CN102507695B - 扩散阻挡层中的浓度测定 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及改进的电化学生物传感片和测定样品中分析物浓度的方法。通过选择性测量位于扩散阻挡层中的可测量物类,而基本上排除位于扩散阻挡层外部的可测量物类,可减少由样品组成(如红细胞)和制造差异引入的测量误差。
Description
本申请是专利申请号为200580042103.3、国际申请日为2005年10月12日(国际申请号为PCT/US2005/036806)、发明名称为“扩散阻挡层中的浓度测定”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求2004年10月12日提交的题为“扩散阻挡层中的浓度测定”的美国临时申请第60/617,889号和2005年2月22日提交的题为“扩散阻挡层中的浓度测定”的美国临时申请第60/655,180号,所述申请通过引用整体结合到本文中。
技术领域
背景技术
在监测医疗状况和患者对治疗效果的反应时,需要给患者使用快速、准确和便捷的分析方法。已将电化学方法用于定量检测体液特别是血液样品中的一些分析物。通常,这些生物分析物如葡萄糖当与特定的酶接触时会发生氧化还原反应。可将这种氧化还原反应所产生的电流与样品中的生物分析物的浓度建立关联。
已开发出微小的电化学单元,便于患者不需要陪护人员或临床技师就可以监测血液分析物浓度。典型的患者操作电化学系统采用带专用测量装置的一次性传感片(sensorstrip),所述测量装置包括必要的电路和输出系统。在进行分析时,将测量装置连接到包括电极和试剂的一次性电化学传感片,以测量施加到传感片的样品中的分析物浓度。
这些微型电化学系统最常见的是测量血液葡萄糖水平的葡萄糖传感器。理想的是,微型葡萄糖传感器应能通过分析一滴全血(通常1-15微升(μL))就可提供血液葡萄糖水平的准确读数。
在典型的分析用电化学电池中,涉及分析物的氧化或还原半电池反应分别产生或消耗电子。该电子流动是可以测量的,条件是电子能与接触待分析样品的工作电极发生相互作用。通过同样接触样品的对电极,就构成完全的电路。在对电极处也发生化学反应,该反应的类型(氧化或还原)与工作电极处的反应类型相反。因此,如果在工作电极处发生氧化反应,则在对电极处发生还原反应。参见例如FundamentalsOfAnalyticalChemistry,4thEdition,D.A.SkoogandD.M.West;Philadelphia:SaundersCollegePublishing(1982)第304-341页。
一些常规的微型化电化学系统包括真(true)参比电极。在这些系统中,真参比电极可以是工作电极和对电极之外的给系统提供非差异(non-variant)参比电位的第三电极。虽然参比电极材料已知有多种,但典型的是银(Ag)和氯化银(AgCl)的混合物。用以提供非差异参比电位的材料如银和氯化银的混合物,借助它们的不溶性或其它手段而与分析溶液中的反应成分分隔开来。
在其它微型电化学系统中,采用了对电极/参比电极组合。这些电化学传感片通常是两电极系统,包括工作电极和对电极/参比电极。当真参比电极也用作对电极时,就可能出现对电极/参比电极组合。
因为对电极/参比电极是真参比电极,它们通常是银(Ag)和氯化银(AgCl)的混合物,所述混合物因其在分析溶液的含水环境中的不溶性而显示出稳定的电化学特性。由于在短暂使用过程中Ag与AgCl的比率不发生显著变化,电极的电位也不会显著改变。
电化学传感片通常是通过将试剂层包覆到分析片的导体表面上来制作的。为使制造便利进行,试剂层可作为单层包覆到所有的电极上。
试剂层可包含促进分析物的氧化或还原反应的酶,以及帮助电子在分析物反应和导体表面之间转移的任何介质(mediator)或其它物质。试剂层还可包括将酶和介质联结在一起的粘合剂,从而使它们能包覆到电极上。
全血(WB)样品含有红细胞(RBC)和血浆。血浆主要是水分,但还含有一些蛋白质和葡萄糖。血细胞比容是RBC组分的体积与WB样品的总体积之比,一般用百分比表示。全血样品的血细胞比容通常在20-60%的范围,平均约40%。
用以测量WB中葡萄糖浓度的常规电化学传感片的一个缺陷被称之为“血细胞比容效应(hematocriteffect)”。血细胞比容效应是由RBC妨碍介质或其它可测量物类(species)扩散到导体表面进行测量而引起的。由于每次样品测试时测量都是进行相同的时间,因此RBC浓度不相同的各血液样品会造成测量的不准确。事实的确如此,因为在RBC干扰可测量物类向导体表面扩散的情况下,传感器不能区分较低的可测量物类浓度和较高的可测量物类浓度。因此,WB样品中RBC浓度的差异导致葡萄糖读数不准确(血细胞比容效应)。
如果对具有同一葡萄糖水平但血细胞比容各为20、40和60%的WB样品进行测试,用基于一套校准常数(例如斜率和截距)的常规系统,则会报告出三个不同的葡萄糖读数。即使葡萄糖浓度是相同的,该系统还是会报告出,血细胞比容20%的样品含有的葡萄糖比血细胞比容60%的样品多,因为RBC干扰了可测量物类向导体表面的扩散。
常规系统通常设置成假定WB样品的血细胞比容为40%来报告葡萄糖浓度,而不管血液样品的实际血细胞比容。对于这些系统,在含有小于或大于40%血细胞比容的血液样品上进行的任何葡萄糖测量,都会包含因血细胞比容效应所致的一些误差。
减少安培传感器的血细胞比容效应的常规方法包括使用过滤器(如美国专利第5,708,247号和第5,951,836号所公开);反转读脉冲的电位(如WO01/57510所公开)和借助使样品的固有电阻最大化的方法(如美国专利第5,628,890号所公开)。虽然每个这些方法平衡了多个优点和缺点,但它们没有一个是理想的。
由以上描述可见,仍不断需要有改进的装置和方法,用以测量生物分析物(包括葡萄糖)的浓度。本发明的装置和方法可减少WB样品的血细胞效应或其它效应所引入的误差。
概述
在一个方面,提供包括基体(base)和在所述基体上的第一电极和第二电极的电化学传感片。所述第一电极包括至少一个在第一导体上的第一层,其中所述第一层包括氧化还原酶和粘合剂。选择所述第一层的厚度,使得当在使用过程中给所述第一电极和第二电极施加一读脉冲时,可测量物类基本上在所述第一层当中被检测,而基本上不在所述第一层外部被检测。
在另一个方面,提供提高分析物定量测定的准确度的方法。所述方法包括提供具有至少一个第一层的电化学传感片,所述第一层包括氧化还原酶、介质和粘合剂。然后将含分析物的样品引入到电化学传感片中,并以读脉冲的形式施加一电位。读脉冲的持续时间基本上检测所述第一层当中的离子化形式的介质,同时基本上将所述第一层外部的离子化形式的介质排除在检测之外。
在一个实施方案中,提供电化学传感片,所述电化学传感片包括:基体;在所述基体上的第一电极,其中所述第一电极包括至少一个在第一导体上的第一层,所述第一层包括试剂层;和在所述基体上的第二电极,选择所述第一层的厚度,使得在使用过程中施加给所述第一电极和第二电极的读脉冲基本上检测所述第一层当中的可测量物类,而基本上不检测所述第一层外部的可测量物类。
在另一个实施方案中,所述电化学传感片进一步包括在所述第一导体和第一层之间的第二层,选择所述第二层的厚度,使得在使用过程中给所述第一电极和第二电极施加的读脉冲基本上检测所述第二层当中的可测量物类,而基本上不检测所述第二层外部的可测量物类(包括所述第一层当中的可测量物类),其中不选择所述第一层的厚度使得在使用过程中给所述第一电极和第二电极施加的读脉冲基本上检测所述第一层当中的可测量物类。所述第二层可至少为5μm厚或者8-25μm厚。在另一个方面,所述第二层可至少为1μm厚或者5-25μm厚。所述第二层可不包含氧化还原酶和/或介质,但可包括高分子材料。
在另一个实施方案中,提供提高分析物定量测定的准确度的方法,所述方法包括:提供电化学传感片,所述电化学传感片包括基体、在所述基体上的第一导体、在所述基体上的第二导体和至少一个在至少所述第一导体上的第一层,其中所述至少一个第一层包括包含粘合剂的试剂层;将具有液体成分的含分析物的样品引入到所述电化学传感片,其中所述样品提供所述第一导体和第二导体之间的电接通;在所述第一导体和第二导体之间施加读脉冲形式的电位,所述读脉冲施加的持续时间基本上检测所述第一层当中的可测量物类,而基本上不检测所述第一层外部的可测量物类;测量所述读脉冲,以提供所述样品中分析物浓度的定量数值,这样测量的准确度比基本上检测所述第一层外部的可测量物类的电化学传感片要高。在施加读脉冲之前可施加初始脉冲和时间延迟。
在另一个实施方案中,提供电化学传感片,所述电化学传感片包括:基体;在所述基体上的第一电极,其中所述第一电极包括至少一个在第一导体上的第一层,所述第一层包括介质、粘合剂以及葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶和它们的混合物之至少一者;和在所述基体上的第二电极,所述第二电极包括可溶性氧化还原物类,所述可溶性氧化还原物类包括有机过渡金属络合物、过渡金属配位化合物和它们的混合物之至少一者,选择所述第一层的厚度,使得在使用过程中给所述第一电极和第二电极施加的读脉冲基本上检测所述第一层当中的可测量物类,而基本上不检测所述第一层外部的可测量物类。电化学传感片的所述第二电极可包括在第二导体上的第二氧化还原物类,其中所述可溶性氧化还原物类是包括第一物类和第二物类的氧化还原对中的第一氧化还原物类,且其中所述第一氧化还原物类与所述第二氧化还原物类的摩尔比大于约1.2∶1。
在另一个实施方案中,提供电化学传感片,所述电化学传感片包括:基体;接触所述基体以确定间隙的盖;在所述基体上的包括第一导体的第一电极;在所述第一导体上的第二层,其中在所述第一导体和第二层之间不存在试剂层;在所述基体上的第二电极;和在所述间隙中的试剂层,选择所述第二层的厚度,使得在使用过程中给所述第一电极和第二电极施加的读脉冲基本上检测所述第二层当中的可测量物类,而基本上不检测所述第一层外部的可测量物类。
为对本说明书和权利要求书有清楚一致的理解,提供了以下定义。
术语“系统”定义为通过其导体与电子测量装置成电接通的电化学传感片,所述装置用以定量检测样品中的分析物。
术语“测量装置”定义为可给电化学传感片的导体施加电位并测量随后电流的电子装置。测量装置还可包括处理能力,以响应所测量到的电流而确定一种或多种分析物的存在和/或浓度。
术语“样品”定义为含有未知量的目标分析物的组合物。通常,进行电化学分析的样品为液体形式,优选样品是含水混合物。样品可以是生物样品,如血液、尿液或唾液。样品可以是生物样品的衍生物,如提取物、稀释液、过滤液或复水的沉淀物。
术语“分析物”定义为样品中所存在的一种或多种物质。测量过程即是确定样品中所存在的分析物的存在、数量、数目或浓度。分析物可与分析过程中所存在的酶或其它物类发生相互作用。
术语“准确度”定义为传感片所测量到的分析物量对应样品中分析物的真实量的接近程度。
术语“精密度”定义为同一样品进行的多次分析物测量的接近程度。
术语“导体”定义为在电化学分析过程中保持不变的导电物质。导体材料的实例包括固体金属、金属浆、导电碳、导电碳浆和导电聚合物。
术语“非离子化材料”定义为在对分析物的电化学分析过程中不发生电离的材料。非离子化材料的实例包括碳、金、铂和钯。
术语“可测量物类”定义为可在适当电位下在电化学传感片的电极表面处被氧化或还原的任何电化学活性物类。可测量物类的实例包括分析物、底物或介质。
术语“稳态”定义为可测量物类向扩散阻挡层(DBL)中的扩散速度基本上恒定时。
术语“氧化还原酶”定义为促进可测量物类的氧化或还原的任何酶类。氧化还原酶为试剂。术语氧化还原酶包括“氧化酶”,其促进以分子氧为电子受主的氧化反应;“还原酶”,其促进分析物被还原而分子氧不是分析物的还原反应;和“脱氢酶”,其促进分子氧不是电子受主的氧化反应。参见例如OxfordDictionaryofBiochemistryandMolecularBiology,RevisedEdition,A.D.Smith,Ed.,NewYork:OxfordUniversityPress(1997)的第161、476、477和560页。
术语“介质”定义为能被氧化或还原且能在第一物质和第二物质之间转移一个或多个电子的物质。介质在电化学分析中属试剂,不是目标分析物,但提供分析物的间接测量。在简单化的系统中,在氧化还原酶通过与适当的分析物或底物接触而被还原或氧化后,介质与该氧化还原酶进行氧化还原反应。该被氧化或还原的介质在工作电极处发生相反的反应,而再生到它原来的氧化值。
术语“电活性有机分子”定义为不含金属而又能够进行氧化或还原反应的有机分子。电活性有机分子可表现为氧化还原物类或为介质。电活性有机分子的实例包括辅酶吡咯并喹啉醌(PQQ)、苯醌和萘醌、N-氧化物、亚硝基化合物、羟胺、8-羟基喹啉、黄素、吩嗪、吩噻嗪、靛酚和吲达胺。
术语“粘合剂”定义为与工作电极的试剂层中所采用的试剂化学上相容,在容纳电极导体上的试剂的同时给试剂提供物理载体(support)的材料。
术语“平均初始厚度”指层在引入液体样品前在其干燥状态下的平均高度。使用术语“平均”是因为层的上表面并不平坦,而是有峰有谷。
术语“氧化还原反应”定义为涉及至少一个电子从第一物类向第二物类转移的两种物类之间的化学反应。因此,氧化还原反应包括氧化和还原。所述反应的氧化部分涉及到所述第一物类失去至少一个电子,还原部分涉及到所述第二物类加入至少一个电子。被氧化的物类的离子电荷其正电性增加量等于所转移的电子数目。同样,被还原的物类的离子电荷其正电性减少量等于所转移的电子数目。
术语“氧化值”定义为化学物类如原子的形式离子电荷。氧化值较高(如(III)),则正电性较大,氧化值较低(如(II)),则正电性较小。中性物类的离子电荷为零(0)。物类的氧化导致该物类的氧化值升高,物类的还原导致该物类的氧化值下降。
术语“氧化还原对”定义为具有不同氧化值的化学物质的两种共轭物类。氧化值较高的物类的还原产生氧化值较低的物类。或者,氧化值较低的物类的氧化产生氧化值较高的物类。
术语“可氧化物类”定义为氧化还原对中氧化值较低并因此能够被氧化成氧化值较高的物类的物类。类似地,术语“可还原物类”定义为氧化还原对中氧化值较高并因此能够被还原成氧化值较低的物类的物类。
术语“可溶性氧化还原物类”定义为能够进行氧化或还原且在水(pH7,25℃)中以至少1.0克/升的溶解水平可溶的物质。可溶性氧化还原物类包括电活性有机分子、有机过渡金属络合物和过渡金属配位化合物。术语“可溶性氧化还原物类”排除元素金属和孤金属离子,尤其是在水中不可溶或难溶者。
术语“有机过渡金属络合物”也称为“OTM络合物”,定义为过渡金属通过δ键或π键键合到至少一个碳原子的络合物(通过δ键键合到过渡金属的碳原子上的形式电荷为-1,通过π键键合到过渡金属的碳原子上的形式电荷为0)。例如,二茂铁是OTM络合物,其具有两个环戊二烯基(Cp)环,每个环通过其五个碳原子籍两个π键和一个δ键键合到铁中心。OTM络合物的另一个实例是铁氰化物(III)及其还原的相对物即亚铁氰化物(II),其中六个氰基配位体(6个配位体的每一个上的形式电荷都是-1)通过氰基碳原子籍δ键键合到铁中心。
术语“配位化合物”定义为具有明确的配位几何,如八面体或平面正方形几何形状的络合物。与通过其键合情况定义的OTM络合物不同,配位化合物是通过其几何形状定义的。因此,配位化合物可以是OTM络合物(如前面提到的铁氰化物),或者是碳以外的非金属原子(如包括氮、硫、氧和磷在内的杂原子)以给予方式(datively)键合到过渡金属中心的络合物。例如,六胺钌(rutheniumhexaamine)是具有明确的八面体几何形状的配位化合物,其中六个NH3配位体(6个配位体的每一个上的形式电荷都是0)以给予方式键合到钌中心。有关有机过渡金属络合物、配位化合物和过渡金属键合的更完全讨论可参见Collmanetal.,PrinciplesandApplicationsofOrganotransitionMetalChemistry(1987)和Miessler&Tarr,InorganicChemistry(1991)。
术语“在……上”定义为“处在上方”,是相对于所描述的方向而言。例如,如果第一要素(element)沉积在至少一部分第二要素的上方,则说所述第一要素“沉积在”所述第二要素“上”。又例如,如果第一要素存在于至少一部分第二要素的上方,则说所述第一要素“在”所述第二要素“上”。使用术语“在……上”并不排除所描述的上方要素和下方要素之间存在着物质。例如,第一要素在其上表面可能覆盖有覆层,但位于至少一部分所述第一要素及其上覆层的上方的第二要素可被描述为“在”所述第一要素“上”。因此,使用术语“在……上”可能或可不意味着所涉及的两个要素的相互物理接触。
附图简述
参考以下附图和描述,可更好地理解本发明。图中的各部件不一定按比例绘制,而是重在说明本发明的原理。此外,在各图中,同样的旁注数字一般都指不同视图中的相应部分。
图1是容纳工作电极和对电极的传感器基体的顶视图。
图2是图1的传感器基体的端视图。
图3是传感器基体和在介电层下方的电极的顶视图。
图4-6是三电极传感片的顶视图。
图7是图5的传感器基体的端视图,描绘了第三电极。
图8是装配完整的传感片的透视图。
图9A和9B描绘了施加长和短的读脉冲过程中具有导体表面和DBL的工作电极。
图10A和10B这两个图说明了当按本发明将DBL与短读脉冲结合时测量准确度的改进。
图11A和11B这两个图证实了当采用DBL时由读脉冲持续时间减少引起的准确度改进。
图12的表格比较了用具有扩散阻挡层的多种类型传感片以1秒和10秒读脉冲进行的多个分析的偏差结果。
图13A-13C这三个图说明了本发明具有DBL的传感片采用短读脉冲准确测量样品的真实葡萄糖浓度的能力。
图14A-14F这六个图显示了当采用不同厚度的DBL/试剂层组合及连续的1秒读脉冲时,多个葡萄糖浓度的衰减图谱(decayprofile)。
图14G显示了在1-2μm的DBL/试剂层组合及初始1秒读脉冲、然后连续的0.25秒读脉冲下,多个葡萄糖浓度的衰减图谱。
图15比较了当施加1、5、10和15秒读脉冲时,具有DBL和1、3、5和10mL间隙体积的各传感片之间的精密度。
详述
微型电化学电池给患者提供几乎即时测量其葡萄糖水平的好处。这些测量中产生误差的一个主要原因血细胞比容效应。当红细胞随机影响可测量物类向工作电极的导体表面的扩散时,就发生血细胞比容效应。
通过测量位于扩散阻断层(DBL)中的可测量物类,而基本上排除位于DBL外部的可测量物类,就可减少由血细胞比容和制造差异引入的测量误差。对DBL外部的可测量物类的基本排除可通过在读脉冲持续时间的基础上选择DBL的厚度或者通过在DBL的厚度的基础上选择读脉冲的持续时间来实现。
图1是具有导体12和14的传感器基体10的顶视图,其容纳工作电极20和对电极30。图2是传感器基体10的端视图,描绘了工作电极20和对电极30。工作电极20可包括第一主导体22,而对电极30可包括第二主导体32。任选地,表面导体24和34可分别位于主导体22和32上。扩散阻断层(DBL)28也可位于工作电极20的主导体22上。
在一个方面,主导体22和32可包括金属箔,其与包括一层或多层导电碳粉的表面导体24和34接触。工作电极20可包括位于第一主导体22上的第一试剂层26,而对电极30可包括位于第二主导体32上的第二试剂层36。在另一个方面,对电极30可以是对电极/参比电极或包覆着具有已知氧化或还原电位的可溶性氧化还原物类的对电极。传感器基体10可具有其它的构造,包括如本领域所公知具有更少的部件或另外的部件的构造。有关另外的传感器设计,参见例如美国专利第5,120,420号和第5,798,031号,这两个专利通过引用结合到本文中。
传感器基体10优选是可将电化学系统与其周围环境隔开的电绝缘体。在使用时,工作电极20和对电极30分别通过导体12和14与测量装置(未显示)电接通。测量装置可在工作电极20和对电极30之间施加电位。测量装置然后可定量测定在工作电极20、样品(未显示)和对电极30之间流动的电流。样品可建立电极20和30之间的电接通。
电极20和30的主导体22和32和任选的表面导体24和34可含有任何导电物质,包括金属、导电聚合物和导电碳。导电物质的实例包括金属如金、银、铂、钯、铜或钨的薄层以及导电碳粉的薄层。优选的是,在传感器的使用过程中与样品接触的导体由惰性材料制成,使得导体在分析过程中不发生净氧化或净还原。更优选的是,在传感器的使用过程中与样品接触的导体由非电离材料如碳、铂和钯制成。
金属可通过金属箔的沉积、通过化学气相沉积或通过金属浆液的沉积来沉积在基体10上。导电碳可例如通过含碳材料的热解或通过碳粉浆液的沉积来沉积在基体10上。所述浆液可含有超过一种类型的导电物质。例如,浆液可同时含有钯和碳粉。在浆液沉积的情况下,流体混合物可如美国专利第5,798,031号所述作为墨水施加到基体材料。
当表面导体24和34沉积在主导体22和32上时,优选制作表面导体的物质是非电离导电材料。当使用主导体22和32而没有独立的表面导体24和34时,优选制作主导体的导电材料是非电离材料。更优选的是,对电极30接触第二试剂层36的部分(主导体32或表面导体34)是非电离材料。
DBL可与试剂层26构成一整体,或者可以是图2所描绘的独立的层28。因此,DBL可形成为导体表面上的试剂/扩散阻断层组合;形成为导体表面上的独立的层;形成为导体表面上的独立的层,其上是试剂层;或者形成为试剂层上的独立的层。
DBL提供具有内部体积的多孔空间,可测量物类可位于其中。选择DBL的孔,使得可测量物类可扩散到DBL中,而实体上较大的样品组分如RBC基本上被排斥在外。虽然常规的传感片已使用多种材料来将RBC过滤排除出工作电极,但本发明的DBL另外提供了内部多孔空间来容纳一部分可测量物类并使其与样品主体(samplevolume)分离。
通过控制导体表面处的测量反应的时间长短,传感片可以测量DBL内部的可测量物类,而将DBL外部的可测量物类排除在测量之外。相对于导体表面,DBL的内部体积会改变其所容纳的可测量物类的扩散速度相对于DBL外部可测量物类的扩散速度的物理参数。
由于DBL内部的可测量物类与DBL外部的可测量物类以不同的速度扩散到导体表面,工作电极处的测量反应的时间长短决定优先测量哪类可测量物类。DBL内部和外部的可测量物类虽然从分子的角度来看完全相同,但它们不同的扩散速度决定了它们的本质区别。
由于工作电极20的试剂层26可包括粘合剂,在施加读脉冲前不溶解到样品中的任何粘合剂部分都可充当DBL。当将试剂与粘合材料组合在一起以提供对试剂的支撑并提供DBL时,粘合材料优选是至少部分水溶性的高分子材料。这样,一部分粘合材料能溶解,而粘合材料的其余部分可保持在主电极22上充当DBL。
合适的部分水溶性高分子材料包括但不限于聚环氧乙烷(PEO)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氨基酸如聚赖氨酸、聚磺苯乙烯、明胶、丙烯酸、甲基丙烯酸、淀粉及它们的马来酐盐、它们的衍生物和它们的组合。以上当中,优选存在PEO、PVA、CMC和HEC,其中特别优选存在CMC和PEO。
常规上用来形成将RBC排除出工作电极的过滤器的材料也可用于DBL中。相对于当材料用作过滤器时,这可通过增加材料的厚度或通过减少工作电极处测量反应的时间长短来实现。还可通过以改变材料粘度的方式形成材料来实现,粘度的改变例如通过引入盐如氯化钠或氯化钾来进行。
在另一个方面,DBL可以是独立的DBL28。独立的层28的平均初始厚度可至少为5μm,优选8-25μm,更优选8-15μm。在另一个方面,独立的层28的平均初始厚度可至少为1μm,或优选5-25μm。当DBL是独立的层时,它可由部分可溶性高分子材料制成,所述高分子材料例如是在试剂层26中用作粘合剂的相同材料,但不含试剂。独立的层28可以是任何能提供所需的孔空间,但在传感器的使用过程中部分或缓慢溶于水的材料。
虽然在图中没有显示,但当DBL是独立的层28时,试剂层26可不位于独立的层28上。相反,试剂层26可位于任何允许试剂溶解于样品中的传感片部分上。例如,如下文针对图8的描述,试剂层26可位于传感器基体10上或盖50上。
在一个方面,第一和第二试剂层可包含相同的组分,且可都位于第一和第二主导体22和32上。当分别用于工作电极20和对电极30的试剂层26和36具有不同的组成时,每个电极的试剂层可单独进行最优化。因此,第一试剂层26可含有促进分析物反应和该反应结果向第一主导体22通讯的成分。
类似地,第二试剂层36可含有促进电子在所分析样品和第二主导体32之间自由流动的成分。例如,掺入到第二试剂层36中的可溶性氧化还原物类可进行与分析物相反的氧化还原反应。尽管氧化还原物类在使用过程中被消耗(即转化成其对应物类),但它可在第二试剂层36中以足够高的浓度存在,以在分析的时标内提供相对恒定的测量电流与分析物浓度间的线性关系。因此,与两种电极采用同样的试剂层的传感片相比,通过对试剂层26和36进行单独最优化可获得改进的性能。
放置在对电极30上的可溶性氧化还原物类的摩尔比率较大,可增加传感片的保存限期。在传感片的制造和应用于样品之间的时间里,可能发生轻微程度的可溶性氧化还原物类向其对应物类的自发转化。由于可溶性氧化还原物类过量,相对浓度还会保持很高,故传感器在保存后还可产生准确的结果。
位于第一主导体22上的第一试剂层26可包括氧化还原酶。氧化还原酶可对目标分析物具有特异性。氧化还原酶可对底物具有特异性,这样氧化还原酶与其底物的反应受目标分析物的存在或量影响。虽然在形式意义上底物受分析物的量影响,但在本说明书和所附权利要求书中,除非另有规定,否则术语分析物意在包括样品中存在的实际分析物或其底物。
下表I中给出各种氧化还原酶及其特异性分析物的实例。
表I
例如,可将醇氧化酶用于试剂层中,以提供对样品中醇的存在灵敏的传感器。这种系统在测量血液醇浓度方面会很有用。在另一个实例中,可将葡萄糖脱氢酶或葡萄糖氧化酶用于试剂层中,以提供对样品中葡萄糖的存在灵敏的传感器。该系统在测量血液葡萄糖浓度方面,例如在已知或怀疑患糖尿病的患者中会很有用。如果两种不同物质的浓度通过已知的关系互相关联,那么通过一种物质与氧化还原酶的相互作用对其进行测量,就可计算出另一种物质浓度。例如,氧化还原酶可提供对特定底物灵敏的传感器,然后就可用该底物的测量浓度来计算目标分析物的浓度。
第一试剂层26可包括介质。虽然不想受任何解释理论的约束,但还是认为介质可在初始酶促反应中充当氧化还原辅因子,或者在与分析物的反应发生后充当氧化还原收集器(collector),接受电子于或供给电子给酶或其它物类。在氧化还原辅因子的情况下,介质据认为是平衡分析物的氧化还原反应的物类。因此,如果分析物被还原,那么介质就被氧化。在氧化还原收集器的情况下,另一物类可先被氧化或还原,以平衡分析物的氧化还原反应。该物类可以是氧化还原酶本身,或者可以是另一物类如氧化还原辅因子。
酶促电化学电池中的介质在例如美国专利第5,653,863号中有描述,该专利通过引用结合到本文中。在一些情况下,介质可起到使氧化还原酶再生的作用。在一个方面,如果酶将分析物氧化,则酶本身被还原。该酶与介质的相互作用可导致介质被还原,同时酶被氧化回到其原始的未反应状态。介质与工作电极20在适当的电位下的相互作用能导致一个或多个电子释放到电极,同时介质被氧化回到其原始的未反应状态。
介质的实例包括OTM和配位化合物,包括二茂铁化合物如1,1′-二甲基二茂铁;和包括美国专利第5,653,863号中描述的络合物,如亚铁氰化物和铁氰化物。介质的实例还包括电活性有机分子,包括辅酶如吡咯并喹啉醌(PQQ);美国专利第4,746,607号(其通过引用结合到本文中)公开的取代的苯醌和萘醌;EP0354441(其通过引用结合到本文中)具体公开的N-氧化物、亚硝基化合物、羟胺和8-羟基喹啉;EP0330517(其通过引用结合到本文中)具体公开的黄素、吩嗪、吩噻嗪、靛酚和取代的1,4-苯醌和吲达胺;和美国专利第3,791,988号(其通过引用结合到本文中)公开的吩嗪盐和吩嗪盐。有关生物氧化还原系统的电化学介质的综述可参见AnalyticaClinicaActa.140(1982)第1-18页。电活性有机分子介质的实例还包括美国专利第5,520,786号(其通过引用结合到本文中)描述的介质,包括3-苯基亚氨基-3H-吩噻嗪(PIPT)和3-苯基亚氨基-3H-吩嗪(PIPO)。
第二试剂层36可包括可溶性氧化还原物类。可溶性氧化还原物类进行与氧化还原酶的分析物反应相对的氧化还原反应,并因此被转化成氧化还原对中的其对应物类。例如,如果分析物被还原,则可溶性氧化还原物类被氧化;而如果分析物被氧化,则可溶性氧化还原物类被还原。氧化还原对的对应物类也可存在于所述层中,但优选以低于第一(primary)氧化还原物类的浓度的浓度存在。更优选的是,对电极上试剂层中的氧化还原物类专门是进行与氧化还原酶底物反应相对的反应的可溶性氧化还原物类。
可溶性氧化还原物类可以是电活性有机分子、有机过渡金属络合物、过渡金属配位化合物或者它们的组合。合适的电活性有机分子可包括辅酶吡咯并喹啉醌(PQQ)、取代的苯醌和萘醌、N-氧化物、亚硝基化合物、羟胺、8-羟基喹啉、黄素、吩嗪、吩噻嗪、靛酚、吲达胺、吩嗪盐和吩嗪盐。
合适的可溶性氧化还原物类还可以是OTM络合物或过渡金属配位化合物。许多过渡金属作为与氢、氧、硫或其它过渡金属的化合物的形式天然存在,通常观察到这些过渡金属处在一个或多个氧化态。例如,通常发现铁、铬和钴处在+2(即II)或+3(即III)氧化态。因此,铁(II)和铁(III)是氧化还原对的两个物类。许多元素金属或金属离子只微溶于含水环境中。该溶解性的缺乏限制了它们在电化学分析系统中作为氧化还原物类平衡氧化还原反应的效用。本来微溶的金属或金属离子的溶解性可通过与配位体的键合或配位来改进。
通常,有机过渡金属络合物或过渡金属配位化合物中的金属,是在传感片的使用过程中络合物中实际发生还原或氧化的部分。例如,二茂铁[Fe(II)(C5H6)2]和亚铁氰化物[Fe(II)(CN)6]4-中的铁中心处在+2形式氧化态,而铁氰化物[Fe(III)(CN)6]3-则含有处于+3形式氧化态的铁。亚铁氰化物和铁氰化物一起形成氧化还原对。取决于工作电极试剂层中存在的氧化还原酶的类型,这两个金属络合物之任一者都可用作对电极上试剂层中的可溶性氧化还原物类。含有过渡金属配位化合物的氧化还原对的实例是两种六胺钌物类[Ru(III)(NH3)6]3+和[Ru(II)(NH3)6]2+的组合。
可溶性氧化还原物类在电化学传感片的使用过程中能够形成氧化还原对。存在于对电极30上试剂层36中的该氧化还原对物类(称为第一物类),优选以比同一氧化还原对中的对应物类(即第二物类)更大的摩尔数量存在。优选的是,第一物类与第二物类的摩尔比为至少1.2∶1。更优选的是,第一物类与第二物类的摩尔比为至少2∶1。再更优选的是,第一物类与第二物类的摩尔比至少为10∶1或至少100∶1。在目前特别优选的一个方面,在传感片用于分析前氧化还原对的第二物类以至多千分之一(1ppt)或至多百万分之一(1ppm)的量存在。
优选的是,可溶性氧化还原物类溶解于样品中,并与分析物和其它样品组分混合。可溶性氧化还原物类随时间推移会与酶和介质混合,尽管这在分析的进程中可能不会发生到任何可测量程度。可溶性氧化还原物类不被机械屏障将其与液体样品分离开来,也不会由于其在与液体样品不同的单独相中的存在而与液体样品分离开来。
在一个优选实施方案中,选择相对于标准氢电极(SHE)具有+0.24伏或更高的标准还原电位的可溶性氧化还原物类。在另一个优选实施方案中,选择相对于SHE具有+0.35伏或更高的标准还原电位的可溶性氧化还原物类。在又一个优选实施方案中,选择相对于SHE(0.01MHCl中)具有约+0.48伏还原电位的氧化还原物类。
因此,有很多种氧化还原酶、介质和可溶性氧化还原物类组合可用来制备电化学分析传感器。氧化值相对于氧化还原对中的对应物类较高或较低的可溶性氧化还原物类的使用,受在工作电极处要进行的反应类型支配。
在一个实施例中,分析物通过与氧化酶或脱氢酶的相互作用而发生氧化。在该情况下,对电极上的较为浓缩的氧化还原物类具有较高的氧化值。该情形的一个具体实例是用葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶分析葡萄糖。在另一个实施例中,分析物通过与还原酶的相互作用而受到还原。在该情况下,对电极上的较为富集的氧化还原物类具有较低的氧化值。在任一个这些实施例中,介质可以是和对电极上较为富集的氧化还原物类相同的物质,或者是另一氧化还原对的氧化还原物类。
图3是传感器基体10的顶视图,包括在介电层40下方的导体12和14以及电极20和30。介电层40可部分覆盖电极20和30,且可由任何合适的介电层如绝缘聚合物制成。介电层40可将电极接触到第一和第二试剂层26和36的部分与电极接触到导体12和14的部分分隔开来。如果存在介电层40,可在分别用试剂层26和36包覆电极20和30之前、过程中或之后将其沉积在传感器基体10上。
可通过任何便利的方法,如印刷沉积、液体沉积或喷墨沉积,用试剂层26、36包覆电极20、30。在一个方面,试剂层通过印刷法沉积在电极20、30上。在其它因素相当的条件下,印刷刀片的角度会逆向影响位于电极20、30上的试剂层的厚度。例如,当刀片以大约82°角度向传感器基体10移动时,所得的一层或多层试剂层可具有大约10μm的厚度。类似地,当采用朝向传感器基体10大约为62°的刀片角度时,则可产生更厚的30μm层。在这个方面,较低的刀片角度可提供较厚的试剂层。除刀片角度外,其它因素也会影响所得的试剂层26、36的厚度,包括构成试剂层的材料的厚度。
图4-6是三电极传感片的顶视图,每个传感片都具有传感器基体10、工作电极20、对电极30、导体12和14、导体13和第三电极70。第三电极70可通过导体13与测量装置(未显示)电接通。
测量装置可测量在工作电极20、第三电极70和建立电极间电连通的样品(未显示)之间的电位流动。在另一个方面,测量装置可给工作电极20、第三电极70和样品施加电位并进行测量。传感器基体10可具有其它的构造,包括如本领域所公知具有更少的部件或另外的部件的构造。
图7是图5的传感器基体10的端视图,描绘任选第三电极70。在一个方面,任选第三电极70可以是真参比电极。在另一个方面,第三电极70可以用包含可溶性氧化还原物类的第三试剂层76进行包覆。任选第三电极表面导体74可位于第三主导体72上。在一个方面,第三主导体72包括金属箔,而表面导体74包括一层或多层导电碳粉。第三试剂层76和第二试剂层36可包括相同的组分,或者具有不同的组分,这取决于预定的用途。在一个方面,第三试剂层76是第二试剂层36的一部分,第二试剂层36沉积在主导体32和72上。
当表面导体74沉积在主导体72上时,优选制作表面导体的物质是非电离导电材料。当使用主导体72而没有独立的表面导体层74时,优选制作主导体的导电材料是非电离材料。更优选的是,第三电极70接触第三试剂层76的部分(主导体72或表面导体74)是非电离材料。第三试剂层76可包括与第一和第二试剂层26(未显示)和36相同的组分。在另一个方面,第三试剂层76可包括与第二试剂层36相同的组分。在又一个方面,第三试剂层76可包括专门适用于促进电子在待分析样品和第三主导体72之间自由流动的成分。
试剂层76可含有如上针对图2所述的可溶性氧化还原物类。优选第三电极70的试剂层76在组成上与对电极30的试剂层36完全相同。如果第三电极和对电极上的试剂层完全相同,那么用单独一份试剂层组合物来包覆这两个电极是适宜的。
第三电极70的使用对于一些应用来说是适宜的。所施加的电压准确度提高,能使分析物的测量准确度更好。当使用第三电极70时,还有可能做到减少对电极30的尺寸或者施加更少量的氧化还原物类到对电极。如果如图6所示将第三电极70安置在对电极30的上游,则当施加到传感片的样品不足时(这种情况称之为“未充满”)也有可能进行检测。当有充足的样品来使工作电极20和第三电极70之间的电路完整,但没有充足的样品来覆盖对电极30时,会出现未充满检测的情况。电池中电流的缺乏会被以电子方式转换成信号送给使用者,指示使用者给传感片添加更多的样品。
图8是装配好的传感片800的透视图,所述传感片包括传感器基体10,其至少部分上被盖50覆盖,所述盖包括出口54、凹入区52和输入端开口60。优选盖50覆盖但不接触试剂层26和36(未显示),从而提供盖50和电极之间的间隙56。
可通过将液体样品引入到传感片800的开口60,将生物样品转移到电极。液体将间隙56充满,同时通过出口54将间隙56先前包含的空气排出。这样,样品造成电极间的电接通。间隙56可含有帮助将液体样品保留在间隙中的物质(未显示),所述保留通过将样品及其内容物固定化在电极上方区域中来进行。这种物质的实例包括水可溶胀聚合物如羧甲基纤维素和聚乙二醇;和多孔聚合物基质如葡聚糖和聚丙烯酰胺。
如果通过开口60引入的样品含有氧化还原酶所作用的分析物,则一旦试剂层和样品发生接触,分析物和该酶之间的氧化还原反应就会开始。所发生的氧化还原反应产生或消耗的电子可通过在工作电极和对电极之间施加电位(即电压)并测量电流来定量。可将该电流测量与样品中的分析物浓度关联起来,条件是系统已用含有已知量分析物的类似样品进行过校准。
或者,可用第三电极70(图4-7)来监测所施加的电压。电位预定值的任何偏移都可通过第三电极给电路提供反馈,使电压能得到适当调整。测量装置优选具有必要的电路和微处理器来提供有用的信息,如样品中的分析物浓度、患者体内的分析物浓度或者与被测分析物相关的另一物质的相应浓度。
一旦通过开口60引入样品,样品就开始溶解并与试剂层26、36和任选的76发生反应。在施加电位前提供一“孵化期”是有利的,在这期间试剂将一部分分析物转化成可测量物类。虽然可采用较长的孵化期,但优选在通过开口60引入样品的同时或紧接之后,就给传感片800初始施加电压。对孵化期的更为深入的论述可在美国专利第5,620,579号和第5,653,863号中找到。
初始施加的电压可维持设定的时间段,如对于常规传感片为约10秒,然后停止。然后在设定的延迟时间段可不施加电压,例如常规传感片的约10秒。在该延迟时间后,可在传感片的工作电极和对电极之间施加恒定的电位或“读脉冲”,以测量分析物的浓度。对于常规的安培传感器,施加该读脉冲,同时在5-10秒的读时间内监测电流。就间隙56所容纳的样品体积而言,5-10秒的读脉冲是相当长的。
与常规的5-10秒的读脉冲不同,当工作电极20(图2)配置本发明的DBL时,优选较短的读时间。图9A和9B描绘了在施加长和短的读脉冲过程中具有导体表面930和DBL905的工作电极900。样品(未显示)施加到工作电极900,包括位于DBL905上的RBC920、位于样品中的外部可测量物类910和位于DBL905当中的内部可测量物类915。
如图9A所示,当将长的10秒读脉冲施加到工作电极900时,外部和内部可测量物类910和915都通过氧化态的变化在导体表面930的表面处被测量。在该测量过程中,外部可测量物类910扩散通过保留着RBC920的样品区和通过DBL905,从而在表面930处被测量。如前面所讨论,测量过程中外部可测量物类910通过RBC920的扩散会引入血细胞比容效应。
此外,如图9A所描绘,施加到具有DBL的传感片的长读脉冲的运行方式与施加到无DBL的传感片的短读脉冲相似。相似是因为可测量物类在读脉冲期间要扩散通过RBC才在导体表面处被测量。在任一情况下,读脉冲期间所测量到的物类基本上来源于测试样品。
和图9A不同,图9B描绘的情况是读脉冲施加到具有本发明的DBL905的传感片900。在这种情况下,DBL905中存在的内部可测量物类915在表面930处发生氧化态的变化。在读脉冲期间基本上所有的位于DBL905外部的可测量物类910要么仍保持在DBL的外却,要么基本上没有扩散通过DBL905到达导体表面930。因此,本发明基本上将外部可测量物类910排除在测量之外,而是测量位于DBL905内部的可测量物类915。
图10A和10B这两个图说明了当按本发明将DBL与短读脉冲结合时测量准确度的改进。将全血样品与亚铁氰化物以5∶1稀释比组合,以代表潜在的葡萄糖浓度,并以1秒读脉冲进行测量。因此,初始的20%、40%和60%血细胞比容全血样品被稀释成16%、32%和48%血细胞比容(所有三个血细胞比容值都减少20%)。20%、40%和60%图线代表血细胞比容分别为16%、32%和48%的血液样品所测量到的电流。
图10A显示由没有DBL的裸导体传感片因血细胞比容和其它效应所引入的误差。误差以20%和60%血细胞比容图线之间的差异(总血细胞比容偏差范围)表示,代表了可归因于血细胞比容效应的最大测量误差。偏差值越小则代表结果越准确。如上文针对图9A所讨论,当使用DBL和较长的读脉冲时,观察到类似的表现。
相反,图10B显示当将本发明的DBL与1秒读脉冲结合时,20%和60%校准图线之间的距离明显减少。将PEO聚合物和10%KCl的独立DBL(不含试剂)印刷在上文图10A所用的导体表面上。令人惊讶的是,DBL/短读脉冲情况下的血细胞比容总偏差范围比无DBL的总偏差范围少了差不多三分之二。因此,本发明与常规的裸导体电极相比显著增加了测量准确度。
虽然不想受任何具体理论的约束,但目前还是认为,通过相对于DBL厚度限制读时间的长度,本发明可利用到这样的现象:可测量物类扩散到DBL孔中的速度是可变的,而可测量物类从DBL的内部体积向导体表面的扩散速度是恒定的。认为由全血基质造成的向DBL中扩散程度的变化产生了血细胞比容效应。因此,由包括RBC的样品组分引入的测量误差(偏差),可通过基本上将测量限制于DBL内部体积中存在的可测量物类(其据认为具有相对恒定的扩散速度)来减少。
图11A和11B这两个图证实了当采用DBL时由读脉冲持续时间的减少引起的准确度改进。图11A显示在无DBL情况下,0.9、5、10和15秒读脉冲下的偏差几乎完全相同。不管读脉冲的长度如何,总偏差范围值为~40%和以上(平均50%),因为介质到达导体表面的能力受到样品组分(包括RBC)的影响。但是,如图11B所示,当采用DBL时,取决于亚铁氰化物浓度,0.9秒读脉冲的偏差总体上是5秒读脉冲所观察到的偏差的一半以下,且可比常规的10秒读脉冲所观察到的偏差低2.5倍。
当与DBL结合时优选小于5秒的读脉冲,更优选小于3秒的读脉冲。在另一个方面,优选0.1-2.8或0.5-2.4秒的读脉冲。在又一个方面,优选0.05-2.8或0.1-2.0秒的读脉冲。目前,更优选0.8-2.2或0.8-1.2秒的读脉冲,尤其优选0.1-1.5或0.125-0.8秒的读脉冲。可选择施加读脉冲过程中存在的DBL的厚度,使得在脉冲过程中基本上阻止位于DBL外部的可测量物类扩散到导体表面。
图12这个表格比较了用多种类型具有DBL的传感片进行的多个分析得到的,1秒和10秒读脉冲的偏差结果。该表显示了含有50、100、200和400mg/dL葡萄糖的全血样品的总偏差范围值。50mg/dL样品列出的是绝对偏差值,而100、200和400mg/dL样品则显示%偏差。对于10秒和1秒读脉冲,都对各个葡萄糖浓度的偏差值取平均值。较短的1秒读脉冲与常规的10秒都脉冲相比,使偏差值极大地降低,降低率为约21%至约90%。对于所进行的36个试验,总体的平均偏差降低率为约50%。因此,本发明的DBL与短读脉冲的组合显著地提高了测量准确度。
图13A-13C这三个图说明了具有DBL的传感片采用短读脉冲准确测量样品的真实葡萄糖浓度的能力。这些图的基础数据通过测量含有作为可测量物类的亚铁氰化物的全血和血浆溶液中的电流来收集。由于血浆样品缺乏RBC,血浆测量没有因血细胞比容效应而引入的误差。相反,在全血样品上所作的测量包括了血细胞比容效应所引入的误差。
图13A将裸导体传感片在1秒读脉冲下收集到的血浆和全血测量值建立关联。所得相关性图线的斜率只有0.43,表明全血样品中存在的可测量物类平均只有43%被测量到。与此对比,图13B将具有DBL的传感片在1秒读脉冲下收集到的血浆和全血测量值建立关联。所得相关性图线的斜率为明显较高的0.86,表明全血样品中存在的可测量物类有86%被测量到。因此,与裸导体相比,相对全血样品中实际分析物浓度,本发明短的读脉冲结合DBL可提供测量的100%改进。
图13C说明读脉冲持续时间降低能提高配置有本发明DBL的传感片的测量性能。图中显示了前面针对图13A和13B描述的全血和血浆样品中获得的1、5和10秒读脉冲测量值的相关性图线。1、5和10秒脉冲的相关性图线斜率分别为0.86、0.78和0.71。因此,读脉冲持续时间的降低能减少测量误差。
当使用DBL/试剂层组合时,初始脉冲和延迟的长度影响到在以后施加的读脉冲过程中的DBL厚度。如前面所讨论,DBL/试剂层组合依赖于能在施加读脉冲前部分溶解到样品中的水溶性粘合材料。在读脉冲过程中仍保持的含试剂的粘合材料充当着DBL。
由于样品一通过开口60(图8)引入,粘合材料就开始溶解,在初始脉冲和延迟期过程中所经过的时间影响到有多少组合层在读脉冲过程中仍保持导体表面上。因此,为确保有充足的粘合材料保持在导体上充当有效的DBL,可优选较短的初始脉冲和延迟时间。
但是,取决于读脉冲的持续时间,DBL厚度存在着优选的上限,因为DBL厚度增加可能导致传感器系统未能在施加读脉冲前达到“稳态”。在传感器系统达到稳态前,DBL中的可测量物类的浓度并不准确地代表样品中的可测量物类的浓度。在一个方面,DBL和样品中可测量物类浓度间的该差异可归因于DBL复水状态的变化。
因此,如果在达到稳态条件前施加读脉冲和进行记录,所测量到的可测量物类的浓度可能与样品中的浓度不相关。DBL和样品中可测量物类浓度间的相关性的该缺乏可能会给测量引入误差,从而抵消掉通过将位于DBL外部的可测量物类排除在测量之外所另外获得的准确度改进。
图14A至14F这六个图说明了当采用不同初始厚度的DBL/试剂层组合及连续的1秒读脉冲时,所获得的多个葡萄糖浓度结果。数据是采用多个200mV读脉冲获得的,每个读脉冲持续时间1秒,被0.5秒等待时间隔开。下表II列出了每个图的大约平均DBL/试剂层厚度和达到稳态的大约时间。当单个读脉冲获得的最后时间数据点代表了任何单个读脉冲获得的最后时间数据点中的最大电流值时,可观察到稳态条件的大致开始。
因此,对于图14F,在约1.5秒时起始的读脉冲的最后时间(最右边)~1750nA数据点确定出,稳态在674.8mg/dL葡萄糖浓度下在约2.5秒时达到。
表II
表II的数据确定,对于0.5秒延迟后1秒读脉冲来说,DBL/试剂层组合的平均初始厚度优选小于30或23微米(μm),更优选小于16μm。0.5-5秒延迟后0.5-1.2秒读脉冲时所用的DBL/试剂层组合的优选平均初始厚度是5-15μm或11-14μm。0.5-5秒延迟后0.05-2.8秒读脉冲时所用的DBL/试剂层组合的更优选平均初始厚度是1-15μm或2-5μm。因此,对于0.8-1.2秒读脉冲来说,这些厚度在读脉冲过程中基本上将DBL外的可测量物类排除在导体表面之外,同时让传感器系统达到稳态。
虽然施加到导体的试剂层的优选初始厚度决定于初始脉冲长度、延迟时间和读脉冲的持续时间,但对于5秒以下的读脉冲持续时间,优选5-30μm或1-20μm的试剂层厚度。此外,对于持续时间1.5秒或以下的读脉冲,优选试剂层厚度为1-10μm或2-5μm。可根据何时达到稳态,给特定的读脉冲长度(如表II的1秒读脉冲)选择所需的DBL/试剂层组合平均初始厚度。
在一个方面,优选6秒以下的初始脉冲和延迟时间。更优选初始脉冲时间1-4秒,延迟时间0.5-5秒。在一个更优选的方面,选定初始脉冲和延迟时间,使得当施加读脉冲时,至少有50%的DBL/试剂层组合平均初始厚度仍保持在导体表面上。在另一个方面,当施加读脉冲时,有60-85%或70-80%的组合层平均初始厚度仍保持在导体表面上。
对于特定的读脉冲长度,优选的DBL厚度还可能取决于DBL的性质。测量过程中可测量物类移动通过DBL越慢,所需的DBL越薄。但是,如果可测量物类扩散通过DBL太慢,则可能难以获得所需的稳态条件。可测量物类扩散通过DBL的速度,还可用会影响测试样品和/或DBL孔内部的离子强度的添加剂来改变。在一个方面,添加剂可以是盐如氯化钠或氯化钾,其以1-2摩尔的浓度存在于沉积溶液/浆中。也可使用化学领域普通技术人员公知的影响测试样品离子强度的其它盐和组合物。
以3秒以下的读脉冲测量DBL中可测量物类的另一个优点是,因传感片800(图8)的间隙56中样品体积不同造成的测量不精确得以减少。如果读脉冲持续到基本上所有间隙56中存在的可测量物类都被测量,则所作测量不再代表样品中可测量物类的浓度,相反是在测量间隙56中的可测量物类的量;这是完全不同的测量。当读脉冲相对于间隙56的体积来说变长时,电流测量将决定于间隙56的体积而不是潜在的分析物浓度。因此,如果脉冲长度“超越(overshoot)”间隙56中存在的可测量物类,则较长的读脉冲可导致出现对分析物浓度而言十分不准确的测量。
因此,电化学传感片中间隙56的体积的任何差异,都可能导致测量不精确,因为测量装置中的电子器件对每个测试都施加相同的电位和执行相同的计算。因此,对于相同的样品,如果读脉冲超越间隙体积,间隙体积较大的常规传感片显示的分析物浓度高于间隙体积较小的传感片。通过将测量基本上限制于DBL中存在的可测量物类,本发明可减少由间隙体积不同的各个传感片所引入的不精确。这样就可减少其它情况下传感片的制造差异对测量结果产生的影响。
图15比较了当施加1、5、10和15秒读脉冲时,具有DBL和1、3、5和10mL间隙体积的各传感片之间的精密度。表A给出的数据是在2秒前脉冲和4秒延迟后紧接着1、5、10和15秒读脉冲时收集的数据。表B给出的数据是在4秒前脉冲和2秒延迟后紧接着1、5、10和15秒读脉冲时收集的数据。对于每个间隙体积和读脉冲持续时间的组合,各校准图线的斜率和截距间的差异以%-CV表示。表A和B的%-CV值表明,随着读脉冲持续时间的增加,因间隙体积的差异造成的测量不精确也增加。对于两种脉冲顺序,各间隙体积之间的偏差对~1秒读脉冲来说最小,对15秒读脉冲来说最大。这些结果进一步证实了按本发明采用DBL与短脉冲长度的好处。
当测量间隙56(图8)中存在的可测量物类时,除了血细胞比容效应和间隙体积差异之外,如果液体样品在测量过程中移动,也会引入分析物读数正误差。样品的该移动会将新分析物引入到工作电极周围已经存在恒定扩散模式的区域,从而使测量歪曲。本发明通过测量DBL内部的具有相对恒定扩散速度的可测量物类,同时基本上将DBL外部的扩散速度可变的可测量物类排除在测量之外,可进一步减少由样品移动引入的测量误差。
虽然已描述了本发明的各种实施方案,但本领域技术人员显而易见的是,在本发明的范围内还可能有其它实施方案和实施方式。因此,除所附权利要求及其等同权利要求外,本发明不受其它限制。
Claims (11)
1.电化学系统,用于测定样品中的分析物浓度,所述电化学系统包括:
第一传感器,所述第一传感器包含:
基体;
在所述基体上的第一电极,所述第一电极具有至少一个在第一导体上的第一层,所述第一导体在所述基体上,其中所述第一层含有至少一种形成扩散阻挡层的粘合剂,和
第二电极,其具有第二导体;和
测量装置,所述测量装置通过所述第一导体与所述第一电极电连通以及通过所述第二导体与所述第二电极电连通,
其中所述测量装置对所述第一传感器施加读脉冲,并响应于所述读脉冲测定样品中分析物浓度的定量数值,
其中通过所述第一传感器测定的样品中的分析物浓度的定量数值的偏差,少于通过所述测量装置在与第二传感器电连通时使用所述读脉冲测定样品中的分析物浓度的定量数值偏差,且
其中所述第二传感器缺少扩散阻挡层。
2.权利要求1的电化学系统,其中当采用扩散阻挡层时,由读脉冲持续时间的减少引起准确度的改进。
3.权利要求1的电化学系统,其中,所述通过第一传感器测定的样品中的分析物浓度的定量数值的偏差,比通过测量装置在与第二传感器电连通时测定样品中的分析物浓度的定量数值偏差少。
4.权利要求3的电化学系统,其中在无扩散阻挡层情况下,0.9、5、10和15秒读脉冲下的偏差几乎完全相同,但是,当采用扩散阻挡层时,取决于亚铁氰化物浓度,0.9秒读脉冲的偏差总体上低于5秒读脉冲所观察到的偏差的一半,且比常规的10秒读脉冲所观察到的偏差可以低达2.5倍。
5.权利要求1的电化学系统,其中,选择小于5秒的读脉冲。
6.权利要求1的电化学系统,其中,选择施加读脉冲过程中存在的扩散阻挡层的厚度,使得在脉冲过程中基本上阻止位于扩散阻挡层外部的可测量物类扩散到导体表面。
7.电化学系统,用于测定样品中的分析物浓度,所述电化学系统包括:
第一传感器,所述第一传感器包含:
基体;
在所述基体上的第一电极,所述第一电极具有至少一个在第一导体上的第一层,所述第一导体在所述基体上,其中所述第一层含有至少一种形成扩散阻挡层的粘合剂,和
第二电极,其具有第二导体;和
测量装置,所述测量装置通过所述第一导体与所述第一电极电连通以及通过第二导体与所述第二电极电连通,
其中所述测量装置对所述第一传感器施加1-10秒读脉冲,并响应于所述读脉冲测定样品中分析物浓度的定量数值,以及
其中扩散阻挡层与短读脉冲的组合提高了测量准确度。
8.权利要求7的电化学系统,其中样品中的分析物是葡萄糖,以及其中1秒读脉冲与10秒读脉冲相比,提供了偏差值的降低,而降低为21%至90%。
9.权利要求7的电化学系统,其中读脉冲持续10秒、5秒和1秒时,从全血样品测量得到的电流和从血浆样品测量得到的电流的相关性的斜率分别由0.71增至0.78增至0.86。
10.电化学系统,用于测定样品中的分析物浓度,所述电化学系统包括:
第一传感器,其包含:
基体;
在所述基体上的第一电极,所述第一电极具有至少一个在第一导体上的第一层,所述第一导体在所述基体上,其中所述第一层含有至少一种形成扩散阻挡层的粘合剂,和
第二电极;和
测量装置,
其中,当所述第一传感器与所述测量装置电连通以及包含分析物的样品被施加在所述传感器时,所述测量装置对所述传感器施加读脉冲,并响应于所述读脉冲测定样品中分析物浓度的定量数值;且
其中,与缺少形成扩散阻挡层的粘合剂的第二传感器比较,扩散阻挡层与短读脉冲结合时,测量准确度改进。
11.权利要求10的电化学系统,其中在有扩散阻挡层和短读脉冲情况下的血细胞比容总偏差范围比无扩散阻挡层的总偏差范围少了三分之二。
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US7993512B2 (en) * | 2006-07-11 | 2011-08-09 | Bayer Healthcare, Llc | Electrochemical test sensor |
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WO2009031484A1 (ja) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Toray Industries, Inc. | 液体展開用シート |
JP5583594B2 (ja) * | 2007-12-10 | 2014-09-03 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 試験センサ内に試薬物質を被着させる方法 |
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ES2700861T3 (es) | 2008-07-10 | 2019-02-19 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Sistemas y métodos que incluyen ciclos de trabajo amperométricos y voltamétricos |
BRPI0923342A2 (pt) | 2008-12-08 | 2016-01-12 | Bayer Healthcare Llc | sistema biosensor com ajuste de sinal |
US8608937B2 (en) | 2009-03-30 | 2013-12-17 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Biosensor with predetermined dose response curve and method of manufacturing |
US8691075B2 (en) | 2009-12-30 | 2014-04-08 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Method for measuring analyte concentration in a liquid sample |
MX2012010860A (es) | 2010-03-22 | 2013-03-05 | Bayer Healthcare Llc | Compensacion residual para un biosensor. |
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US9775806B2 (en) | 2011-09-21 | 2017-10-03 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Analysis compensation including segmented signals |
US8840776B2 (en) * | 2011-10-25 | 2014-09-23 | Bionime Corporation | Method and sensor strip for analysis of a sample |
US9535027B2 (en) * | 2012-07-25 | 2017-01-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensors and methods of using same |
US20140190839A1 (en) * | 2012-08-06 | 2014-07-10 | Google Inc. | Contact lenses having two-electrode electrochemical sensors |
JP6754259B2 (ja) * | 2015-10-15 | 2020-09-09 | アークレイ株式会社 | バイオセンサ、及びその製造方法 |
US10120111B2 (en) * | 2016-12-14 | 2018-11-06 | Google Llc | Thin ceramic imaging screen for camera systems |
JP2020515817A (ja) | 2016-12-29 | 2020-05-28 | アドール ダイアグノスティクス エス.アール.エル. | 電気泳動用途のための電気泳動チップ |
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KR102144585B1 (ko) | 2018-06-27 | 2020-08-13 | 전자부품연구원 | 자성입자와 전기화학센서를 이용한 면역진단 바이오마커 검출 시스템 및 방법 |
KR102047797B1 (ko) | 2018-08-20 | 2019-11-22 | (주) 정산인터내셔널 | 원단에 패턴을 형성하는 습식우레탄 코팅 방법 및 그에 의해 제조된 패턴이 형성된 우레탄 원단 |
JP7345057B2 (ja) * | 2019-08-29 | 2023-09-14 | シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド | 使い捨ての多検体消耗品で流体サンプルを評価するデバイスおよび方法 |
KR102527686B1 (ko) * | 2020-08-21 | 2023-05-02 | 한국과학기술원 | 이온 농도 모니터링용 디바이스 및 이의 제조 방법 |
CN115479972A (zh) | 2021-06-15 | 2022-12-16 | 群创光电股份有限公司 | 液体传感装置及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5312590A (en) * | 1989-04-24 | 1994-05-17 | National University Of Singapore | Amperometric sensor for single and multicomponent analysis |
US5798031A (en) * | 1997-05-12 | 1998-08-25 | Bayer Corporation | Electrochemical biosensor |
US5804048A (en) * | 1996-08-15 | 1998-09-08 | Via Medical Corporation | Electrode assembly for assaying glucose |
CN1340704A (zh) * | 2000-08-29 | 2002-03-20 | 上海正源生命技术有限公司 | 应用玻化技术生产检测血糖用电化学传感器的酶电极试条 |
CN1531649A (zh) * | 2001-07-18 | 2004-09-22 | 爱科来株式会社 | 分析用具和分析装置 |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2001628A (en) * | 1931-03-19 | 1935-05-14 | Chelmsford Egg Supply Company | Method for preserving foodstuffs |
US2003655A (en) * | 1931-09-23 | 1935-06-04 | Carbide & Carbon Chem Corp | Composition of matter |
US2003660A (en) * | 1932-03-17 | 1935-06-04 | Zh Rikagaku Kenkyujo | Sheet flasher for taking photographs |
US2003653A (en) * | 1932-04-30 | 1935-06-04 | Miguet Paul Louis Joseph | Electric furnace operation |
US2000614A (en) * | 1933-11-22 | 1935-05-07 | Cincinnati Grinders Inc | Grinding machine |
US2002633A (en) * | 1933-12-15 | 1935-05-28 | Thomas P Greene | Machine for papering houses, etc., and for washing windows |
US2001629A (en) * | 1934-08-06 | 1935-05-14 | Stephen Paul Daily Jr | Garment supporter |
US3505136A (en) * | 1966-09-19 | 1970-04-07 | Union Special Machine Co | Method and apparatus for bonding thermoplastic sheet materials |
US3573139A (en) * | 1967-10-13 | 1971-03-30 | Eiji Mori | Method and apparatus for welding plastic members |
US3562041A (en) * | 1967-10-26 | 1971-02-09 | Cavitron Corp | Method and apparatus for the ultrasonic joining of materials according to a pattern |
US3791988A (en) * | 1972-03-23 | 1974-02-12 | Hoffmann La Roche | Diagnostic test for glucose |
JPS55101042A (en) * | 1979-01-29 | 1980-08-01 | Omron Tateisi Electronics Co | Determination method using plural electrodes |
US5682884A (en) * | 1983-05-05 | 1997-11-04 | Medisense, Inc. | Strip electrode with screen printing |
JPS603317A (ja) | 1983-06-18 | 1985-01-09 | Teruo Koi | 基礎杭の施工工法 |
JPS6130024A (ja) | 1984-07-21 | 1986-02-12 | Agency Of Ind Science & Technol | Soi形成方法 |
US4746607A (en) * | 1985-02-07 | 1988-05-24 | Eastman Kodak Company | Use of substituted quinone electron transfer agents in analytical determinations |
EP0230472B2 (en) * | 1985-06-21 | 2000-12-13 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Biosensor and method of manufacturing same |
JPS63500539A (ja) | 1985-06-27 | 1988-02-25 | イーオーエス・テクノロジー・コーポレーション | イオン選択電極をもつセンサ− |
US4713165A (en) * | 1986-07-02 | 1987-12-15 | Ilex Corporation | Sensor having ion-selective electrodes |
US4929330A (en) * | 1987-03-31 | 1990-05-29 | Daikin Industries, Ltd. | Diffusion-limiting membrane holding means for sensor |
US4759828A (en) * | 1987-04-09 | 1988-07-26 | Nova Biomedical Corporation | Glucose electrode and method of determining glucose |
GB8709882D0 (en) * | 1987-04-27 | 1987-06-03 | Genetics Int Inc | Membrane configurations |
EP0359831B2 (en) * | 1988-03-31 | 2007-06-20 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Biosensor and process for its production |
EP0363504A1 (en) * | 1988-10-10 | 1990-04-18 | Dräger Nederland B.V. | Method of providing a substrate with a layer comprising a polyvinylbased hydrogel and a biochemically active material |
US4929545A (en) * | 1989-04-14 | 1990-05-29 | Boehringer Mannheim Corporation | Method and reagent for determination of an analyte via enzymatic means using a ferricyanide/ferric compound system |
EP0396788A1 (en) * | 1989-05-08 | 1990-11-14 | Dräger Nederland B.V. | Process and sensor for measuring the glucose content of glucosecontaining fluids |
EP0505494B1 (en) | 1989-12-15 | 1995-07-12 | Boehringer Mannheim Corporation | Redox mediator reagent and biosensor |
US5243516A (en) * | 1989-12-15 | 1993-09-07 | Boehringer Mannheim Corporation | Biosensing instrument and method |
US5112455A (en) * | 1990-07-20 | 1992-05-12 | I Stat Corporation | Method for analytically utilizing microfabricated sensors during wet-up |
US5773270A (en) * | 1991-03-12 | 1998-06-30 | Chiron Diagnostics Corporation | Three-layered membrane for use in an electrochemical sensor system |
US5264103A (en) * | 1991-10-18 | 1993-11-23 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Biosensor and a method for measuring a concentration of a substrate in a sample |
JP2636637B2 (ja) * | 1992-06-18 | 1997-07-30 | 住友金属工業株式会社 | 酵素電極の製造方法 |
JPH06130024A (ja) * | 1992-10-16 | 1994-05-13 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 酵素電極およびそれを用いたバイオセンサ |
FR2701117B1 (fr) * | 1993-02-04 | 1995-03-10 | Asulab Sa | Système de mesures électrochimiques à capteur multizones, et son application au dosage du glucose. |
US5413690A (en) * | 1993-07-23 | 1995-05-09 | Boehringer Mannheim Corporation | Potentiometric biosensor and the method of its use |
AUPM506894A0 (en) | 1994-04-14 | 1994-05-05 | Memtec Limited | Novel electrochemical cells |
IE72524B1 (en) | 1994-11-04 | 1997-04-23 | Elan Med Tech | Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor |
US5582697A (en) * | 1995-03-17 | 1996-12-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Biosensor, and a method and a device for quantifying a substrate in a sample liquid using the same |
US5620579A (en) * | 1995-05-05 | 1997-04-15 | Bayer Corporation | Apparatus for reduction of bias in amperometric sensors |
US5560579A (en) * | 1995-05-30 | 1996-10-01 | W.R.W. Industries, Inc. | Bracket for holding a game fishing reel |
US5520786A (en) * | 1995-06-06 | 1996-05-28 | Bayer Corporation | Mediators suitable for the electrochemical regeneration of NADH, NADPH or analogs thereof |
AUPN363995A0 (en) | 1995-06-19 | 1995-07-13 | Memtec Limited | Electrochemical cell |
AU6904496A (en) * | 1995-08-22 | 1997-03-19 | Andcare, Inc. | Handheld electromonitor device |
US5628890A (en) * | 1995-09-27 | 1997-05-13 | Medisense, Inc. | Electrochemical sensor |
AUPP238898A0 (en) | 1998-03-12 | 1998-04-09 | Usf Filtration And Separations Group Inc. | Heated electrochemical cell |
US5711861A (en) | 1995-11-22 | 1998-01-27 | Ward; W. Kenneth | Device for monitoring changes in analyte concentration |
US6241862B1 (en) * | 1996-02-14 | 2001-06-05 | Inverness Medical Technology, Inc. | Disposable test strips with integrated reagent/blood separation layer |
US5708247A (en) * | 1996-02-14 | 1998-01-13 | Selfcare, Inc. | Disposable glucose test strips, and methods and compositions for making same |
US5866353A (en) * | 1996-12-09 | 1999-02-02 | Bayer Corporation | Electro chemical biosensor containing diazacyanine mediator for co-enzyme regeneration |
US5914026A (en) * | 1997-01-06 | 1999-06-22 | Implanted Biosystems Inc. | Implantable sensor employing an auxiliary electrode |
DE69809391T2 (de) | 1997-02-06 | 2003-07-10 | Therasense Inc | Kleinvolumiger sensor zur in-vitro bestimmung |
AUPO855897A0 (en) * | 1997-08-13 | 1997-09-04 | Usf Filtration And Separations Group Inc. | Automatic analysing apparatus II |
US6030827A (en) | 1998-01-23 | 2000-02-29 | I-Stat Corporation | Microfabricated aperture-based sensor |
US6134461A (en) * | 1998-03-04 | 2000-10-17 | E. Heller & Company | Electrochemical analyte |
US6103033A (en) | 1998-03-04 | 2000-08-15 | Therasense, Inc. | Process for producing an electrochemical biosensor |
US6878251B2 (en) * | 1998-03-12 | 2005-04-12 | Lifescan, Inc. | Heated electrochemical cell |
US6475360B1 (en) * | 1998-03-12 | 2002-11-05 | Lifescan, Inc. | Heated electrochemical cell |
GB2337122B (en) | 1998-05-08 | 2002-11-13 | Medisense Inc | Test strip |
US6338790B1 (en) * | 1998-10-08 | 2002-01-15 | Therasense, Inc. | Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator |
US6475372B1 (en) | 2000-02-02 | 2002-11-05 | Lifescan, Inc. | Electrochemical methods and devices for use in the determination of hematocrit corrected analyte concentrations |
KR100340174B1 (ko) | 1999-04-06 | 2002-06-12 | 이동준 | 전기화학적 바이오센서 테스트 스트립, 그 제조방법 및 전기화학적 바이오센서 |
US6258229B1 (en) | 1999-06-02 | 2001-07-10 | Handani Winarta | Disposable sub-microliter volume sensor and method of making |
US6287451B1 (en) | 1999-06-02 | 2001-09-11 | Handani Winarta | Disposable sensor and method of making |
GB2351153B (en) | 1999-06-18 | 2003-03-26 | Abbott Lab | Electrochemical sensor for analysis of liquid samples |
CA2305922C (en) * | 1999-08-02 | 2005-09-20 | Bayer Corporation | Improved electrochemical sensor design |
US7276146B2 (en) | 2001-11-16 | 2007-10-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays |
US6616819B1 (en) * | 1999-11-04 | 2003-09-09 | Therasense, Inc. | Small volume in vitro analyte sensor and methods |
US6405066B1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-11 | The Regents Of The University Of California | Implantable analyte sensor |
US20020092612A1 (en) * | 2000-03-28 | 2002-07-18 | Davies Oliver William Hardwicke | Rapid response glucose sensor |
WO2001073109A2 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Diabetes Diagnostics, Inc. | Continuous process for manufacture of disposable electro-chemical sensor |
DK1269173T3 (da) * | 2000-03-28 | 2005-11-14 | Diabetes Diagnostics Inc | Glucosesensor med hurtigt respons |
WO2001075438A2 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Lifescan, Inc. | Electrically-conductive patterns for monitoring the filling of medical devices |
EP1162453A1 (fr) * | 2000-06-07 | 2001-12-12 | Asulab S.A. | Capteur électrochimique à reproductibilité accrue |
US6726818B2 (en) * | 2000-07-21 | 2004-04-27 | I-Sens, Inc. | Biosensors with porous chromatographic membranes |
DE10052066A1 (de) | 2000-10-19 | 2002-05-29 | Inverness Medical Ltd | Siebdruckfähige Paste zur Herstellung einer porösen Polymermembran für einen Biosensor |
US6558528B1 (en) | 2000-12-20 | 2003-05-06 | Lifescan, Inc. | Electrochemical test strip cards that include an integral dessicant |
US6793802B2 (en) * | 2001-01-04 | 2004-09-21 | Tyson Bioresearch, Inc. | Biosensors having improved sample application and measuring properties and uses thereof |
AU784254B2 (en) * | 2001-05-21 | 2006-03-02 | Bayer Corporation | Improved electrochemical sensor |
US6767441B1 (en) | 2001-07-31 | 2004-07-27 | Nova Biomedical Corporation | Biosensor with peroxidase enzyme |
CN1920548B (zh) * | 2001-10-10 | 2013-05-29 | 生命扫描有限公司 | 一种制造电化学电池的方法 |
US20030116447A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-26 | Surridge Nigel A. | Electrodes, methods, apparatuses comprising micro-electrode arrays |
US6872299B2 (en) * | 2001-12-10 | 2005-03-29 | Lifescan, Inc. | Passive sample detection to initiate timing of an assay |
US6863800B2 (en) * | 2002-02-01 | 2005-03-08 | Abbott Laboratories | Electrochemical biosensor strip for analysis of liquid samples |
US6946299B2 (en) | 2002-04-25 | 2005-09-20 | Home Diagnostics, Inc. | Systems and methods for blood glucose sensing |
US20030206809A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Walker Thomas A. | Method for creating an air pressure |
JP3813907B2 (ja) * | 2002-06-20 | 2006-08-23 | 株式会社ケーヒン | 締結補助構造 |
FI20021329A0 (fi) | 2002-07-05 | 2002-07-05 | Oy Langh Ship Ab | Menetelmä ja järjestely kelojen kuljettamiseksi laivalla |
AU2003269635A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Medinnov, Inc. | An analyzer for the simultaneous enzymatic detection of closely related analytes |
US6939450B2 (en) * | 2002-10-08 | 2005-09-06 | Abbott Laboratories | Device having a flow channel |
PT1639352T (pt) | 2003-06-20 | 2018-07-09 | Hoffmann La Roche | Método e reagente para produzir tiras de reagente homogéneas, estreitas |
JP4449431B2 (ja) | 2003-11-19 | 2010-04-14 | パナソニック株式会社 | 基質濃度の測定方法 |
RU2386960C2 (ru) * | 2004-05-14 | 2010-04-20 | БАЙЕР ХЕЛТКЭР ЭлЭлСи | Вольтамперометрическая система для анализа биологических анализируемых веществ |
CA2583396C (en) * | 2004-10-12 | 2015-06-23 | Bayer Healthcare Llc | Concentration determination in a diffusion barrier layer |
ATE553213T1 (de) | 2004-12-13 | 2012-04-15 | Bayer Healthcare Llc | Zusammensetzungen mit eigener grössenbegrenzung sowie testvorrichtungen zur messung von analyten in biologischen flüssigkeiten |
-
2005
- 2005-10-12 CA CA2583396A patent/CA2583396C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-12 JP JP2007536878A patent/JP4988581B2/ja active Active
- 2005-10-12 AU AU2005295106A patent/AU2005295106B2/en not_active Ceased
- 2005-10-12 MX MX2007004331A patent/MX2007004331A/es active IP Right Grant
- 2005-10-12 CN CN201110391642.5A patent/CN102507695B/zh active Active
- 2005-10-12 WO PCT/US2005/036806 patent/WO2006042304A1/en active Application Filing
- 2005-10-12 KR KR1020127029941A patent/KR101365933B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-10-12 CN CN2005800421033A patent/CN101073000B/zh active Active
- 2005-10-12 TW TW094135461A patent/TWI385379B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-10-12 EP EP05810138.7A patent/EP1802962B1/en active Active
- 2005-10-12 CA CA2973124A patent/CA2973124C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-12 CA CA2887517A patent/CA2887517C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-12 RU RU2007117732/28A patent/RU2415410C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-12 KR KR1020077010829A patent/KR101258714B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-10-12 BR BRPI0516005-7A patent/BRPI0516005A/pt not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-11 US US11/734,251 patent/US8317988B2/en active Active
- 2007-05-14 NO NO20072439A patent/NO20072439L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-19 HK HK08101778.8A patent/HK1112964A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-06 US US13/669,674 patent/US8852422B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-03 US US14/476,592 patent/US9206460B2/en active Active
-
2015
- 2015-11-03 US US14/931,346 patent/US9546974B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5312590A (en) * | 1989-04-24 | 1994-05-17 | National University Of Singapore | Amperometric sensor for single and multicomponent analysis |
US5804048A (en) * | 1996-08-15 | 1998-09-08 | Via Medical Corporation | Electrode assembly for assaying glucose |
US5798031A (en) * | 1997-05-12 | 1998-08-25 | Bayer Corporation | Electrochemical biosensor |
CN1340704A (zh) * | 2000-08-29 | 2002-03-20 | 上海正源生命技术有限公司 | 应用玻化技术生产检测血糖用电化学传感器的酶电极试条 |
CN1531649A (zh) * | 2001-07-18 | 2004-09-22 | 爱科来株式会社 | 分析用具和分析装置 |
Also Published As
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---|---|---|
CN102507695B (zh) | 扩散阻挡层中的浓度测定 | |
CN103558284B (zh) | 门控电流分析法 | |
US9157111B2 (en) | Method of making an electrochemical sensor strip | |
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AU2016202064B2 (en) | Concentration determination in a diffusion barrier layer | |
AU2014274588B2 (en) | Concentration determination in a diffusion barrier layer | |
AU2012203435B2 (en) | Concentration determination in a diffusion barrier layer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
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