CN102525655B

CN102525655B - 一种纤维致密双层复合膜、其制备方法及其用途

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Publication number: CN102525655B
Application number: CN201110347219.5A
Authority: CN
Inventors: 韩志超; 许杉杉
Original assignee: Wuxi Zhongke Guangyuan Biomaterials Co Ltd
Current assignee: Wuxi Zhongke Guangyuan Biomaterials Co Ltd
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2011-11-04
Publication date: 2015-05-06
Anticipated expiration: 2031-11-04
Also published as: CN102525655A

Abstract

本发明涉及一种纤维致密双层复合膜，由两层组成，一层为光滑致密膜，另一层为纳米纤维膜，两层膜之间紧密结合，不可分离。通过如下方法制得：将聚乙丙交酯和聚丙交酯-b-聚乙二醇混合溶于N，N-二甲基甲酰胺或丙酮或其混合物中，得到均匀的聚合物溶液；然后将聚合物溶液在辊筒上进行刮膜，或先在辊筒上进行静电纺丝，然后加热辊筒后，真空干燥后得到致密膜层；最后在致密膜上进行静电纺丝得到纤维膜层，从而得到纤维致密双层复合膜材料。本发明的所提供的材料具有优异的生物相容性、可生物降解及生物可吸收性，同时具有质轻柔软的特点。而且其力学性能及降解周期可以根据所使用的需求得以灵活调整。

Description

一种纤维致密双层复合膜、其制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及一种可生物降解及可生物吸收的术后防粘连的纤维致密双层复合膜、其制备方法及其用途，尤其涉及一种聚乙丙交酯(PLGA)和聚丙交酯-b-聚乙二醇(PELA)制备的纤维致密双层复合膜、其制备方法及其用途。

背景技术

术后粘连是外科手术领域具有高发率和再发率的一项科学难题。腹腔或胸腔外科手术后，粘连发生的概率尤其高且严重影响人们的生活质量。有数据显示，腹腔手术后粘连的发生率高于90％。伴随粘连而产生的后遗症如肠梗阻、慢性骨盆疼痛和不育症等给病人带来极大的痛苦，严重影响人们的生活质量。更重要的是，粘连发生后将为二次手术的实施带来极大的风险，因为粘连部位不仅使得二次手术的操作更加困难，如更长的手术时间和更麻烦的手术路径，更重要的是可能会导致大出血从而使得病人处于更加不危险的境地之中。对于粘连的发生目前还没有比较明确的解释机理。粘连发生的本质原因主要是由于损伤组织在术后愈合过程中的一些不正常运作所造成的，如纤维蛋白原的异常沉积和纤维化等。影响愈合过程中的外界因素主要有手术创伤、异物或辐射。

人们尝试了很多方法来防止粘连的发生，例如使用溶纤维蛋白物质、药物法和使用屏障/隔离材料的物理阻隔法等。物理阻隔法，即在创面与正常组织间植入一个外界的屏障，是目前防止术后粘连采用的主要方法。目前开发出来的屏障物有很多，如凝胶、致密膜、无纺布、原位成膜法等。

CN 201814903U公开了一种外科防粘连膜，该防粘连膜为膨体聚四氟乙烯双层结构，该两层膨体聚四氟乙烯所具有的微孔孔径不同，具有较大孔径的第一膨体聚四氟乙烯层，与具有较小孔径的第二膨体聚四氟乙烯层通过粘合或层压方式连接设置。该专利中所提供的防粘连材料的可降解性较差。

CN1155347C公开了一种可吸收性的人工硬脑膜及其制备方法，系将含甘油、明胶和诺氟沙星的3％壳聚糖混合液，采用水平流涎或水平喷涂方法将其涂敷在聚乳酸网或无纺布上，经烘干、稀碱中和、蒸馏水冲洗、浸泡、干燥、分切、封装、消毒等步骤即得到不同厚度、不同规格的双层结构的人工硬脑膜。

临床统计结构表明，这些物理屏障物的加入确实能起到一定的防止粘连的作用。但是，这些材料在使用过程中仍然存在很多的问题，如不能很好的固定、组织相容性达不到、体内降解性不足、物理阻隔的有限性。

理想的防粘连材料需要具备以下特征：1.材料本身具有良好的生物相容性和结构相容性，材料植入体内后不会引起组织免疫反应；2.材料使用过程中的易操作性，不需要其他操作(如不需缝合等)就能很容易的固定在受损组织部位；3.有效的物理阻隔性，即保证受损组织在愈合过程中与正常组织隔离开来，从而起到防止粘连的作用；4.适宜的生物可降解性，在组织愈合后能够尽快降解，即降解过程不会对机体造成有害的影响，降解产物能够被代谢吸收。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种防粘连效果理想的可生物降解及可生物吸收及良好生物相容性的纤维致密双层复合膜。

本发明所述的纤维致密双层复合膜，由两层组成，一层为光滑致密膜，另一层为纳米纤维膜，两层膜之间紧密结合，不可分离。

作为优选技术方案，本发明所提供的纤维致密双层复合膜的光滑致密膜或纳米纤维膜的材料由5wt％～95wt％的聚乙丙交酯和5wt％～95wt％的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成，优选由80wt％～90wt％的聚乙丙交酯和10wt％～20wt％的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成。

作为优选技术方案，所述的纤维致密双层复合膜的光滑致密膜厚度为1μm～150μm，优选为5μm～20μm，进一步优选为8μm～12μm。

作为优选技术方案，所述的纤维致密双层复合膜的纳米纤维膜厚度为5μm～260μm，优选为5μm～50μm，进一步优选为10μm～15μm；纳米纤维直径为50nm～5000nm，优选为50nm～3000nm，进一步优选为800nm～3000nm。

作为优选技术方案，聚乙丙交酯的重均分子量为1万～100万，优选为3万～20万；聚乙丙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95∶5～40∶60。聚丙交酯-b-聚乙二醇的重均分子量为2000～10万，优选为1万～10万；聚丙交酯-b-聚乙二醇中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9∶1～2∶8。

纤维致密双层复合膜中的纤维膜层具有类纤维膜骨架的矩阵结构，该表面结构使其在微观上具有良好的细胞亲和性和组织相容性，宏观上比较粗糙的表面使其比较容易粘附到创面起到很好的自固定效果；而致密膜层由于其致密的结构从而起到很好的物理屏障作用，光滑的表面使得不利于细胞粘附从而在其他组织之间起到滑移的效果，有类肠系膜的功效。

本发明中所提供的由PLGA和PELA制备出来双层膜复合材料具有优异的生物相容性、可生物降解及生物可吸收性，同时具有质轻柔软的特点。而且其力学性能及降解周期可以根据所使用的需求得以灵活调整。另外，该发明的最终产品可在无菌下进行制备，且性质稳定，可通过包装利用环氧乙烷进行进一步灭菌。因此，该双层膜满足理想术后防粘连膜的性能要求。

本发明的目的之一还在于提供一种所述的纤维致密双层复合膜的制备方法，包括如下步骤：1)将聚乙丙交酯和聚丙交酯-b-聚乙二醇混合溶于N，N-二甲基甲酰胺或丙酮或其混合物中，得到均匀的聚合物溶液；2)将步骤1)中聚合物溶液在辊筒上进行刮膜，或先在辊筒上进行静电纺丝，然后加热辊筒，真空干燥后得到致密膜层；3)在步骤2)所得的致密膜上进行静电纺丝得到纤维膜层，从而得到纤维致密双层复合膜材料。

得到的PLGA和PELA的纤维致密膜双层复合膜可在室温(如25℃)下进一步进行真空干燥。刮膜技术可采用现用的刮膜机，刮膜速度为3～100cm/min，刮刀与辊筒的间距为2～100μm。静电纺丝的条件可采用现有技术，电压为15～30kV、溶液流量为10～100μL/min、接收距离为5cm～25cm。由于本发明可采用现代比较成熟的静电纺丝技术和刮膜技术进行制备，因而制备过程简单且产率高，可大规模生产。

作为优选技术方案，步骤1)中聚乙丙交酯和聚丙交酯-b-聚乙二醇的混合物中聚乙丙交酯占5wt％～95wt％，聚丙交酯-b-聚乙二醇占5wt％～95wt％。

优选地，步骤1)中聚乙丙交酯的重均分子量为1万～100万，优选为3万～20万，进一步优选聚乙丙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95∶5～40∶60；

其中，步骤1)中聚丙交酯-b-聚乙二醇的重均分子量为2000～10万，优选1万～10万，进一步优选聚丙交酯-b-聚乙二醇中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9∶1～2∶8；

作为优选，步骤1)中N，N-二甲基甲酰胺与丙酮的体积比为1∶9～9∶1；

作为优选，步骤1)中聚合物溶液中聚合物总的质量体积百分浓度为15％～70％，优选质量体积百分浓度为35％～60％，进一步优选质量体积百分浓度为40％～50％。

其中，步骤2)中加热滚筒的温度为40℃～80℃，优选50℃～70℃；加热时间不小于10h，优选加热时间为12h。

本发明的目的之一还在于提供一种纤维致密双层复合膜在体内切除术中的用途。使用本发明所提供的纤维致密双层复合膜可以自固定、促进伤口愈合及起到很好的防粘连功能。尤其适用于外科手术后植入腹腔或盆腔以达到防粘连的效果

附图说明

图1实施例1中PLGA和PELA制备的双层膜复合材料中纤维膜层的表面SEM图。

图2实施例1中PLGA和PELA制备的双层膜复合材料中致密膜层的表面SEM图。

图3实施例1中PLGA和PELA制备的双层膜复合材料的总体断面SEM图。

具体实施方式

为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例一

(1)溶液的配制：将PLGA(重均分子量为6万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为3∶1)与PELA(重均分子量为1万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为50∶50)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5∶5)的混合溶剂中，得到质量体积百分浓度为50％的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为85∶15。

(2)致密刮膜层的制备：设置刮刀与辊筒的间距为15μm，设置辊筒转速为3cm/min。将步骤(1)中制备得到的溶液慢慢滴到辊筒表面使其完全覆盖。转动辊筒，使得溶液铺展开来，真空干燥即得到致密膜。

或将配制好的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。先在辊筒上进行静电纺丝30min～120min，然后加热辊筒到65℃停留12小时，真空干燥即可得致密膜层。然后将此表面带有致密膜的辊筒作为(3)中的接收装置备用。

(3)静电纺丝：将步骤(1)得到的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。选用与注射器连接的多喷丝头装置，使用步骤(2)中表面带有致密膜的辊筒作为收集器；调节多喷丝头与辊筒之间的距离为12cm，纺丝的环境温度为25℃，环境中的空气流速控制在0.5～0.8m³/hr；开启高压电源以及给料注射器泵，调节电压至20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，纺丝时间30min，在旋转滚筒上得到纤维膜层。

(4)将(3)中收集到的双层复合膜反复用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥24小时后，得到可生物降解及吸收的致密纤维双层复合膜材料。这种致密纤维双层复合膜材料中致密层表面光滑，如图1所示；纤维层为无纺布结构，纳米纤维直径为1～3μm之间，如图2所示。测得总厚度为20～30μm，其中致密层膜厚为10～12μm，纤维层膜厚为10～15μm，如图3所示。

实施例二

(1)溶液的配制：将PLGA(重均分子量为8万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95∶5)与PELA(重均分子量为2000，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9∶1)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为1∶9)的混合溶剂中，得到质量体积百分浓度为15％的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为95∶5。

(2)致密刮膜层的制备：设置刮刀与辊筒的间距为15μm，设置辊筒转速为3cm/min。将(1)中制备得到的溶液慢慢滴到辊筒表面使其完全覆盖。转动辊筒，使得溶液铺展开来，真空干燥即得到致密膜。

或将配制好的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。先在辊筒上进行静电纺丝30min～120min，然后加热辊筒到50℃停留12小时，真空干燥即可得致密膜层。然后将此表面带有致密膜的辊筒作为(3)中的接收装置备用。

(3)静电纺丝：将(1)得到的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。选用与注射器连接的多喷丝头装置，使用步骤(2)中表面带有致密膜的辊筒作为收集器；调节多喷丝头与辊筒之间的距离为12cm；纺丝的环境温度为25℃，环境中的空气流速控制在0.5～0.8m³/hr；开启高压电源以及给料注射器泵，调节电压至20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，纺丝时间30min，在旋转滚筒上得到纤维膜层。

(4)将(3)中收集到的双层复合膜反复用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥24小时后，得到可生物降解及吸收的致密纤维双层复合膜材料。这种致密纤维双层复合膜材料中致密层表面光滑；纤维层为无纺布结构，纳米纤维直径约为2μm。测得总厚度为20～30μm，其中致密层膜厚为10～12μm，纤维层膜厚为10～15μm。

实施例三

(1)溶液的配制：将PLGA(重均分子量为20万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为4∶6)与PELA(重均分子量为5万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为2∶8)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为9∶1)的混合溶剂中，得到质量体积百分浓度为40％的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为90∶10。

或将配制好的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。先在辊筒上进行静电纺丝30min～120min，然后加热辊筒到40℃停留12小时，真空干燥即可得致密膜层。然后将此表面带有致密膜的辊筒作为(3)中的接收装置备用。

实施例四

(1)溶液的配制：将PLGA(重均分子量为50万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶5)与PELA(重均分子量为10万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为5∶1)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为3∶1)的混合溶剂中，得到质量体积百分浓度为70％的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为95∶5。

或将配制好的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。先在辊筒上进行静电纺丝30min～120min，然后加热辊筒到80℃停留12小时，真空干燥即可致密膜层。然后将此表面带有致密膜的辊筒作为(3)中的接收装置备用。

(3)静电纺丝：将(1)得到的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。选用与注射器连接的多喷丝头装置，使用步骤(2)中表面带有致密膜的辊筒作为收集器；调节多喷丝头与辊筒之间的距离为12cm；纺丝的环境温度为25℃，环境中的空气流速控制在0.5～0.8m³/hr；开启高压电源以及给料注射器泵，调节电压至20kV，溶液的给料速度为20μl/min，进行纺丝，纺丝时间40min，在旋转滚筒上得到纤维膜层。

(4)将(3)中收集到的双层复合膜反复用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥24小时后，得到可生物降解及吸收的致密纤维双层复合膜材料。这种致密纤维双层复合膜材料中致密层表面光滑；纤维层为无纺布结构，纳米纤维直径约为2μm。测得总厚度为20～30μm，其中致密层膜厚为8～10μm，纤维层膜厚为10～15μm。

实施例五

(1)溶液的配制：将PLGA(重均分子量为100万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为1∶3)与PELA(重均分子量为3万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为2∶1)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为1∶5)的混合溶剂中，得到质量体积百分浓度为35％的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为90∶10。

或将配制好的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。先在辊筒上进行静电纺丝30min～120min，然后加热辊筒到60℃停留12小时，真空干燥即可得致密膜层。然后将此表面带有致密膜的辊筒作为(3)中的接收装置备用。

(4)将(3)中收集到的双层复合膜反复用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥24小时后，得到可生物降解及吸收的致密纤维双层复合膜材料。这种致密纤维双层复合膜材料中致密层表面光滑；纤维层为无纺布结构，纳米纤维直径为500nm～3μm之间。测得总厚度为20～30μm，其中致密层膜厚为8～10μm，纤维层膜厚为10～15μm。

实施例六

(1)溶液的配制：将PLGA(重均分子量为3万，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为3∶1)与PELA(重均分子量为1万，其中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为50∶50)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与丙酮(体积比为5∶5)的混合溶剂中，得到质量体积百分浓度为40％的PLGA和PELA的混合溶液。溶液中，PLGA与PELA的质量比为85∶15。

或将配制好的溶液置于静电纺丝设备的给料注射器内。先在辊筒上进行静电纺丝30min～120min，然后加热辊筒到55℃停留12小时，真空干燥即可得致密膜层。然后将此表面带有致密膜的辊筒作为(3)中的接收装置备用。

(4)将(3)中收集到的双层复合膜反复用去离子水冲洗后，在20℃真空干燥箱中真空干燥24小时后，得到可生物降解及吸收的致密纤维双层复合膜材料。这种致密纤维双层复合膜材料中致密层表面光滑；纤维层为无纺布结构，纳米纤维直径为800nm～3μm之间。测得总厚度为20～30μm，其中致密层膜厚为8～10μm，纤维层膜厚为10～15μm

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims

1.一种纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的双层复合膜由两层组成，一层为光滑致密膜，另一层为纳米纤维膜，两层膜之间紧密结合，不可分离；所述的光滑致密膜或纳米纤维膜的材料由5wt％～95wt％的聚乙丙交酯和5wt％～95wt％的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成，所述的聚丙交酯-b-聚乙二醇的重均分子量为1万～10万，聚丙交酯-b-聚乙二醇中聚丙交酯与聚乙二醇的摩尔比为9:1～2:8，聚乙丙交酯中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95:5～40:60；并采用以下方法制备，包括如下步骤：1)将聚乙丙交酯和聚丙交酯-b-聚乙二醇混合溶于N,N-二甲基甲酰胺或丙酮或其混合物中，得到均匀的聚合物溶液；2)将步骤1)中聚合物溶液在辊筒上进行刮膜或先在辊筒上进行静电纺丝，然后加热辊筒，真空干燥后得到致密膜层；3)在步骤2)所得的致密膜上进行静电纺丝得到纤维膜层，从而得到纤维致密双层复合膜材料；

步骤2)中加热辊筒的温度为40℃～80℃；加热时间不小于10h。

2.根据权利要求1所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的光滑致密膜或纳米纤维膜的材料由80wt％～95wt％的聚乙丙交酯和5wt％～20wt％的聚丙交酯-b-聚乙二醇组成。

3.根据权利要求1或2所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的光滑致密膜厚度为1μm～150μm。

4.根据权利要求3所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的光滑致密膜厚度为5μm～20μm。

5.根据权利要求4所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的光滑致密膜厚度为8μm～12μm。

6.根据权利要求1或2所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的纳米纤维膜厚度为5μm～260μm；纳米纤维直径为50nm～5000nm。

7.根据权利要求6所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的纳米纤维膜厚度为5μm～50μm。

8.根据权利要求7所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的纳米纤维膜厚度为10μm～15μm。

9.根据权利要求6所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述纳米纤维直径为50nm～3000nm。

10.根据权利要求9所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述纳米纤维直径为800nm～3000nm。

11.根据权利要求1或2所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的聚乙丙交酯的重均分子量为1万～100万。

12.根据权利要求11所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，所述的聚乙丙交酯的重均分子量为6万～20万。

13.根据权利要求1所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，步骤1)中N,N-二甲基甲酰胺与丙酮的体积比为1:9～9:1。

14.根据权利要求1所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，步骤1)中聚合物溶液中聚合物总的质量体积百分浓度为15％～70％。

15.根据权利要求14所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，步骤1)中聚合物溶液中聚合物总的质量体积百分浓度为35％～60％。

16.根据权利要求15所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，步骤1)中聚合物溶液中聚合物总的质量体积百分浓度为40％～50％。

17.根据权利要求1所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，步骤2)中加热滚筒的温度为50℃～70℃。

18.根据权利要求1所述的纤维致密双层复合膜，其特征在于，步骤2)中加热滚筒的加热时间为12h。

19.根据权利1～18任一项所述的纤维致密双层复合膜的用途，其特征在于，所述的纤维致密双层复合膜材料用于体内切除术中。