CN103007363A - 可降解的防粘连复合膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可降解的防粘连复合膜，该防粘连复合膜有两层，一层为基础膜，另一层为电纺膜；所述的基础膜和电纺膜的材料为聚酯-聚醚共聚物与聚酯的共混物；以重量百分比计，所述的共混物的组成为10％～90％的聚酯和10％～90％的聚酯-聚醚共聚物。该防粘连复合膜能很好地贴附于组织上并对成纤维细胞起着较好的抑制作用，从而可以有效地隔离组织达到防粘连的效果。本发明还公开了该防粘连复合膜的制备方法，制备得到的复合膜的电纺膜具有微米级的孔，可以有效地贴附于组织上。

Description

可降解的防粘连复合膜及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可降解的防粘连复合膜及其制备方法。

背景技术

外科手术中如何防止创面粘连一直是未很好解决的问题。手术后组织粘连带来的后遗症是：手术部位持续疼痛，手术部位部分失去功能。如腹腔手术后造成的粘连，可能将导致肠梗阻，慢性疼痛，甚至不孕，二次手术的难度大。

目前，国际上较为公认的粘连机理中，成纤维细胞的大量增殖是形成粘连的重要原因之一。较早临床上报道主要是使用药物来抑制成纤维细胞的生长，但副作用大、不能持续抑制，也不能阻止两创伤面之间的对合，所以未能广泛应用。

近几年来，国内外临床上使用具有一定强度和形状的可吸收聚乳酸类固体材料来达到隔离创面并预防和减少粘连的目的，但效果不理想。这些材料一般呈无孔的薄膜状，或多孔的纤维状。无孔薄膜表面光滑能有效地隔离组织，但缺乏对组织的贴附性，因此易滑动而达不到防粘连的预期效果；多孔的纤维状具有较好的组织贴附性，在隔离的组织表面不易滑动，但两边的隔离组织细胞容易贴附、深入或穿过孔洞，反而给两个创伤面搭桥，导致严重的粘连。国际专利WO2006/100895和相应的中国专利申请CN101052425A公开了以丙交酯和己内酯共聚物为组成的医用膜，具有很好的柔性和强度，但是材料本身的表面性能差，体内粘连蛋白和细胞容易粘附在材料表面引起粘连，而且材料的降解速率慢，完全吸收需要6个月。

公开号为CN1532216A中国专利申请公开了聚酯与聚醚的共混物形成的医用膜。虽然聚醚在抑制成纤维细胞方面有出色的效果，但是单纯的聚醚与可降解聚酯材料共混，可溶性的聚醚在体内首先溶解到体液中而从膜内流失，起不到在膜的表面抑制成纤维细胞增殖的作用。

公开号为CN 102344558A的中国专利申请公开了一种聚酯-聚醚共聚物的应用，并具体公开了该聚酯-聚醚共聚物作为医用防粘连膜的用途，然而该聚酯-聚醚共聚物的力学强度受到限制，在临床上只能制备成单层流延膜，若将该共聚物制成多孔的医用薄膜，强度很难满足手术的需要。

发明内容

本发明提供了一种可降解的防粘连复合膜及其制备方法，该防粘连复合膜既能更有效地防止创面粘连又能减少细胞在膜表面上的贴附、增生和穿透，同时还能提高该防粘连复合膜在组织表面的贴附性。

一种可降解的防粘连复合膜，该防粘连复合膜有两层，一层为基础膜，另一层为电纺膜；

所述的基础膜和电纺膜的材料为聚酯-聚醚共聚物与聚酯的共混物；

以重量百分比计，所述的共混物的组成如下：

聚酯      10％～90％

聚酯-聚醚 10％～90％；

所述的基础膜和电纺膜的材料中聚酯-聚醚共聚物和聚酯的比例可以相同，也可以不同；

所述的基础膜的表面致密无孔；

所述的电纺膜的表面分布有孔径大小为1～10um的孔。

本发明中，所述的共混物中的聚醚由于与聚酯形成了共聚结构，不易溶解出来，因此能持续有效地抑制可能形成粘连的成纤维细胞在膜上的贴附生长；基础膜的表面致密无孔，一般为流延膜，成纤维细胞无法穿透；电纺膜微观成纤维状，有微米级的孔，能很好地贴附组织而使膜在组织或器官表面不易滑动，因此能有效地隔离组织达到防粘连的效果。

所述的共混物中混入一定比例的聚酯后，可以有效地调节材料的强度，使所述的可降解复合膜适用于外科手术，作为优选，以重量百分比计，所述的共混物的组成如下：

聚酯         20％～80％

聚酯-聚醚    20％～80％。

作为优选，所述的聚酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的二元或三元共聚物，所述的聚酯的粘均分子量为2万-100万，采用丙交酯、乙交酯和己内酯作为单体的时候，所得到的聚酯易于降解，对人体无害，且加工容易。其中，丙交酯和乙交酯在聚酯中可有效的调节膜的降解速度，己内酯在聚酯中可以调节膜的柔韧性，己内酯比例越高，膜越柔软，具体的比例可以根据需要进行调节，无特别严格的要求。

所述的聚酯的分子量会对所述的防粘连复合膜的强度和降解速度产生影响，分子量越大，强度越高，降解速度也会降低，作为进一步的优选，所述的聚酯的粘均分子量为10-60万。

作为优选，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚酯段所使用的单体为丙交酯、乙交酯和己内酯中的至少一种。

其中，上述丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和DL-丙交酯中的至少一种。

作为优选，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚醚段为未封端或甲氧基单封端的聚乙二醇；

所述的聚乙二醇的粘均分子量为1千～5万，使用聚乙二醇作为聚醚段的材料得到的防粘连复合膜在人体内可以降解，且采用该分子量范围的聚乙二醇时，所述的防粘连复合膜对成纤维细胞有着较好的抑制作用。

作为进一步的优选，所述的聚酯-聚醚共聚物的粘均分子量为1万～20万，此时，所述的防粘连复合膜具有合适的降解速度。

作为优选，所述的防粘连复合膜的厚度为0.02-0.4毫米，所述的基础膜的厚度为0.005-0.1毫米，该厚度的防粘连复合膜既能满足手术的需要，同时强度也合适，不易破裂。

本发明还提供了上述可降解的防粘连复合膜的制备方法，包括如下步骤：

(1)将聚酯-聚醚共聚物与聚酯的共混物溶于有机溶剂中配成0.5％-10％的溶液，倒入模具中静置，干燥成型后得到所述的基础膜；

(2)将聚酯-聚醚共聚物与聚酯的共混物溶于有机溶剂中配成1％-50％的溶液，采用静电纺丝法在步骤(1)得到的基础膜的表面上直接喷射形成电纺膜，干燥后得到所述的可降解的防粘连复合膜；

所述的静电纺丝法中的静电压为5-100KV。

采用该方法得到的防粘连复合膜的电纺膜上具有微米级的孔，可以对组织起着较好地贴附作用，防止该复合膜在组织或者器官表面滑动；同时采用该方法时，基础膜和电纺膜紧密结合，无需二次粘合。

步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂在成膜后通过干燥除去，满足能溶解共混物且干燥后不易残留的特点的溶剂都能应用于本发明，所述的有机溶剂为氯仿，二氯甲烷，碳酸二甲酯，丙酮，六氟异丙醇，二氧六环，N，N二甲基甲酰胺，三氟乙酸中的一种或几种的混合溶剂，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂可以相同也可以不同。

步骤(1)和步骤(2)中的共混物中的聚酯-聚醚共聚物和聚酯的比例和种类可以相同，也可以不同。

本发明中，所述的聚酯-聚醚共聚物和聚酯的粘均分子量(Mη)通过如下方法测量：先用乌氏粘度计在氯仿中25℃测得聚合物的特性粘度([η])，再用以下公式计算得到粘均分子量：

[η]＝1.04×10^-4Mη^0.75

本发明中，所述的聚酯-聚醚共聚物和聚酯采用本体开环聚合方法，负压下以辛酸亚锡为催化剂制备得到。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明设计的防粘连复合膜，其共混材料中包含有抑制成纤维细胞生长的聚醚，且共聚后的聚醚不易溶解迁移出膜的表面，具有持续的作用；同时，共混材料中的聚酯增加了整个防粘连复合膜的强度，使该防粘连复合膜在厚度满足外科手术要求的前提下，强度也能满足外科手术的要求。

(2)本发明设计的防粘连复合膜，一层是由流延膜组成，厚度较薄、柔软、致密，能避免成纤维细胞穿透，有效屏蔽创面；另一层是由电纺纤维组成的电纺膜，比普通方法制备的纤维直径小，膜表面的孔的孔径小，膜的孔隙率大，能很好地贴附组织而使膜在组织或器官表面不易滑动，利于营养物质交换，避免积血与积液现象。

(3)本发明所设计的防粘连复合膜，其制造方法能将两层膜材料紧密结合，无需二次粘合，可避免两层膜由于不同的尺寸稳定性导致的卷边现象。

(4)本发明设计的防粘连复合膜，其材料特性和双层膜特性的叠加效果使其防粘连作用更加突出。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

聚酯合成：将脱水纯化处理的L-丙交酯，乙交酯按照重量比85/15，共50克置于500ml的反应瓶中，再加入聚合单体总重量0.02％的辛酸亚锡催化剂，150℃真空条件反应15小时，得到无规聚合物聚酯。将该聚合物溶解于氯仿中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时。产物的粘均分子量为48万，经核磁1H谱测定，该聚酯中，L-丙交酯重量比占85％。实验测定玻璃化温度为57℃。

聚醚-聚酯共聚物合成：将脱水纯化处理的L-丙交酯，乙交酯和甲氧基单封端聚乙二醇5000按照重量比85/15/100，共50克置于500ml的反应瓶中，再加入0.05％的辛酸亚锡催化剂，在真空条件下和150℃下反应6小时，得到聚醚-聚酯共聚物。将该聚合物溶解于氯仿中，在冰乙醚中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时。产物的粘均分子量为1.2万，经核磁1H谱测定，聚醚-聚酯共聚物中L丙交酯重量比占聚酯链段的84％，聚醚占共聚物的50％。实验测定玻璃化温度为-42℃。

复合膜的制备：将聚酯与聚酯-聚醚共聚物，按照重量比100/0，80/20，70/30，60/40，50/50，40/60，30/70，0/100的比例共混，以氯仿为溶剂配置为浓度为5％的溶液，倒入50*50cm的平底模具中。在40℃，湿度＜50％下自然挥发。待其未完全干燥但已失去流动能力时转移到电纺滚筒上进行电纺层的制备。在此实施例中电纺层的聚酯，聚酯-聚醚比例与基础层相同。电纺溶液的溶剂是碳酸二甲酯和N，N二甲基甲酰胺体积比在1∶0.5-1∶2之间的混合溶剂。聚合物浓度为8％-20％，供料速度2.5ml/h，电压13KV，针头与收集器间距离15cm，温度25℃，湿度＜50％。待厚度达到0.05mm时停止电纺，将复合膜转至真空干燥箱50℃，真空干燥24h。

对上述方法制造的复合膜进行力学，热性能降解以及生物学测试；薄膜的力学性能在SANS仪器上测定，膜的形状为长方形(5×2cm²)，测定温度为25℃±1℃，拉伸速率为10mm/min。用TA Q20测定薄膜的热力学性能，升温速率为10K/min。γ射线消毒灭菌后，进行成纤维细胞培养，将材料置于24空培养板中，1×10⁴个/孔接种细胞，培养3天后以MTT法测定细胞在医用膜上的增殖情况。数据如下表1。

表1实施例1制得的复合膜的性能参数

表1中，^a降解时间为制得的复合膜在37℃的PBS(磷酸盐缓冲液)中，重量损失≥70％所用的时间。

^b该实施例所使用的聚酯-聚醚不易成膜，无法获得膜的力学强度，在其粉体表面细胞不能贴壁生长，粉体降解时间小于48小时。

由表1可知，随着聚酯和聚酯-聚醚共聚物共混物中聚酯比例的增加，所得到的防粘连复合膜的拉伸强度变大，拉伸强度升高，更加适合于外科手术操作，降解时间也会延长。同时可知，细胞在该复合膜上更容易增殖，因此对成纤维细胞的抑制能力减弱。

实施例2

下列合成方法与实施例1中相类似，简述如下：

聚酯-聚醚合成：将脱水纯化处理的DL-丙交酯和聚乙二醇按照重量比1/2，共50克置于500ml的反应瓶中，反应结束后产物的粘均分子量为4.5万，经核磁¹H谱测定，聚醚-DL-丙交酯共聚物中聚醚占聚酯-聚醚共聚物的68％。

复合膜的制备：将与实施例1中相同的聚酯与实施例2中聚酯-聚醚以50/50比例共混配成氯仿溶液，浓度为5％，将120ml溶液倒入50*50cm的平板模具中。在40℃，湿度50％下静置。待其未完全干燥但已失去流动能力时转移到电纺滚筒上进行电纺层的制备。将聚酯，聚酯-聚醚按照80/20，60/40，40/60，20/80，0/100的比例配成电纺使用的聚合物溶液浓度为8％-15％。溶剂是氯仿和N，N二甲基甲酰胺体积比在0.5∶1的混合溶剂，供料速度5ml/h，电压20KV，针头与收集器间距离10cm，温度30℃，湿度＜50％。待厚度达到0.08mm时停止电纺，将复合膜转至真空干燥箱50℃，真空干燥24h。

对上述方法制造的复合膜进行力学，降解以及生物学测试；薄膜的力学性能在SANS仪器上测定，膜的形状为长方形(5×2cm²)，测定温度为25℃±1℃，拉伸速率为10mm/min。γ射线消毒灭菌后。进行成纤维细胞培养。将材料置于24空培养板中，1×10⁴个/孔接种细胞，培养3天后以MTT法测定细胞在复合膜上的增殖情况。数据如下表2

表2实施例2制得的复合膜的性能参数

从表2可知，聚酯-聚醚共聚物中聚醚的比例增加，可以使相应电纺膜表面上细胞难以贴壁以致增殖变慢，在纯聚酯-聚醚的实施例中，不易成膜，粉体表面无细胞贴附。

实施例3

下列合成方法与实施例1中相似，简述如下：

聚酯合成：将脱水纯化处理的DL-丙交酯，乙交酯，己内酯按照重量比70/15/15，共50克置于500ml的反应瓶中，再加入聚合单体总重量0.02％的辛酸亚锡催化剂，在真空条件下和140℃下反应48小时，得到聚酯无规聚合物。将该聚合物溶解于氯仿中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时。产物的粘均分子量为30万，实验测定玻璃化温度为28℃。

复合膜的制备：将聚酯与实施例2中聚酯-聚醚以50/50比例共混配成氯仿溶液，浓度为5％，将120ml溶液倒入50*50cm的平底模具中。在40℃，湿度＜50％下自然挥发。将聚酯，聚酯-聚醚按照100/0，50/50，40/60，30/70，20/80的比例配成电纺使用的聚合物溶液，浓度为8％-15％。溶剂是丙酮和N，N二甲基甲酰胺体积比在1∶1的混合溶剂。供料速度5ml/h，电压20KV，针头与收集器间距离10cm，温度30℃，湿度30％。待厚度达到0.08mm时停止电纺，将复合膜转至真空干燥箱50℃，真空干燥24h。

对上述方法制造的复合膜进行力学，降解以及生物学测试；薄膜的力学性能在SANS仪器上测定，膜的形状为长方形(5×2cm²)，测定温度为25℃±1℃，拉伸速率为10mm/min。γ射线消毒灭菌后。进行成纤维细胞培养。将材料置于24空培养板中，1×10⁴个/孔接种细胞，培养3天后以MTT法测定细胞在复合膜上的增殖情况，数据如下表3。

表3实施例3制得的复合膜的性能参数

从表3可知，聚酯-聚醚共聚物中，聚酯比例增加到一定程度，会使得复合膜对成纤维细胞的抑制能力显著降低，同时会大大延长降解时间。

Claims (9)

1.一种可降解的防粘连复合膜，其特征在于，该防粘连复合膜有两层，一层为基础膜，另一层为电纺膜；

所述的基础膜和电纺膜的材料为聚酯-聚醚共聚物与聚酯的共混物；

以重量百分比计，所述的共混物的组成如下：

聚酯                      10％～90％

聚酯-聚醚共聚物           10％～90％；

所述的基础膜的表面致密无孔；

所述的电纺膜的表面分布有孔径大小为1～10um的孔。

2.根据权利要求1所述的可降解的防粘连复合膜，其特征在于，以重量百分比计，所述的共混物的组成如下：

聚酯                  20％～80％

聚酯-聚醚共聚物       20％～80％。

3.根据权利要求1或2所述的可降解的防粘连复合膜，其特征在于，所述的聚酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的二元或三元共聚物，所述的聚酯的粘均分子量为2万-100万。

4.根据权利要求3所述的可降解的防粘连复合膜，其特征在于，所述的聚酯的粘均分子量为10-60万。

5.根据权利要求1所述的可降解的防粘连复合膜，其特征在于，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚酯段所使用的单体为丙交酯、乙交酯和己内酯中的至少一种。

6.根据权利要求1或5所述的可降解的防粘连复合膜，其特征在于，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚醚段为未封端或甲氧基单封端的聚乙二醇；

所述的聚乙二醇的粘均分子量为1千～5万。

7.根据权利要求6所述的可降解的防粘连复合膜，其特征在于，所述的聚酯-聚醚共聚物的粘均分子量为1万～20万。

8.根据权利要求1所述的可降解的防粘连复合膜，其特征在于，所述的防粘连复合膜的厚度为0.02-0.4毫米，所述的基础膜的厚度为0.005-0.1毫米。

9.根据权利要求1～8任一项所述的可降解的防粘连复合膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将聚酯-聚醚共聚物与聚酯的共混物溶于有机溶剂中配成0.5％-10％的溶液，倒入模具中静置，干燥成型后得到所述的基础膜；

(2)将聚酯-聚醚共聚物与聚酯的共混物溶于有机溶剂中配成1％-50％的溶液，采用静电纺丝法在步骤(1)得到的基础膜的表面上直接喷射形成电纺膜，干燥后得到所述的可降解的防粘连复合膜；

所述的静电纺丝法中的静电压为5-100KV。