CN102516437B - 一种聚苯乙烯系功能微球的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种聚苯乙烯系功能微球的制备方法，该方法先将计量的苯乙烯、对位取代苯乙烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合油相，然后悬浮聚合得到聚苯乙烯系多元共聚微球，最后将多元共聚微球实施完全的烷基化或酰基化功能反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙烯系功能微球。本发明在实施功能基化反应时能够实现聚苯乙烯组分的完全取代，因此微球内部功能基团的分布十分均匀，基团含量也能够实现精确控制，非常有利于作为固相有机合成和组合化学的固相载体，用于多肽、多糖、核酸、天然产物、有机分子等物质的固相有机合成。

Description

一种聚苯乙烯系功能微球的制备方法

技术领域

本发明涉及功能高分子和固相有机合成领域，尤其涉及一种聚苯乙烯系功能微球的制备方法。

背景技术

在固相合成技术中，不溶性聚合物固相载体的选择至关重要。与传统液相合成相比，固相载体的引入改变了化学反应发生的化学环境，如果固相载体所提供的反应环境与化学反应的要求不能兼容，将严重影响固相反应的效率，甚至使反应难以进行下去。

目前，固相合成常用的固相载体有聚苯乙烯、聚乙二醇接枝聚苯乙烯、聚酰胺、聚酰胺-聚乙二醇共聚物等。它们一般被制成直径75-150微米（100-200目）或37-75微米（200-400目）的凝胶状功能微球。近年来，一些新型的固相载体逐渐被开发出来，如超支化聚酰胺树脂、聚乙二醇衍生物交联剂改性树脂、非芳环体系树脂等。然而，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯微球，最早由Merrifield应用于固相多肽合成，因其化学性质稳定，并具有热稳定性和机械硬性好的优点，至今仍然是固相有机合成中使用最为广泛的载体树脂。

在固相合成过程中，要将化合物连接到固相载体上，首先必须赋予载体一定量的活性功能基团。例如，将聚苯乙烯母体微球经过氯甲基化反应之后赋予氯甲基（通常称之为Merrifield树脂）。一般而言，在聚苯乙烯母体微球上引入活性功能基团，主要有两种方法，一是对苯环进行化学修饰，在对位引入活性化学基团，二是用对位已经带有活性化学基团的苯乙烯衍生物单体，参与同苯乙烯、二乙烯基苯的共聚。

其中，第一种方法一般采用部分功能基化的技术方案，因为太大的活性功能基团含量通常不利于长链分子的固相合成。例如，Merrifield树脂中的氯甲基功能基团含量通常为1.0-2.0 mmol/g，一般不超过聚苯乙烯组分完全对位取代度的30%（参见Journal of American Society, 1963, 85: 2149-2154）。再如，将聚苯乙烯微球与氯甲基邻苯二甲酰亚胺连接之后再肼解，来制备氨甲基聚苯乙烯树脂（通常称之为AM树脂）（参见Tetrahedron Letters, 1995, 36: 3741-3744; Tetrahedron Letters, 2001, 42: 5517-5519; Tetrahedron Letters, 2006, 47: 8711-8715； 美国专利申请书公开号2006/0189766 A1）；或者与N-(α-氯-4-甲苯基)邻苯二甲酰亚胺连接之后再肼解，来制备MBHA树脂（参见Journal of Organic Chemistry, 1998, 63: 3706-3716），树脂中功能基团的含量一般控制在1.0 mmol/g左右。又如，美国专利（公开号2003/0105243 A1）先将聚苯乙烯母体微球与双氯化的二苯甲酮反应，再氯化之后来制备三苯基氯树脂（通常称之为CTC树脂），控制活性氯的含量也不超过1.6 mmol/g。实际上，对聚苯乙烯母体微球实施的部分功能基化反应，为非均相的化学反应过程，由于反应试剂空间位阻效应的存在，就难以得到内部功能基团分布均匀的载体树脂。事实上，上述两个专利都只能得到功能基团含量难以精确控制的核壳结构的AM树脂和CTC树脂。

第二种方法须具有经过特殊衍生化的活性苯乙烯衍生物单体，如将对氯甲基苯乙烯参与同苯乙烯、二乙烯基苯的共聚，得到氯甲基聚苯乙烯共聚微球（其实不同于Merrifield树脂）。因为是均匀的混合共聚反应，可以得到内部功能基团分布十分均匀的载体树脂，活性基团的含量也可以予以精确的定量控制。但是，这种经过特殊衍生化的活性苯乙烯衍生物单体，其制造工艺十分复杂，来源缺乏，价格昂贵，且气味和毒性都很大，极大地限制了它的应用。并且，对氯甲基苯乙烯在悬浮共聚过程中还会发生部分水解，还不得不再对水解产物实施氯化处理（参见Journal of Polymer Science: Part A, 2005, 43: 1718–1728）。

综上所述，如何利用常规的试剂和通用的功能基化反应手段，来低成本地制造内部功能基团分布均匀、且基团含量能够精确控制的聚苯乙烯系固相功能微球，成为了一个亟待解决的现实难题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种聚苯乙烯系功能微球的制备方法，该方法制备得到的聚苯乙烯系功能微球内部功能基团分布均匀、且基团含量能够予以精确控制。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种聚苯乙烯系功能微球的制造方法，该方法包括如下步骤：

1）将化学计量的苯乙烯、对位取代苯乙烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合油相；

2）将油相搅拌悬浮于含有分散剂和稳定剂的水相中，升温聚合，过滤、洗涤、干燥、筛分，得到聚苯乙烯系多元共聚微球；

3）将共聚微球实施完全功能基化反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙烯系功能微球。

本发明的有益效果是，本发明方法制得的这种聚苯乙烯系功能微球，因为引入了不参与功能基化反应的对位取代苯乙烯衍生物“惰性”组分，在实施功能基化反应时能够实现苯乙烯组分的完全取代，微球内部活性功能基团的分布因此十分均匀，功能基团含量也能够精确地予以调控，非常有利于作为固相有机合成和组合化学的载体。

具体实施方式

本发明聚苯乙烯系功能微球的制备方法，包括以下步骤：

1）将化学计量的苯乙烯、对位取代苯乙烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合油相。

所采用的对位取代苯乙烯衍生物，只参与同苯乙烯和交联剂的悬浮共聚反应，而不能参与功能基化反应（因为所实施的功能基化反应只能在苯环的对位发生）。所述的这类对位取代苯乙烯系衍生物，包括对甲基苯乙烯、对乙基苯乙烯、对丙基苯乙烯、对叔丁基苯乙烯等对烷烃取代类苯乙烯衍生物；还包括对氟苯乙烯、对氯苯乙烯、对溴苯乙烯等对卤元素取代类苯乙烯衍生物；还包括对甲氧基苯乙烯、对乙氧基苯乙烯、对乙酰氧基苯乙烯等对烷氧基取代类苯乙烯衍生物；同时还包括对硝基苯乙烯。采用时，可以是其中的任何一种，也可以是其中的两种或两种以上物质的混合物。这些对位取代苯乙烯衍生物的加入量，根据所需要的功能微球产品的功能基团含量，通过定量化学计算来确定。例如，交联剂设定为2%（质量百分比），如果根据功能微球中目标功能基团（如氨甲基）的所需含量，计算出需要16%（质量百分比）的苯乙烯组分被完全功能基化，即加入16%的苯乙烯，则可计算出还需要加入质量百分比为82%的对位取代苯乙烯衍生物。所采用的交联剂，包括二乙烯基苯、双甲基丙烯酸乙二醇酯、双甲基丙烯酸丁二醇酯。交联剂的使用量根据所需要的树脂在有机溶剂中的溶胀度来确定，一般占总油相质量的1%-10%。引发剂一般为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，加量为占总油相质量的1%-3%。常温下充分混合，即得悬浮聚合油相。

2、将油相搅拌悬浮于含有分散剂和稳定剂的水相中，升温聚合，过滤、洗涤、干燥、筛分，得到聚苯乙烯系多元共聚微球。

参考常规的聚苯乙烯微球悬浮聚合方法，如用聚乙烯醇或明胶做分散剂，用工业食盐或硫酸钠做稳定剂，搅拌悬浮，稳定分散，于75℃左右聚合2-3小时，85℃左右聚合8-15小时，得到固体微球。将微球用250-300目不锈钢网布过滤，用70-90℃热水洗涤5-8遍，直到无泡沫出现，置于鼓风干燥箱内100-130℃鼓风干燥3-5小时，分别经过100目和200目不锈钢网筛，仔细筛分，即得到75-100微米（100-200目）的三元共聚母体微球。

3、将共聚微球实施完全功能基化反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙烯系功能微球。

完全功能基化反应主要为烷基化反应和酰基化反应。功能基化反应时，应控制共聚微球中聚苯乙烯组分的对位取代度在90%以上以实现完全功能基化，确保内部功能基团分布均匀。在多元共聚母体微球中，只有聚苯乙烯组分可以被烷基化或酰基化，而对位取代苯乙烯衍生物和交联剂（如二乙烯基苯）组分因为它们所含苯环的对位已经被取代了，均不能再发生上述功能基化反应。因此，通过提高反应物浓度、升高反应温度或者延长反应时间等常规方法，很容易确保实现发生在母体微球中聚苯乙烯组分苯环对位的功能基化反应程度达到基本完全。

以下通过具体实施方式对本发明作进一步的解释说明，但并不能认为本发明仅限于这些实施例中。

实施例1：苯乙烯-对甲基苯乙烯-二乙烯基苯三元共聚微球的制备

将13.4克苯乙烯、85.0克对甲基苯乙烯、1.6克二乙烯基苯（含量63.0%）、1.0克过氧化苯甲酰搅拌混合均匀，得到悬浮聚合的油相。在1000毫升三口烧瓶中加入700毫升去离子水，加入3.5克聚乙烯醇和15克食盐，搅拌至完全溶解，滴入1毫升次甲基蓝溶液（浓度为1%），静置30分钟。将油相加入到水相之中，在氮气保护下调节机械搅拌速度，75度聚合2小时，85度聚合10小时。将聚合产物过滤，洗涤干净，干燥，筛分后得到87.2克75-100微米（100-200目）三元共聚母体微球。

实施例2：苯乙烯-对甲氧基苯乙烯-二乙烯基苯三元共聚微球的制备

用85.0克对甲氧基苯乙烯，代替实施例1中的对甲基苯乙烯，按照与实施例1相同的方法，得到85.4克75-100微米三元共聚微球。

实施例3：苯乙烯-对硝基苯乙烯-二乙烯基苯三元共聚微球的制备

用85.0克对硝基苯乙烯，代替实施例1中的对甲基苯乙烯，按照与实施例1相同的方法，得到82.7克75-100微米三元共聚微球。

实施例4：氯甲基聚苯乙烯功能微球（Merrifield树脂）的制备

取50.0克实施例1中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入500毫升二氯甲烷和300毫升工业氯甲醚（含量42%），室温搅拌溶胀1小时。加入50克无水氯化锌，水浴回流反应3小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲烷、丙酮洗涤数遍，50度下真空干燥，得到Merrifield树脂。用福尔哈德燃烧滴定法测得氯甲基的含量为1.20 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的理论取代度为1.21 mmol/g，对位取代度为99.1%。

实施例5：氯甲基聚苯乙烯功能微球（Merrifield树脂）的制备

用50.0克实施例2中的共聚母体微球，代替实施例4中的共聚母体微球，按照与实施例4相同的方法，，得到Merrifield树脂。用福尔哈德燃烧滴定法测得氯甲基的含量为1.18 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的理论取代度为1.21 mmol/g，对位取代度为97.5%。

实施例6：胺甲基聚苯乙烯功能微球（AM树脂）的制备

参考文献（Tetrahedron Letters, 2006, 47: 8711-8715）的方法，取50.0克实施例1中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入600毫升二氯甲烷，室温搅拌溶胀1小时。加入40克对氯甲基邻苯二甲酰亚胺（纯度98.5%），200毫升无水氯化铁/硝基甲烷/二氯甲烷溶液（含有6.0克无水氯化铁），回流反应2小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍，得到树脂中间体。将中间体与600毫升无水乙醇和100毫升水合肼回流反应过夜，冷却，抽干，分别用水、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍。得到50.3克浅黄色透明胺甲基聚苯乙烯功能微球。取样与Fmoc-Leu-OH完全缩合，并用哌啶切割Fmoc保护基，紫外比色法测得氨甲基的含量为1.22 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的理论取代度为1.24 mmol/g，对位取代度为97.6%。

实施例7：MBHA树脂的制备

参考文献（Journal of Organic Chemistry, 1998, 63: 3706-3716）的方法，取40.0克实施例1中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入500毫升二氯乙烷，室温搅拌溶胀1小时。加入40克N-(α-氯-4-甲苯基)邻苯二甲酰亚胺（纯度99.0%）和10毫升四氯化钛，在氮气保护下回流反应7小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍，真空干燥，得到中间体树脂。将中间体与600毫升甲胺/二氧六环（质量浓度10%）溶液55度反应72小时，冷却，抽干，分别用水、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍。得到42.8克浅黄色透明MBHA树脂。取样与Fmoc-Leu-OH完全缩合，并用哌啶切割Fmoc保护基，紫外比色法测得活性氨基的含量为1.05 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的理论取代度为1.11 mmol/g，对位取代度为94.6%。

实施例8：2-CTC树脂的制备

取50.0克实施例1中的共聚母体微球，加入到1000毫升三口烧瓶中，加入400毫升二氯甲烷，室温搅拌溶胀1小时。加入35.0克2-氯苯甲酰氯、26.8克无水氯化铝和200毫升二氯甲烷的反应产物，回流反应3小时。冷却，抽干，分别用水、二氯甲烷、二氧六环、丙酮、甲醇洗涤数遍，真空干燥，得到酮树脂中间体。将酮树脂在400毫升四氢呋喃中溶胀1小时，滴入200毫升含有35.0克溴化苯镁（现制）的格式试剂溶液，回流反应48小时，冷却，抽干，分别用10%盐酸溶液、四氢呋喃、丙酮、甲醇洗涤数遍，真空干燥，得到醇树脂中间体。将醇树脂在500毫升四氢呋喃中溶胀，加入50毫升氯化亚砜，回流反应3小时，冷却，抽干，分别用二氯甲烷、石油醚洗涤数遍，得到淡黄色透明2-氯三苯基氯（2-CTC）树脂。用福尔哈德燃烧滴定法测得氯元素总含量为1.94 mmol/g，相当于活泼氯的含量为0.97 mmol/g，依据苯乙烯组分计算的理论含量为0.99 mmol/g，对位取代度为98.0%。

上述实施例是用来解释和说明本发明的，而不是对本发明进行限制。在本发明的精神和权利要求的保护范围之内，对本发明所作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种聚苯乙烯系功能微球的制造方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）将化学计量的苯乙烯、对位取代苯乙烯衍生物、交联剂和引发剂混合，得到悬浮聚合油相；

2）将油相搅拌悬浮于含有分散剂和稳定剂的水相中，升温聚合，过滤、洗涤、干燥、筛分，得到聚苯乙烯系多元共聚微球；

3）将共聚微球实施完全功能基化反应，得到内部功能基团分布均匀的聚苯乙烯系功能微球；

所述步骤（1）中的对位取代苯乙烯衍生物包括对甲基苯乙烯、对丙基苯乙烯、对叔丁基苯乙烯、对氟苯乙烯、对氯苯乙烯、对溴苯乙烯、对甲氧基苯乙烯、对乙氧基苯乙烯、对乙酰氧基苯乙烯、对硝基苯乙烯；

所述步骤（3）中的功能基化反应包括烷基化反应和酰基化反应；

所述功能基化反应的程度控制在共聚微球中聚苯乙烯组分的对位取代程度在90%以上；

所述化学计量是指对位取代苯乙烯衍生物的加入量根据所需要的功能微球产品的功能基团含量，通过定量化学计算来确定；交联剂的加入量占悬浮聚合油相质量的1%-10%；引发剂的加入量为占悬浮聚合油相质量的1%-3%。