级(Aldrich)产品，但也可以使用在后述的实验例中合成的产品。

此外，作为溶剂或分散剂的所述三级烷基异氰酸酯也使用了目前在市面上销售的试剂级(Aldrich)产品，但也可以按照现有技术合成使用。

在本发明中使用的三级卤代烷和碱金属氰酸盐之间的比例不受特别的限定。但以1mol三级卤代烷为基准，碱金属氰酸盐的适当的使用量为0.8～2.0mol，优选为1.0～1.2mol。通常，碱金属氰酸盐的使用量有所过量。若这种碱金属氰酸盐的使用量过多，会降低所需生成物的收率。

在本发明中使用的路易斯酸催化剂为Zn、Fe、Sb、Sn及Co这五类金属的无机酸盐或羧酸盐。优选的盐为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐及环烷酸盐。在反应混合物中所添加的催化剂并不要求一定是能够溶解于反应混合物的状态，开始也可以不溶解于反应混合物中。最好使用锌盐。

催化剂的使用量不受特别的限定，但若其使用量过少，无法获得充分的效果。相反，若其使用量过多，会有分子内脱卤化氢反应(intramoleculardehydrohalogenation)等副反应增加的倾向。因此，以1mol起始原料三级卤代烷为基准，催化剂的使用量一般为0.05～0.15mol，优选为0.1mol左右。

另一方面，在本发明的制备方法中，根据制备条件决定反应物和作为溶剂或分散剂使用的三级烷基异氰酸酯的添加顺序。例如，(1)可先将所述三级卤代烷的反应物溶解或分散于所述三级烷基异氰酸酯后，再将其添加到所述碱金属氰酸盐的反应物并使之进行反应。相反，(2)可先将所述碱金属氰酸盐的反应物溶解或分散于所述三级烷基异氰酸酯后，再将其添加到所述三级卤代烷的反应物并使之进行反应。作为又一个方案，(3)可将所述三级卤代烷的反应物和所述化学式2所示的碱金属氰酸盐的反应物分别溶解或分散于所述三级烷基异氰酸酯后，将其同时或依次添加到反应器内并使之进行反应。

本发明的添加方法优选为将所述碱金属氰酸盐和作为催化剂使用的路易斯酸加入作为溶剂或分散剂使用的三级烷基异氰酸酯中并使之溶解后，再将其添加到所述三级卤代烷中。

另一方面，在现有技术(US4,224,238)中记载有即使在没有溶剂的条件下，也能在催化剂的帮助下进行反应，但在相当程度上进行了起始原料有机卤化物的分子内脱氢卤化反应，因此无法以良好的收率获得最终生成物。现有技术由此而明确地规定合适的非质子有机溶剂限定为不与卤化氢形成任何盐或加成物的溶剂。

相反，在本发明中作为溶剂/分散剂使用的TBIC虽是能够与HCl形成加成物且形成叔丁基氨基甲酰氯的物质，但在升温条件下重新分离出HCl并回到TBIC的物质，可以说这与现有技术的溶剂的功能具有明显的区别。

此外，现有技术表示水的存在将导致起始原料卤代烷的水解等不希望的副反应，从而降低烷基已氰酸酯的收率，因此必须在实质上无水的条件下进行相应的反应。尤其是明确地限定了在实际商业规模的工艺中起始原料、溶剂或催化剂可以含有极少量的水分，但其含量以全部反应物为基准应低于0.5重量％。

相反，本发明由于不使用非质子有机溶剂，因此从根本上在无水条件下，或在商业规模的工艺中以全部反应物为基准，能够易于将水分含量保持在低于0.5重量％的水平。

当然，本发明的特点是不使用有机溶剂，但也可以根据需要，按照现有技术中明示的内容使用有机溶剂。此时，合适的有机溶剂为不与卤化氢形成任何盐或加成物的非质子溶剂。不与卤化氢形成盐的非质子溶剂为氯化的脂肪族或芳族烃、酯、腈、硝基化合物、酮及脂肪族醚或环醚。也可以有效地使用对于碱金属氰酸盐具有极低的溶解力的非极性溶剂，例如苯、甲苯及二甲苯。

在本发明中使用有机溶剂时，以重量比计，(三级卤代烷)∶(三级烷基异氰酸酯)∶(有机溶剂)优选为1.0∶(0.1～0.9)∶(1.0～4.0)。

本发明中的反应在比较温和的条件，例如在0～200℃温度下缓慢地进行。反应温度取决于所使用的溶剂或催化剂。优选的温度为50～100℃。

另一方面，现有技术((US4,224,238)显示，若将少量的启动子(promotor；助催化剂)加入反应系统内，能够获得收率进一步得到提高或在更短时间内完成反应等的实际效果。在此使用的有效的启动子一般为少量的甲酰胺、二烷基甲酰胺、二烷基亚砜、二烷基砜、三烷基膦、三烷基亚磷酸盐、大环聚醚、尿素(脲)、烷基脲、或例如咪唑的烷基、芳基或杂环胺。在本发明中，也可以在生成物的选择性或收率良好但反应时间较长时，为了缩短反应时间，除了现有技术明示的启动子外进一步使用四丁基溴化铵。

本发明在使用启动子时，也优选使用四丁基溴化铵，若该启动子的使用量过多，收率会急剧下降，因此应避免使用以1mol主催化剂为基准超过2mol的启动子。以1mol主催化剂为基准，启动子的优选的使用量为0.1～1.0mol。

下面，在以下实施例中具体说明本发明。首先，探讨如现有技术所述未使用TBIC而将2-EEA作为有机溶剂使用的比较例。其次，探讨本发明的特点即未使用有机溶剂而使用TBIC的实施例，然后探讨在使用TBIC的同时将有机溶剂作为辅助溶剂使用的实施例。

(参考例)-(叔丁基氯的制备例)

在分液漏斗中加入20.0g(270mmol)的叔丁醇和83.0g(810mmol)的35％盐酸后搅拌10分钟，之后进行分层以分离出有机层。用10ml的蒸馏水洗涤两次后，用硫酸钠脱水并过滤所述有机层以获得产品。用气相色谱法进行分析，结果获得纯度为98.7％，收率为95％的无色透明液体。

(如现有技术将2-乙基乙氧基乙酸酯作为反应溶剂使用的情况)

(比较例1)

在带有回流冷凝器的反应器中加入30ml的2-乙基乙氧基乙酸酯、5.27g(80mmol)的氰酸钠和0.74g(5mmol)的氯化锌后，在25±5℃温度下搅拌10分钟。对其加入市面上销售的试剂级(Aldrich)叔丁基氯5g(50mmol)，之后将反应温度慢慢提升至85℃后使之反应8小时(hr)。在反应结束后，用气相色谱法分析液体层，结果是叔丁基异氰酸酯的收率(选择性)为74.8mol％，叔丁基氯的转化率为98.9mol％。所述收率为选择性，是在未进行分离提纯状态下的换算收率。

(比较例2)

在带有回流冷凝器的反应器中加入120ml的2-乙基乙氧基乙酸酯、21.07g(320mmol)的氰酸钠和2.94g(22mmol)的氯化锌后，在25±5℃温度下搅拌10分钟。对其加入市面上销售的试剂级(Aldrich)叔丁基氯20g(220mmol)，之后将反应温度慢慢提升至85℃后使之反应8小时(hr)。在反应结束后，用气相色谱法分析液体层，结果是叔丁基异氰酸酯的收率(选择性)为83.9mol％，叔丁基氯的转化率为98.9mol％。所述收率为选择性，是在未进行分离提纯状态下的换算收率。

(比较例3)

用氮气取代带有蒸馏塔的100L玻璃反应器的内部气体后，将48.0kg的2-乙基乙氧基乙酸酯加入反应器内，之后加入10.96kg的氰酸钠、1.77kg的氯化锌后在25±5℃温度下进行搅拌。对其加入12.0kg的叔丁基氯(下称TBC)，之后将反应温度慢慢提升至85℃后使之反应8小时(hr)。在反应结束后，通过分馏法分离产品的结果获得纯度为99.1％，水分为150ppm，色度APHA为5以下的叔丁基异氰酸酯8.35kg(收率为65％)。

如比较例1和比较例2进行反应后，为了对比检测将实验进行至蒸馏分离提纯为止后的收率而进行本实验。结果是，反应后的选择性相似，经过蒸馏提纯而最终分离的结果，以叔丁基氯为基准，最终收率为65％。

(本发明的实施例)

(实施例1)(未使用溶剂，将TBIC作为分散剂使用)

在带有回流冷凝器的反应器中加入120ml的TBIC、21.07g(320mmol)的氰酸钠和4.42g(32mmol)的氯化锌后，在25±5℃温度下搅拌10分钟。对其加入市面上销售的试剂级(Aldrich)叔丁基氯20g(220mmol)，之后将反应温度慢慢提升至70℃后使之反应24小时(hr)。在反应结束后，用气相色谱法分析液体层，结果是叔丁基异氰酸酯的收率(选择性)为91.5mol％，叔丁基氯的转化率为96.5mol％。

通过这种实施例，本发明无需为了分离其他有机溶剂而进行蒸馏，而能够以90％以上的收率获得所需要的目的化合物。

(实施例2)(未使用溶剂，将TBIC作为分散剂使用)

在带有回流冷凝器的反应器中加入120ml的TBIC、21.07g(320mmol)的氰酸钠、4.42g(32mmol)的氯化锌和0.7g(2mmol)的助催化剂四丁基溴化铵，并在25±5℃温度下搅拌10分钟。对其加入市面上销售的试剂级(Aldrich)叔丁基氯20g(220mmol)，之后将反应温度慢慢提升至70℃后使之反应24小时(hr)。在反应结束后，用气相色谱法分析液体层，结果是叔丁基异氰酸酯的收率为91.2mol％，叔丁基氯的转化率为96.7mol％。

通过这种实施例，本发明无需为了分离其他有机溶剂而进行蒸馏，而能够以90％以上的收率获得所需要的目的化合物。尤其与实施例1进行比较来看，将四丁基溴化铵作为助催化剂使用时，能够缩短反应时间。

(实施例3)(将TBIC作为分散剂使用，将2-EEA作为辅助溶剂添加的情况)

在带有回流冷凝器的反应器中加入7.5ml的2-乙基乙氧基乙酸酯、2.5ml的TBIC、5.27g(80mmol)的氰酸钠、0.74g(5mmol)的氯化锌，并在25±5℃温度下搅拌10分钟。对其加入市面上销售的试剂级(Aldrich)叔丁基氯5g(50mmol)，之后将反应温度慢慢提升至80℃后使之反应4小时(hr)。在反应结束后，用气相色谱法分析液体层，结果是叔丁基异氰酸酯的收率(选择性)为95.4mol％，叔丁基氯的转化率为99.8mol％。

在本发明的实施例中，将有机溶剂作为辅助溶剂来添加使用，这样与仅将TBIC作为稀释剂使用的情况相比，具有减少TBIC的使用量，加快反应速度的效果。

(实施例4)(将TBIC作为分散剂使用，将2-EEA作为辅助溶剂添加的情况)

在带有回流冷凝器的反应器中加入30ml的2-乙基乙氧基乙酸酯、10ml的TBIC、21.07g(320mmol)的氰酸钠、2.94g(22mmol)的氯化锌，并在25±5℃温度下搅拌10分钟。对其加入市面上销售的试剂级(Aldrich)叔丁基氯20g(220mmol)，之后将反应温度慢慢提升至80℃后使之反应4小时(hr)。在反应结束后，用气相色谱法分析液体层，结果是叔丁基异氰酸酯的收率为90.1mol％，叔丁基氯的转化率为98.7mol％。

在本发明的实施例中，将有机溶剂作为辅助溶剂来添加使用，这样与仅将TBIC作为稀释剂使用的情况相比，具有减少TBIC的使用量，加快反应速度的效果。具体来说，比较例2仅使用120ml的溶剂2-乙基乙氧基乙酸酯(氰酸钠的六倍左右)，与此相对地，所述实施例4使用10ml的TBIC和30ml的2-乙基乙氧基乙酸酯，共使用40ml左右，但与比较例2相比能够提高收率。由此，当使用少量的TBIC时，能够减少有机溶剂的使用量，且能够减少从最终生成物的有机溶剂的蒸馏分离。

产业上的可应用性

本发明将烷基异氰酸酯作为分散剂使用的同时使用有机溶剂，结果是每单位反应物的产量增加两倍以上，反应时间也从8小时缩短至4小时，每单位反应物的产量实际上增加了四倍以上，而且由于反应溶剂的改变增加了反应选择收率，且增加了分馏时的收率，从而生产收率约增10％左右。这将节省相当程度的费用，由此确保经济效果，有利于烷基异氰酸酯，尤其是叔丁基异氰酸酯的工业生产。

Claims

1.一种烷基异氰酸酯的制备方法，在路易斯酸催化剂的存在下，将以下三级烷基异氰酸酯作为溶剂或分散剂使用，并使以下三级卤代烷和以下碱金属氰酸盐反应而制备以下三级烷基异氰酸酯，

X：卤化物

R1、R2、R3：烷基

2.根据权利要求1所述的烷基异氰酸酯的制备方法，所述三级卤代烷为叔丁基氯，所述烷基异氰酸酯为叔丁基异氰酸酯。

3.根据权利要求2所述的烷基异氰酸酯的制备方法，所述碱金属氰酸盐为氰酸钠或氰酸钾。

4.根据权利要求1所述的烷基异氰酸酯的制备方法，所述路易斯酸催化剂为选自Zn、Fe、Sb、Sn及Co的无机酸盐和羧酸盐中的至少一种盐。

5.根据权利要求4所述的烷基异氰酸酯的制备方法，所述路易斯酸催化剂为氯化锌。

6.根据权利要求4所述的烷基异氰酸酯的制备方法，在所述制备过程中进一步使用有机溶剂时，所述有机溶剂为不与卤化氢形成盐的非质子溶剂，选自氯代脂肪族或芳族烃、酯、腈、硝基化合物、酮以及脂肪族醚或环醚中，所述有机溶剂的使用量以重量比计为，(三级卤代烷)∶(三级烷基异氰酸酯)∶(有机溶剂)＝1.0∶(0.1～0.9)∶(1.0～4.0)。

7.根据权利要求1所述的烷基异氰酸酯的制备方法，除了所述路易斯酸催化剂外进一步使用助催化剂四丁基溴化铵，且以1mol所述卤代烷为基准，所述碱金属氰酸盐的使用量为0.8～2.0mol，所述路易斯酸催化剂的使用量为0.05～0.15mol。

8.根据权利要求1所述的烷基异氰酸酯的制备方法，在50～100℃的温度范围内进行所述反应。

9.根据权利要求1所述的烷基异氰酸酯的制备方法，通过以下方法进行反应：

(1)在所述碱金属氰酸盐中添加溶解或分散于所述三级烷基异氰酸酯的所述三级卤代烷并使之进行反应；或者

(2)在所述三级卤代烷中添加溶解或分散于所述三级烷基异氰酸酯的所述碱金属氰酸盐并使之进行反应；或者

(3)在反应器内同时添加溶解或分散于所述三级烷基异氰酸酯的所述三级卤代烷和溶解或分散于所述三级烷基异氰酸酯的所述碱金属氰酸盐并使之进行反应。