CN102498086A - 产生十二烷二酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于生产生物来源的十二烷二酸的方法及包含生物来源的十二烷二酸的组合物。在一些实施方式中，所述方法包括首先自可再生碳源生物学形成粘康酸，将粘康酸还原成己烯二酸，然后在换位反应中使己烯二酸与不饱和脂肪酸，通常是Δ9不饱和脂肪酸反应以生成十二烯二酸。然后将十二烯二酸还原成十二烷二酸。十二烷二酸可用于形成聚合物，诸如聚酰胺。聚酰胺的例子包括尼龙，诸如尼龙6，12。尼龙6，12可通过使十二烷二酸与1，6-六亚甲基二胺反应来形成。
Description
【相关申请】
此申请要求2009年1月22日提交的美国临时申请No.61/146,545的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
【发明领域】
本发明总体涉及从可再生原料生产十二烷二酸以及它的用途，例如用于形成聚酰胺。
【发明背景】
尼龙是用于制造例如织物、琴弦、绳索、螺丝和齿轮等的合成热塑性聚酰胺家族的通用名称。尼龙也可用做填充物，例如玻璃-和硫化钼-填充变体。
尼龙6是最常见的商品级成形尼龙。数字尾缀标明了由该单体所贡献的碳原子数目；首先是二元胺然后其次是二元酸。就尼龙6，6而言，典型的该二元胺是六亚甲基二胺而该二元酸是己二酸。这些单体的每一个为该聚合物链贡献了6个碳。
实用尼龙的另一例子是尼龙6，12，它是6-碳二元胺和12-碳二羧酸的共聚物。制造尼龙6，12的一种方法包括形成1，6-六亚甲基二胺和十二烷二酸的缩聚产物。对于所述聚合材料的商业性生产而言，原材料实际上仅获自烃来源。
因此十二烷二酸是很重要的化学制品。它用于多种工业应用中，诸如用于聚合物的增塑剂、环氧固化剂、粘合剂和粉末涂料、工程塑料、香料和药品等。每年，有15,000,000,000种十二烷二酸产品合成自石油化学制品原料。所述的石油化学制品原料是主要损耗的自然资源，而所述原料的使用与全球范围环境的有害变化相关。
因此用于尼龙生产的所述原材料具有有限的利用度，并且受实际价格波动支配。因此，对于用于生成十二烷二酸以及可再生聚酰胺的、可持续且对环境危害较小的替代方法存在越来越大的兴趣和需求。
【发明简述】
本发明涉及起始于用生物学方法从可再生原料产生的材料生产诸如聚酰胺等实用商品，而不是用来自非可再生原料诸如石油或其它化石碳源。本发明更具体的涉及从可再生生物质衍生碳源产生二羧酸及其衍生物。更具体而言，本发明的某些方面涉及从可再生生物质衍生碳源产生十二烷二酸及其前体和衍生物。更明确的说，本发明的方法利用经由烯烃化合物的换位步骤以便从可再生生物来源原料生成生物来源二羧酸诸如十二烷二酸。由此产生的可再生十二烷二酸可与换位反应的其它产物以及任何残余原材料分开。十二烷二酸及其衍生物可用于聚酰胺和其它聚合物的生产。
在某些方面，本发明提供了在生物学上从可再生原料生产一级粘康酸的方法。在优选的实施方式中，粘康酸被还原成己烯二酸的异构体。可用本领域已知的方法诸如卤化锌试剂、电化学还原或选择性氢化进行粘康酸的还原。己烯二酸可作为诸如酯、酰胺或盐等衍生物形式存在。
在某些实施方式中，在换位反应中己烯二酸与不饱和脂肪酸反应以生成十二烯二酸，然后还原成十二烷二酸。反应通常涉及利用换位催化剂，诸如Grubbs催化剂，包括苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯合钌或苯亚甲基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基]二氯(三环己基膦)合钌。
生物学形成粘康酸可包括：用属于埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、棒杆菌属(Corynebacterium)、短杆菌属(Brevibacterium)、节杆菌属(Arthrobacter)、芽胞杆菌属(Bacillus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链霉菌属(Streptomyces)、葡萄球菌属(Staphylococcus)或沙雷菌属(Serratia)属的原核生物以细菌方式形成粘康酸或用酵母属(Saccharomyces)或裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)的酵母形成粘康酸。
用任何合适的试剂将粘康酸还原成己烯二酸的异构体诸如3-己烯二酸。一种合适的试剂是卤化锌试剂，诸如吡啶中的氯化锌。
己烯二酸或其衍生物与不饱和脂肪酸反应形成不饱和二羧酸或其衍生物。在优选的实施方式中，不饱和脂肪酸首先在自换位反应中反应生成Δ9十八烯二酸。然后Δ9十八烯二酸与己烯二酸反应生成十二烯二酸。优选地，不饱和脂肪酸是Δ9不饱和脂肪酸。Δ9不饱和脂肪酸的例子包括但不局限于肉豆蔻油酸、棕榈油酸、反油酸和油酸。然后由换位反应产生的不饱和二羧酸或其衍生物可还原成饱和的二羧酸。在优选的实施方式中，所形成的不饱和二羧酸是十二烯二酸，然后将其还原成它的饱和类似物十二烷二酸。这可通过例如用贵重金属氢化催化剂氢化十二烯二酸来完成。
在另一实施方式中，该Δ9不饱和脂肪酸首先经由自换位反应转变成对称的Δ9不饱和二羧酸十八烯二酸。然后该对称的Δ9十八烯二酸可用于与对称的3-己烯二酸的交叉换位反应中，以生成需要的十二烯二酸作为该换位反应的单一产物。
在某些实施方式中，该十二烷二酸用于形成聚合物诸如聚酰胺。聚酰胺的例子包括尼龙诸如尼龙6，12。尼龙6，12可通过将1，6-六亚甲基二胺与十二烷二酸反应形成。
本公开发明的具体实施方式包括：首先用属于埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、棒杆菌属(Corynebacterium)、短杆菌属(Brevibacterium)、节杆菌属(Arthrobacter)、芽胞杆菌属(Bacillus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链霉菌属(Streptomyces)、葡萄球菌属(Staphylococcus)或沙雷菌属(Serratia)属的原核生物或用酵母属(Saccharomyces)或裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)的酵母从生物学形成粘康酸。用卤化锌试剂将该粘康酸还原成3-己烯二酸。在换位反应中用换位催化剂使该3-己烯二酸与Δ9不饱和脂肪酸(诸如肉豆蔻油酸、棕榈油酸、反油酸、油酸或其组合)反应以生成十二烯二酸。通过氢化作用将该十二烯二酸还原形成十二烷二酸。然后该十二烷二酸被用于与合适的二元胺诸如1，6-六亚甲基二胺反应形成聚酰胺诸如尼龙6，12。
本发明涉及包含生物来源不饱和二羧酸或其衍生物及其产生自生物质衍生可再生原料之饱和类似物的组合物。在某些实施方式中，该组合物包含生物来源十二烯二酸或其十二烯二酸衍生物。在优选的实施方式中，公开的是具有合成自可再生碳源之产物的碳同位素分布或14C/12C比例特性的生物来源产物。在某些实施方式中，该可再生的分离的十二烯二酸或其十二烯二酸衍生物特征为14C/12C比大于0、大于0.9×10-12、或是大约1.2×10-12。在某些实施方式中，该十二烯二酸衍生物是二甲基十二烯二酸。在其它实施方式中，公开了包含生物来源十二烷二酸或其衍生物的组合物。本发明的其它方面涉及包含可再生的分离的3-己烯二酸及其3-己烯二酸衍生物的组合物。在某些实施方式中，该生物来源3-己烯二酸及其3-己烯二酸衍生物的特征为14C/12C同位素比约为1.2×10-12。本发明的更进一步的方面涉及包含生物来源聚酰胺的组合物。在某些实施方式中，该聚酰胺是尼龙6，12聚合物，并且每个单体单位至少12个碳原子来自可再生碳源。在某些实施方式中，该尼龙6，12包含可探测痕量的碳14。在某些实施方式中，此处公开的可再生化合物含有多至约万亿分之一的碳14。
本发明涉及含有十二烯二酸或十二烯二酸衍生物和至少一种来自该十二烯二酸或十二烯二酸衍生物的不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品的组合物。在某些实施方式中，该组合物包含衍生自该十二烯二酸或十二烯二酸衍生物的至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种副产品。在某些实施方式中，所述的至少一种不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品包含具有约7个至约16个碳原子的烯烃链。在某些实施方式中，该组合物包含来自该十二烯二酸或十二烯二酸衍生物的至少9种副产品，该副产品含有约7个至约19个碳原子的烯烃链。在某些实施方式中，该十二烯二酸衍生物是十二烯二酸二酯。在优选的实施方式中，该十二烯二酸或十二链烯二酸衍生物含有多至约万亿分之一的碳14。优选地，该烯烃链在C3-C4位置包含碳双键。
本发明的其它方面涉及包含9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物和衍生自9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物之至少一种十八烯二酸或十八烯二酸衍生物副产品的组合物。在某些实施方式中，该组合物包含衍生自9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物的至少1种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少15种、至少16种副产品。在某些实施方式中，该十八烯二酸或十八烯二酸衍生物副产品在C1-C2、C2-C3、C3-C4、C4-C5、C5-C6，、C6-C7、C7-C8、C8-C9、C10-C11、C11-C12、C12-C13、C13-C14、C14-C15、C15-C16、C16-C17或C17-C18位置包含碳双键。在某些实施方式中，该9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物含有多至约万亿分之一的碳14。
【附图简述】
上述本发明的优点以及更进一步的优越性可参照以下描述，并结合附图得到更好的理解。该附图无需标尺，重点而非广泛的解释了本发明的原理。
图1显示了芳族氨基酸生物合成的常见途径和从3-脱氢莽草酸合成顺式，顺式-粘康酸的分叉途径。
图2显示了十二烷二酸合成的实施方式的工艺流程图。图2显示了形成对称的Δ9十八烯二酸的自换位反应以及随后与3-己烯二酸的交叉换位反应。
图3显示了双键移动对自换位反应的影响。
图4显示了双键移动对交叉换位反应的影响。
【发明详述】
本发明涉及用以生成十二烯二酸及其衍生物和/或十二烷二酸及其衍生物的方法和组合物。在某些方面，本发明涉及用于从3-己烯二酸和十八烯二酸酯生成十二烯二酸的方法和组合物。在优选的实施方式中，十二烯二酸产生自己烯二酸二甲酯和十八烯二酸二甲酯。在优选的实施方式中，二甲基十二烯二酸的还原生成二甲基十二烷二酸。用于此处时，术语己烯二酸和hexenedioate可交替使用，并意指包含6个碳原子、8个氢原子和4个氧原子，且具有分子式HOOC-CH2-CH＝CH-CH2-COOH的分子。用于此处时术语十二烯二酸和dodecenedioate可交替使用，并意指包含12个碳原子、20个氢原子和4个氧原子，且分子式为HOOC-CH2-CH＝CH-(CH2)7-COOH的分子。用于此处时术语十二烷二酸和dodecenedioate可交替使用，并意指包含12个碳原子、22个氢原子和4个氧原子，且分子式为HOOC-(CH2)10-COOH的分子。
若干多级化学过程被用于制备十二烷二酸，通常是从环己酮、环十二烷二烯(cyclododecadiene)或环十二烷三烯(cyclododecatriene)。十二烷二酸可产生自1，5，9环己烷三烯的环氧化，即利用过氧化氢和乙酸形成相应的环氧化合物，并随后氢化形成乙醇，并氧化形成期望产物。在另一化学过程中，如下制备十二烷二酸：通过将1，5，9环十二烷三烯(cyclododecatriene)用有机过氧化氢环氧化形成1，2-环氧基-5，9-环十二烷二烯(cyclododecadiene)，随后将此化合物转变成可氧化成十二烷二酸的环化衍生物(cycloderivative)。在某些方面，本发明使用油或脂肪和粘康酸作为替代性的原材料用于生成二羧酸、氧代化学品诸如氧代醛和氧代酯。
用于此处时，单词“优选的”和“优选地”意指本发明的实施方式在某些情况下提供了某些利益。不过，在相同或其它情况下其它的实施方式也可能是优选的。此外，一个或多个优选实施方式的列举，并不意味着其它的实施方式不是有效的，而且没有意图将其它实施方式排除在本发明的范围之外。
单数形式“a”、“an”和“the”包括复数涵义，除非上下文中另外的明确指示。
术语“comprise”和“comprising”以包罗广泛的、开放的意义使用，意指另外的要素可包括在内。
术语“包括”用于意指“包括但不局限于”。“包括”和“包括但不局限于”可交替使用。
用于此处时，以下术语和短语应具有下文所阐述的意思。除非另外规定，否则用于此处的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的意思。
此处所列举的任何数值包括从较低值至较高值的所有数值。在此处所列举的最低值和最高值之间的所有可能的数值组合明显包含在本申请中。
用于此处时，术语“醛”指具有以下分子式的含羰基官能团
其中R实质上是包括例如但不局限于脂肪族的、取代脂肪族的、芳基、芳基烷基、杂芳基等的任何基团。
用于此处时术语“脂肪族的”指基本上基于烃的化合物或其基团(例如C6H13，代表己烷基)，包括烷、烯和炔，还进一步包括直链和支链排列，以及立体和位置异构体。
用于此处时术语”烷基”指以具通式CnH2n+1的同源系列链排列的烃。烷基取代基包括：甲基(CH3-)、乙基(C2H5-)、丙基(C3H7-)、丁基(C4H9-)、戊基(C5H11-)等等。烷基的结构类似于它的烷对应物，只是少了一个氢原子。
用于此处时术语“芳基”指基本上基于烃的芳族化合物或其基团(例如C6H5)，它们作为取代基与另一基团尤其是其它有机基团键合，具有环状结构例如苯、萘、菲、蒽等等。
用于此处时术语“芳基烷基”指作为取代基与另一基团尤其是其它有机基团键合的化合物或其基团(例如代表甲苯的C7H7)，包含脂肪族的和芳族二者的结构。
用于此处时术语“羧酸”指具有分子式R-COOH的化合物，其中R实质上可以是任何基团包括例如但不局限于脂肪族的、经取代的脂肪族的、芳基、芳基烷基、杂芳基等等。
用于此处时术语“环状”基本上指烃、闭环化合物或其基团。环状化合物或取代基还可包括一个或多个未饱和位点。例示环状化合物包括在环内通常具有3个或更多个、更典型的是4个或更多个、还更典型的是5个或更多个碳原子的化合物，包括但不局限于环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯及其缀合衍生物，例如具有与羰基官能团缀合之烯烃的化合物，诸如羧酸、酰胺和酯。
用于此处时术语“衍生物”指在化学结构上与亲本化合物有不同的分子。衍生物的例子包括但不局限于：同系物，它逐渐与其亲本的化学结构有区别，诸如在脂肪链长度上的差异；分子片段；与亲本化合物具有一个或多个官能团不同的结构，诸如可通过转化亲本的一个或多个官能团形成的，诸如通过将亲本分子的酸性官能团转变为酰卤、酰胺或酯；亲本电离状态的改变，诸如将酸电离成它的共轭碱；异构体，包括位置的、几何的和立体的异构体；及其组合。
用于此处时术语“酯”指具有如下分子式的化合物
其中R和R′独立选自几乎任何基团，包括脂肪族的、经取代的脂肪族的、芳基、芳基烷基、杂芳基等。
用于此处时术语“杂芳基”指芳族闭环化合物或其基团，它们作为取代基与另一基团尤其是有机基团键合，其中芳环中的至少一个原子是除了碳之外的原子，诸如氧、硫和/或氮。
用于此处时术语“杂环的”指环状即闭环脂肪族化合物或其基团，它们作为取代基与另一基团尤其是其它有机基团键合，其中环状结构中的至少一个原子是除了碳之外的其它原子，诸如氧、硫和/或氮。
用于此处时术语“酮”指具有如下分子式的化合物
其中R和R’独立选自几乎任何基团，包括但不局限于脂肪族的，经取代的脂肪族的、芳基、芳基烷基、杂芳基等等。
用于此处时术语“低级的”有机化合物指在链中具有10个或更少个碳原子的有机化合物或其基团，包括其所有的分支和立体化学变体，特别是包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
用于此处时术语“经取代的”指基础化合物，诸如脂肪族的、芳基、芳基脂肪族的、杂环的、杂芳基或杂芳基脂肪族的化合物或它们的基团，在其上通常是在氢原子位置偶联了第二个原子、取代基、官能团等。例如，经取代的芳基化合物或取代基可具有与该芳基之闭环偶联的脂肪族基团，诸如甲苯，它以甲基取代苯之氢原子。此外仅举例而言而不局限于此的是，长链烃可具有但不局限于与其键合的原子或取代基，诸如卤基、杂原子、官能团、芳基、环状基团、杂芳基或杂环基。
用于此处时，术语″不饱和脂肪酸″指具有带末端羧酸基团之烯烃链的化合物。
用于此处时，术语“不饱和二羧酸”指在无支链碳链的每个末端具有羧酸的化合物，它在所述碳链中包含至少一个双键。
【粘康酸】
本发明的说明书使用了术语“粘康酸根(muconate)”和“粘康酸(muconic acid)”。术语“粘康酸”指其中两个羧酸官能团均被质子化，且该分子形式上是无电荷化学物质的化学物质。术语“粘康酸根”指其中一个或两个羧酸官能团被去质子化以生成阴离子或双阴离子形式的粘康酸的化学物质，它在生理学pH值下是主要的化学物质。不过，由于术语“粘康酸”和“粘康酸根”指质子化或去质子化了形式的同一分子，所以当该分子的质子化和去质子化(例如非离子化和离子化)形式不被有效辨别时所述术语被同义使用。
有三种己-2，4-二烯二酸的异构体，通常称为粘康酸：它们是反式，反式(2E，4E)、顺式，反式(2Z，4E)和顺式，顺式(2Z，4Z)异构体：
反式，反式(2E，4E)粘康酸
顺式，反式(2Z，4E)粘康酸
顺式，顺式(2Z，4Z)粘康酸
顺式顺式-粘康酸和反式，反式-粘康酸可小量的购买(例如从Sigma-Aldrich)，但是相当贵。不过，顺式，顺式-粘康酸也可通过某些细菌经由酶促降解芳族化合物而产生。在某些实施方式中，顺式，顺式-粘康酸在某些细菌中生物合成，如美国专利No.5,487,987和5,616,496所公开的，它们均通过引用并入本文。工业规模量的顺式，顺式-粘康酸可通过这样的生物合成来产生。能生物合成顺式，顺式-粘康酸的细菌是具有内源常见芳族氨基酸生物合成途径的种属成员。合适的细菌包括属于埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、棒杆菌属(Corynebacterium)、短杆菌属(Brevibacterium)、节杆菌属(Arthrobacter)、芽胞杆菌属(Bacillus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链霉菌属(Streptomyces)、葡萄球菌属(Staphylococcus)或沙雷菌属(Serratia)的原核生物。此外也可利用真核宿主细胞，特别是酵母属(Saccharomyces)或裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)的酵母。
合适的原核物种包括大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)，谷氨酸棒杆菌(Corynebacteriumglutamicum)、力士棒杆菌(Corynebacterium herculis)、双歧短杆菌(Brevibacterium divaricatum)、发酵乳短杆菌(Brevibacteriumlactofermentum)、黄色短杆菌(Brevibacterium flavum)、短芽孢杆菌(Bacillus brevis)、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、环状芽胞杆菌(Bacillus circulans)、凝固芽胞杆菌(Bacillus coagulans)、藓样芽胞杆菌(Bacillus lichenformis)、巨大芽胞杆菌(Bacillusmegaterium)、马铃薯芽胞杆菌(Bacillus mesentericus)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilis)、枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、角斑假单胞菌(Pseudomonasangulata)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、烟草假单胞菌(Pseudomonas tabaci)、金霉素链霉菌(Streptomyces aureofaciens)、除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)、天蓝色链霉菌(Streptomycescoelicolor)、灰色链霉菌(Streptomyces griseus)、春日链霉菌(Streptomyces kasugensis)、淡紫灰链霉菌(Streptomyces laven dulae)、利波曼链霉菌(Streptomyces lipmanii)、浅青紫链霉菌(StreptomycesIividans)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)和粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)。合适的真核物种包括酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)和卡尔酵母(Sacch aromyces carlsbergensis)。
在某些实施方式中，所述方法包括来自容易获得之可再生碳源的生物来源粘康酸的微生物合成(参阅，例如通过引用并入本文的美国专利No.5,616,496)。用于此处时，术语″生物来源″指用生物学过程而非诸如合成、化学过程等非生物学过程产生的材料。例如，″生物来源″粘康酸来自利用可发酵碳源的发酵过程。″生物来源″化合物或产物指包含全部或部分来自生物来源材料的产物。在某些实施方式中，用于本发明的优选宿主细胞是能将碳源转变成D-赤藓糖-4-磷酸(E4P)和磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)。在某些实施方式中，E4P和PEP随后经由最终产生芳族氨基酸的代谢途径转变成氨基酸。可发酵碳源基本上可包括能在生物学上被转变成D-赤藓糖4-磷酸(E4P)和磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)的任何碳源，它们是芳族氨基酸生物合成常见途径的两种前体化合物。合适的碳源包括但不局限于源于生物质的可再生来源，诸如淀粉、纤维素、多元醇诸如甘油、戊糖诸如阿拉伯糖和木糖、己糖诸如葡萄糖和果糖、二糖诸如蔗糖和乳糖，以及能支持微生物代谢的其它碳源，例如，一氧化碳。碳源的例子包括葡萄糖、甘油、蔗糖、木糖和阿拉伯糖。在一个施方案中，D-葡萄糖是生物质衍生碳源。
适用于本发明的宿主细胞包括可用于芳族化合物诸如氨基酸之生物合成中期望的中间产物的生物学产生的属成员。在某些实施方式中，所述宿主细胞适用于工业规模生物合成或生物产生工业上有用的芳族化合物和产生所述有用化合物的中间产物。芳族氨基酸生物合成途径中的一种中间产物是3-脱氢莽草酸(DHS)。特别是，合适的宿主细胞可具有至少对DHS产生起作用的芳族氨基酸生物合成之内源共同途径。用于芳族氨基酸生物合成的共同途径在多种微生物中是内源的，并且可用于生产各种芳族化合物。在某些实施方式中，使用了具有阻断3-脱氢莽草酸(DHS)转变成分支酸(chorismate)的突变的营养缺陷型突变体细胞系。所述突变体在编码莽草酸脱氢酶、莽草酸激酶、EPSP合酶或分支酸合酶的一个或多个基因中具有突变。这些突变体积聚了升高的胞内水平DHS。合适的突变体细胞系包括大肠杆菌菌株AB2834、AB2829和AB2849。
例如，大肠杆菌AB2834在编码莽草酸脱氢酶的aroE座位有突变，阻止细胞将DHS转变成莽草酸。结果，定向于芳族氨基酸生物合成的碳流在DHS之后就没有被加工。同样的大肠杆菌AB2829由于在编码EPSP合酶的aroA座位的突变造成不能将莽草酸3-磷酸(S3P)转变成5-烯醇丙酮酰莽草酸-3-磷酸(EPSP)而积聚了DHS。大肠杆菌AB2849由于在编码分支酸合酶之aroC座位的突变而不能催化EPSP转变成分支酸，这同样导致了细胞内DHS水平的升高。
宿主细胞可被转化以便细胞内DHS可作为底物用于生物催化转变成儿茶酚，它此后可被转变成粘康酸。例如，可用重组DNA转化宿主细胞以便在DHS产生后促使碳流远离芳族氨基酸生物合成的共同途径，并进入分叉途径以生成粘康酸。
转化宿主细胞以指引碳流进入分叉途径的机制可涉及包含编码3-脱氢莽草酸脱水酶、原儿茶酸脱羧酶和儿茶酚1，2-双加氧酶之可表达序列的遗传元件的插入。无论使用的确切机制是什么，期望这些酶促活动的表达将通过重组遗传元件转移入宿主细胞来实现或介导。此处所定义的遗传元件包括具有适于产物诸如蛋白质、脱脯蛋白质或反义RNA等的可表达编码序列的核酸(通常是DNA或RNA)，它们可执行或控制途径酶促功能。被表达的蛋白质可起酶的作用、抑制或解除酶活性抑制、或控制酶的表达。编码这些可表达序列的核酸可以是染色体的(例如整合入宿主细胞染色体)或染色体外的(例如由质粒、粘粒等携带)。
本发明的遗传元件可通过介导遗传元件进入宿主细胞的质粒、粘粒、噬菌体、酵母人工染色体或其它载体导入宿主细胞。这些载体可包含复制原点连同控制载体以及载体所携带遗传元件复制的顺式-作用调控元件。载体中可存在可选择标记物以帮助鉴定遗传元件已导入的宿主细胞。例如，可选择标记可以是赋予针对具体抗生素诸如四环素、氨苄青霉素、氯霉素、卡那霉素或新霉素之抗性的基因。
可利用遗传元件已插入的染色体外多拷贝质粒载体将遗传元件导入宿主细胞。适于将遗传元件导入宿主细胞的质粒包括开始用限制性酶切割质粒，随后将质粒与根据本发明的遗传元件进行连接。已连接重组质粒的重新环化后，利用适于质粒转移的转导或其它机制(例如电穿孔、显微注射等等)将该质粒转移入宿主细胞。适于将遗传元件插入宿主细胞的质粒包括但不局限于pBR322及其衍生物诸如pAT153、pXf3、pBR325、pBr327、pUC载体、pACYC及其衍生物、pSC101及其衍生物和ColE1。此外，粘粒载体诸如pLAFR3也适于将遗传元件插入宿主细胞。质粒构建体的例子包括但不局限于p2-47、pKDS.243A、pKD8.243B，和pSUaroZY157-27，它们携带分离自肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)的aroZ和aroY座位，它们分别编码3-脱氢莽草酸脱水酶和原儿茶酸脱羧酶。另外的质粒构建体例子包括pKDS.292，它携带内源于醋酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)catA的遗传片段，编码儿茶酚1，2-双加氧酶。
用于转化宿主细胞的方法还可包括将编码酶的基因插入，这增加了芳族氨基酸生物合成共同途径中的碳投入。基因的表达主要由其自身的启动子指引，尽管也可涉及其它遗传元件包括任选的表达调控序列诸如阻遏子和增强子用于调控蛋白质、脱脯蛋白质或反义RNA编码序列的表达或去阻遏。此外，可产生重组DNA构建体，由此基因的天然启动子被替代性的启动子置换以增加基因产物的表达。启动子可以是组成型的或可诱导型的。组成型启动子在细胞生存期间控制基因以恒定速率转录，而可诱导型启动子的活性由特异诱导剂的存在(或缺乏)所决定地波动。例如，调控序列可插入野生型宿主细胞中以促使在该宿主细胞基因组中已编码之选定酶的过表达，备选的可用于调控染色体外编码酶的合成。
可使用引起DHS过生产的调控序列。如前所提及的，经由3-脱氧-D-阿拉伯庚酮糖酸7-磷酸(DAHP)合酶(由aroF编码)的酪氨酸-敏感型同工酶和3-脱氢奎尼酸(DHQ)合酶(由aroB编码)连同磷酸戊糖途径酶转酮酶(由tkt编码)的顺序催化活动在共同途径中合成DHS。可将这些生物合成酶的表达扩增以增加D-葡萄糖转变成DHS。通过增加共同途径的第一种酶DAHP合酶在体内的催化活性，增加了D-葡萄糖对应物定向流入芳族的生物合成。不过，DAHP合酶的催化活性水平达到了投入芳族生物合成之D-葡萄糖的百分率不再进一步增加的水平之外。在此芳族氨基酸生物合成的有限水平上，磷酸戊糖途径酶转酮酶的催化水平扩增实现了虹吸入该途径的D-葡萄糖百分率的相当大的提高。
增大的转酮酶活性可增加D-赤藓糖4-磷酸的浓度。作为DAHP合酶的两种底物之一，有限的D-赤藓糖4-磷酸利用度可限制DAHP合酶的催化活性。因此，增大DAHP合酶、DHQ合酶和DHQ脱水酶之催化活性的一种方法是通过用编码这些酶的重组DNA序列转化微生物催化剂使所述酶物质过表达。
DAHP合酶和转酮酶的增大的表达可产生定向于芳族氨基酸生物合成共同途径的碳流奔涌，它超过了正常定向于此途径的碳流。若此共同氨基酸途径中个别酶催化底物转变成产物的个别速率小于DAHP合成速率，则这些限速酶的底物可在细胞内积聚。
微生物诸如大肠杆菌常常通过将所述底物输出进入外环境诸如本体发酵培养基中来对付积聚的底物。这导致了从共同途径中碳流的损失，因为对微生物代谢而言输出的底物通常是丢失了。DHQ合酶是共同途径限速酶的一个例子。DHQ合酶的扩增表达消除了此酶的限速特性，并阻止了DAHP及其未磷酸化类似物DAH的积累。DHQ脱水酶不是限速的。因此，aroF-编码之DAHP合酶、tkt-编码之转酮酶和aroB-编码之DHQ合酶的扩增表达提高了DHS的产量，这是在DHS脱水酶存在，且原儿茶酸脱羧酶转变成儿茶酚的情况下，随后它被生物催化转变成顺式，顺式-粘康酸。
因此，作为本发明的优选实施方式，构建了表达编码DHS脱水酶、原儿茶酸脱羧酶和儿茶酚1，2-双加氧酶之基因的大肠杆菌异源菌株使得D-葡萄糖能生物催化转变成顺式，顺式-粘康酸。在用pKD136转化宿主细胞后，实现D-葡萄糖有效转变成DHS。然后用质粒pKD8.243A和pKDS.292转化大肠杆菌菌株AB2834/pKD136。产生了表达3-脱氢莽草酸脱水酶(aroZ)、原儿茶酸脱羧酶(aroY)和儿茶酚1，2-双加氧酶(catA )这几种酶的大肠杆菌AB2834/pKD136/pKDS.243A/pKDS.292。此细菌细胞系于1995年8月1日保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，12301Parklawn Drive，Rockville MD 20852)，且指定编号为69875。
在另一实施方式中，用质粒p2-47和pKD8.292转化大肠杆菌AB2834/pKD136产生大肠杆菌AB2834/pKD136/p2-47/pKDS.292。在另一实施方式中，用质粒pKD8.243B和pKDS.292转化大肠杆菌AB2834/pKD136产生大肠杆菌AB2834/pKD136/p2-47/pKDS.292。这些异源宿主细胞系中的每一个均催化D-葡萄糖转变成顺式，顺式-粘康酸。合成的顺式，顺式-粘康酸在细胞外积聚，并可与该细胞分离。随后，该顺式，顺式-粘康酸可异构化成顺式，反式-粘康酸，并进一步如所需要的变成反式，反式-粘康酸。
因此本发明的某些方面涉及具芳族氨基酸生物合成之内源共同途径的宿主细胞转化体。该转化体的特征在于编码3-脱氢莽草酸脱水酶、原儿茶酸脱羧酶和儿茶酚1，2-双加氧酶的异源基因的组成型表达。在某一实施方式中，用编码转酮酶、DAHP合酶和DHQ合酶这几种酶的可表达重组DNA序列进一步转化所述细胞转化体。在另一实施方式中，该宿主细胞选自包含突变的突变细胞系，它包括具有在氨基酸生物合成共同途径中阻断3-脱氢莽草酸转变成分支酸(chorismate)的突变。在另一实施方式中，编码3-脱氢莽草酸脱水酶和原儿茶酸脱羧酶的基因对肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)而言是内源的。在进一步的实施方式中，编码儿茶酚1，2-双加氧酶的异源基因对醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)而言是内源的。
如图1所示，分叉途径中的中间产物是原儿茶酸、儿茶酚和顺式，顺式-粘康酸。负责将DHS生物催化转变成原儿茶酸的酶是3-脱氢莽草酸脱水酶，在图1中标记为“aroZ”。负责将原儿茶酸脱羧基形成儿茶酚的酶是原儿茶酸脱羧酶，在图1中标记为“aroY”。最后，催化儿茶酚氧化生成顺式，顺式-粘康酸的酶是儿茶酚1，2-双加氧酶，在图1中标记为“catA”。依照标准表示法，表达这些酶的基因用斜体字表示，因此分别为aroZ、aroY，和catA。该顺式，顺式-粘康酸随后可被异构化(未显示)。在本发明的某一实施方式中，宿主细胞可展示出基因aroZ、aroY和catA的组成型表达。在另一实施方式中，宿主细胞可展示出基因aroZ、aro Y和catA中任何一个或多个或者它们中两个的任何组合的组成型表达。在另一实施方式中，宿主细胞不可展示出aroZ、aroY和catA中任一个的组成型表达。
从能使微生物诸如链孢霉属(Neurospora)、曲霉菌属(Aspergillus)、不动细菌属(Acinetobacter)、克雷伯菌属(Klebsiella)和假单胞菌属(Pseudomonas)将芳族(苯甲酸和对羟基苯甲酸)以及氢化芳族(莽草酸和奎尼酸)作为用于生长之唯一碳源的邻位裂解途径募集3-脱氢莽草酸脱水酶和原儿茶酸脱羧酶。DHS脱水酶在奎宁酸和莽草酸的微生物分解代谢中起重要的作用。Patel配制原儿茶酸脱羧酶来在经由产气克雷伯菌(Klebsiella aerogenes)的p-羟基苯甲酸的分解代谢期间催化原儿茶酸转变成儿茶酚。最近对Patel的菌株(现在称为产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes))[(a)Grant，D.J.W.；Patel，J.C.Antonie van Leewenhoek 1969，35，325。(b)Grant，D.J.W.Antonie van Leewenhoek 1970，36，161]的复核使得Ornston推断原儿茶酸脱羧酶在p-羟基苯甲酸的分解代谢中不是代谢显著的[Doten，R.C.；Ornston，N.J.Bacteriol.1987，169，5827]。
【可再生化合物】
产生自可再生之生物学衍生碳源的包含至少一个碳原子的目的化合物诸如粘康酸、十二烷二酸、十二烯二酸、3-己烯二酸及其衍生物是由来自已被植物并入的大气二氧化碳的碳(例如来自诸如葡萄糖、蔗糖、甘油或植物油等碳源)组成的。因此，所述化合物在它们的分子结构上包含可再生碳而非基于化石燃料或基于石油的碳。因此，生物来源十二烷二酸或合成自十二烷二酸的产物及其相关衍生产物将具有比用常规方法产生的十二烷二酸及其相关产物更少的碳足迹，因为它们不损耗化石燃料或石油储备，并且它们不增加碳循环中碳的量(例如生命循环分析显示没有对全球碳平衡造成碳的净增长)。
用本领域已知方法诸如双碳同位素指纹图谱可将生物来源十二烷二酸和相关产物以及起始化合物(诸如粘康酸)或中间产物(诸如3-己烯二酸)与产生自化石燃料或石油化学产品碳源的产物区别开来。利用14C和13C同位素比，用此方法另外可辨别化学上相同的材料，并通过来源辨别碳原子，即生物学的对非生物学的。碳同位素14C是不稳定的，半衰期为5730年。检测不稳定的14C同位素相对于稳定的13C同位素的相对丰度使得我们可以辨别化石的(长期无生命的)和生物圈的(活的并且由此可再生的)原料之间的样品碳(参阅Currie，L.A.“Source Apportionment of Atmospheric Particles，”Characterization of Environmental Particles，J.Buffle and H.P.vanLeeuwen，Eds.，1 of Vol.I of the IUPAC Environmental AnalyticalChemistry Series(Lewis Publishers，Inc)(1992)3-74)。放射性碳年代测定中的基本设想是大气中14C浓度的恒定导致了活的生物体内14C的恒定。
在处理分离样品时，样品的年龄可通过关系t＝(-5730/0.693)ln(A/Ao)大致推导出来，其中t＝年龄，5730年是不稳定14C同位素的半衰期，而A和Ao则分别是样品和现代标准的特异14C活性(Hsieh，Y.，Soil ScL Soc.Am J.，56，460，(1992))。不过，由于从1950年开始的大气核试验和从1850年开始的化石燃料的燃烧，14C获得了第二个地球化学时间特性。它在大气的CO2以及因此在活的生物圈的浓度在60年代中期核试验的高峰时大约加倍。后来它逐渐回复到ca.1.2×10-12的稳定状态宇宙发生(大气的)基线同位素比(14C/12C)，大致减退7-10年的半衰期。(此后面的半衰期必须与同位素半衰期辨别开来，即，人们必须使用详细的大气核输入/衰减函数来追溯从核时代开始的大气的和生物圈的14C变化。是此后面的生物圈14C时间特性维持了最近的生物圈碳年度测定的希望。可用加速器质谱法(AMS)测量14C，得到的结果是近代碳(fM)部分的单位。fM由National Institute of Standards and Technology(NIST)StandardReference Materials(SRMs)4990B和4990C定义，分别被称为草酸标准品HOxI和HOxII。基本定义涉及0.95倍14C/12C同位素比HOxI(参照公元1950年)。对于目前活的生物圈(植物材料)而言，fM≈1.1。
稳定碳同位素13C和12C的比例提供了针对来源差别和分配的补充途径。在给定生物来源材料中的13C/12C比是二氧化碳被固定时大气二氧化碳中13C/12C比的结果，并且还反映了准确的代谢途径。此外还存在地区变化。石油、C3植物(阔叶植物)、C4植物(草)和海洋碳酸盐均显示出13C/12C中的显著差异以及13C值即δ13C值的相应差异。13C测量标准最初限定为经由pee dee belemnite(PDB)石灰石设定的零，其中以从此材料千分之几偏差给出值。此δ13C值是以千分之几(千分率)，缩写为‰，并计算如下：
δ13C＝(13C/12C)样品-(13C/12C)标准品/(13C/12C)标准品×1000‰
由于该PDB参比物质(RM)已耗尽，所以与IAEA、USGS、NIST和其它选定的国际同位素实验室联合开发了一系列替代性的RM。从PDB的千分率偏差的记号是δ13C。利用高精密的稳定的同位素比率质谱(IRMS)测量CO2在质量44、45和46的分子态离子。此外，由于代谢途径造成的后果，C3和C4植物之脂类物质分解不同于同样植物之碳水化合物组分衍生物质。在测量精度内，由于同位素分馏效应，13C显示出巨大的变化，就本发明而言，最显著的是光合作用机制。植物中碳同位素比差异的主要原因是与植物中光合作用碳代谢途径尤其是初级羧化作用期间发生的反应(例如大气CO2最初的固定)中的差异紧密相关的。两大类植被是那些具体表现C3(或Calvin-Benson)光合循环植物和具体表现C4(或Hatch-Slack)光合循环的植物。C3植物诸如阔叶树和针叶树在温带气候区占优势。C3植物中，主要的CO2固定或羧化作用反应涉及核酮糖-1，5-二磷酸羧化酶，且其第一种稳定产物是3-碳化合物。C4植物，在另一方面，包括诸如热带草、玉米和甘蔗等植物。在C4植物中，涉及另一种酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶的另外的羧化作用反应是主要的羧化反应。第一种稳定的碳化合物是4-碳氢酸，它随后被脱羧。由此释放的CO2经由C3循环被重新固定。C4和C3植物二者均展示一系列的13C/12C同位素比，但代表性的数值是ca.-10至-14千分率(C4)和-21至-26千分率(C3)(Weber et al.，J.Agric.Food Chem.，45，2942(1997))。煤和石油通常落在后一范围内。
因此，基于指示物质新成分的14C(fM)和双碳-同位素指纹可将包含本发明之生物来源粘康酸、十二烷二酸和十二烷二酸的组合物与它们的古老的化石燃料和石油化学制品衍生对应物辨别开来(例如美国专利No.7,169,588、7,531,593，和6,428,767)。辨别这些产物的能力对于商业上追踪这些物质而言是有利的。例如，可从只用古老的物质制备的产物中辨别出包含新的和旧的两种碳同位素图谱的产物。因此，生物来源十二烷二酸及衍生物质可基于其独特的图谱在商业上被追随。
因此应当理解包含至少一个碳原子的分子或化合物诸如粘康酸或其衍生物、脂肪酸或其衍生物、3-己烯二酸或其衍生物、十二烯二酸或其衍生物、十二烷二酸或其衍生物、二羧酸或其衍生物、聚酰胺或其衍生物、尼龙或其衍生物可依据它们的碳同位素分布(例如，14C、13C或12C)或依据它们的14C/12C比加以描述。当化合物中每一单个的碳原子均来自天然存在的碳同位素时，碳原子的来源将影响该化合物的碳同位素分布或14C/12C比率。更具体的说，合成自石油化学制品原料之化合物的碳同位素分布或14C/12C比是可与产生自可再生碳源之化合物的碳同位素分布或14C/12C比区别开的。基本的假设是大气中14C浓度的恒定导致了在活的生物体内14C的恒定，尽管在无机碳源(诸如石油化学制品原料)中所有14C均已衰减。因此，产生自可再生碳源的化合物可与产生自无机碳源的产物区别开。在某些实施方式中，用ASTM测试方法D 6866-05(Determining the Biobased Contentof Natural Range Materials Using Radiocarbon and Isotope RatioMass Spectrometry Analysis，通过引用并入本文)测量14C/12C比。经由标准测试方法进行化合物中可再生碳的评估。利用放射性碳和同位素比质谱分析可测定材料的基于生物的含量。ASTM International，正式通称美国测试材料协会(American Society for Testing andMaterials)已建立了用于评估材料的基于生物之含量的标准方法。该ASTM方法被指定为ASTM-D6866。此测试方法测量样品中的14C/12C同位素比，并将它与标准100％生物来源材料中的14C/12C同位素比进行比较以给出该样品的百分率生物来源含量。
在某些实施方式中，利用14C分布或14C/12C比可将含生物来源十二烷二酸、十二烯二酸、3-己烯二酸、聚酰胺的组合物与非可再生相应化合物区别开。在某些实施方式中，该14C/12C比可指示来自可再生碳源的碳原子部分。在代表性的实施方式中，用于产生十二烷二酸的原材料是粘康酸和Δ9不饱和脂肪酸诸如油酸。在优选的实施方式中，粘康酸产生自生物衍生碳源而Δ9不饱和脂肪酸衍生自植物或动物来源。因此交叉换位反应产生的十二烷二酸产物具有指示所有碳原子均来自可再生碳源而没有碳原子是来自古老的碳(例如来自煤、石油或天然气的碳)的14C/12C比。从来自含14C之可再生碳源和来自不含放射性碳之古老碳源的原材料合成化合物导致了14C/12C比例与所含完全来自生物来源材料的化合物之14C/12C比例相比有所降低。假设数值1.2×10-12代表所含全部来自生物来源材料的化合物的14C/12C比而数值0相应于衍生自古老碳的化合物的14C/12C比，部分来自生物来源材料所形成的化合物将具有低于1.2×10-12的放射性碳信号或指纹。在代表性的实施方式中，尼龙6，12导致了1，6-六亚甲基二胺和十二烷二酸的缩合。若1，6-六亚甲基二胺产生自石油化学制品原料(例如来自煤、石油和天然气)而十二烷二酸全部形成自生物来源材料，则碳原子含量的三分之二将来自可再生碳源。在某些实施方式中，期望产物的14C/12C比大于0，大于0.9×10-12。在某些实施方式中，可分析化合物的生物来源碳含量，并报告14C含量与生物来源参比标准品之14C量的比例(当代碳的百分率)。在某些实施方式中，生物来源产物的碳含量是100％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％。
本发明涉及本文所述方法制备的产物。在其中起始粘康酸制备自生物质的某些实施方式中，所述方法产生的产物包含显著百分率的来自可再生来源的碳。这样的产物是独特的，因为该产物包含可检测痕量或量的碳14，且根据ASTM D6866-08测定，优选高达约万亿分之一。所产生的产物优选包含3个或更多个碳，更优选9个或更多个碳，更优选12个碳或更多个碳来自可再生来源诸如生物质，优选通过微生物合成。所产生的产物可制备自在受控发酵罐条件下通过生物合成所制备的可再生来源。在其中产物被利用于制备聚合物的实施方式中，单体单元优选包含12个或更多个碳，来自可再生来源诸如生物质。
【粘康酸衍生物】
在本发明的某些方面，粘康酸被还原成3-己烯二酸。在某些实施方式中，生物学上通过重组宿主细胞培养产生的顺式，顺式-粘康酸及其衍生物首先被还原成3-己烯二酸。在某些实施方式中，3-己烯二酸被用于换位反应中以形成期望的化合物。代表本发明范围内的粘康酸和粘康酸衍生物的通式1提供如下。
【分子式1】
关于分子式1，R1～R6通常独立选自脂肪族、经取代的脂肪族、烷氧基、氨基、胺、经取代的胺、受保护胺、芳基、经取代的芳基、芳基烷基、经取代的芳基烷基、含羰基部分(诸如醛、酰胺、羧酸、酯、酮和硫酯)、环状、经取代的环状、醚、经取代的醚、卤基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、氢、羟基、羟胺和含氮部分诸如腈(RCN)、硝基(NO2)和亚硝基(RNO)。优选地，R1～R6独立选自脂肪族，通常是低级脂肪族，甚至更优选低级烷基和氢。R1和R6最典型的是独立的氢或低级烷基。R2～R5最通常是氢。分子式1和本文所提供的某些其它结构分子式包含用波浪状而不是直线指示的键来表明所有可能的立体异构体均包括在该特定通式内。
在某些实施方式中，由粘康酸制备而来的主要衍生物是(1)共轭碱，(2)亲本化合物异构化反应产生的各种立体异构体，和/或(3)通过将一个或多个羧酸官能团转变成另一官能团所形成的化合物。在某些实施方式中，通过将顺式，顺式-粘康酸连同痕量碘溶于甲醇中，并将反应混合物暴露于光下，顺式，顺式-粘康酸可被异构化成反式，反式-粘康酸。顺式，顺式-粘康酸和反式，反式-粘康酸的甲醇溶解度实质上不同。结果，反式，反式-粘康酸在其形成时从溶液中沉淀出来。
在某些实施方式中，利用本领域已知方法，顺式，顺式-粘康酸可被异构化成顺式，反式-粘康酸。我们应认识到因为顺式，反式-粘康酸比顺式，顺式-或反式，反式-异构体在有机溶剂和水介质二者中均更可溶，所以顺式，反式-粘康酸是允许方便加工和回收的有利的起始化合物。
在许多实施方式中，所述方法包括在包含可再生碳源的培养基中培养表达3-脱氢莽草酸脱水酶、原儿茶酸脱羧酶和儿茶酚1，2-双加氧酶的重组细胞，培养条件是其中所述可再生碳源通过该细胞的芳族氨基酸生物合成之共同途径中所发现的酶被转变成DHS，且产生的DHS被生物催化转变成顺式，顺式-粘康酸。在某些实施方式中，液体发酵培养液提供在容器中诸如发酵罐容器，然后异构化反应可在该容器内进行。
经由可再生碳源的发酵产生顺式，顺式-粘康酸可生成包含重组细胞和细胞外顺式，顺式-粘康酸的培养液。所述生产还包括将重组细胞、细胞碎片、不溶蛋白质和其它不希望有的固体从培养液中分离以得到基本上包含所有的或大部分发酵所形成之顺式，顺式-粘康酸的澄清发酵培养液。粘康酸产生后，它可能积聚于细胞外培养基(例如发酵培养液)中，并可通过离心、过滤或本领域已知的其它方法与细胞分离。在某些实施方式中，顺式，顺式-粘康酸首先被异构化成顺式，反式-粘康酸，然后通过沉淀、提取、过滤或本领域已知的其它方法从发酵培养液或无细胞发酵培养液中分离。
在本发明的某些方面，粘康酸的羧酸官能团被转变成方便环加成反应的各种不同的官能团。此转化促进了由所述环加成反应制备的化合物或利用环加成产生之化合物作为单体制备的衍生物或聚合物或者二者的期望物理特性。代表性的羧酸官能团转化包括利用本领域普通技术人员已知的合适试剂诸如亚硫酰氯、五氯化磷或五溴化物形成酰卤诸如酰氯。粘康酸的羧酸官能团还可被转变成酯，例如甲酯或乙酯。用于形成酯尤其是低级烷基酯的方法举例而言包括：醇/H+方案，例如利用甲醇或乙醇和催化硫酸形成相应的甲酯和乙酯，此方法是便于运行的，但可能伴随着双键异构化；用重氮甲烷进行甲基化以形成甲酯；或用烷基碘诸如MeI/Et4NOH以避光的方案处理所述酸。在优选的实施方式中，自顺式，顺式-粘康酸，并利用硫酸二甲酯和碳酸钾获得二甲酯衍生物。
下表1提供了代表性的粘康酸和低级烷基粘康酸酯，尤其是甲基和乙基粘康酸酯的部分名单以及它们的熔点和重结晶纯化可用溶剂。
【表1】
【粘康酸的还原】
下方案1描述了用于将粘康酸或粘康酸衍生物还原成3-己烯二酸或其衍生物诸如单-或二酯之方法的一个实施方式。如方案1中所示，用溶于适当溶剂诸如吡啶的卤化锌试剂将粘康酸二烯还原成3-己烯二酸。参阅，Kotora et al.，Chem.Lett.，p.236-237(2000)。
方案1
【烯烃换位】
用于此处时术语“烯烃”指含至少一个碳-碳双键的不饱和化合物。在代表性的实施方式中，只有一个双键且没有其它官能团的最简单的烯烃形成了通式为CnH2n的同源系列烃。术语“低级烯烃”指具有少于约10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的有机化合物。低级烯烃可具有一个、两个或更多个不饱和的键。优选地，低级烯烃具有单个不饱和键。低级烯烃可在沿碳链的任一位置被一个或多个取代基取代，只要所述的一个或多个取代基实质上对于换位反应而言是惰性的即可。合适的取代基包括但不局限于烷基优选甲基以及羟基、醚、酮和醛。
烯烃换位用于有机合成中的一个重要反应。烯烃换位又称为转亚烷基(transalkylidenation)有机反应，并需要裂解烯烃双键，随后重分布亚烷基片段。该反应由Yves Chauvin，Richard R.Schrock和Robert H.Grubbs研发，他们共享了2005年的诺贝尔化学奖。烯烃换位反应在催化有效量的换位催化剂存在下进行。代表性的换位催化剂包括基于催化性过渡金属诸如钌、镍、钨、锇、铬、铼和钼的金属碳烯催化剂。可用于本发明过程中的换位催化剂是本领域技术人员已知，并且适于换位反应的所有换位催化剂或至少两种催化剂的混合物。在某些实施方式中，烯烃换位反应使用了第一代Grubbs催化剂、第一代Grubbs-型催化剂的变体或衍生物。在其它实施方式中，烯烃换位反应使用了第二代Grubbs催化剂、该Grubbs-型催化剂的变体或衍生物。Grubbs催化剂的例子包括但不局限于苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯合钌和苯亚甲基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基]二氯(三环己基膦)合钌。在其它实施方式中，Schrock催化剂或该Schrock催化剂的变体或衍生物被用作用于换位反应的催化剂。然而在其它实施方式中，催化剂是Hoveyda-Grubbs催化剂或Hoveyda-Grubbs催化剂的变体。在某些实施方式中，应用了至少一种换位催化剂选自碳烯或碳炔复合物或这些复合物的络合物。术语“络合物”用于此处时指具有至少一个结合其上的配体或络合剂的金属原子。用本领域技术人员已知的技术使用换位催化剂。
【方案2】
如方案2中所述，3-己烯二酸或其衍生物诸如它们的低级烷基酯可与不饱和二羧酸尤其是Δ9二羧基脂肪酸在换位催化剂的存在下反应以生成十二烯二酸。不过，任何合适的不饱和脂肪酸均可适当的应用于本发明的过程中。
不饱和脂肪酸的烯烃链可为线性的或分支的，并且可任选包括除了羧酸基团之外的一个或多个官能团。例如，某些羧酸包含一个或多个羟基。烯烃链通常包含约4个至约30个碳原子，更通常是约4个至约22个碳原子。在许多实施方式中，烯烃链包含18个碳原子(即，C18脂肪酸)。不饱和脂肪酸在烯烃链具有至少一个碳-碳双键(即单不饱和脂肪酸)，且可能在烯烃链中具有一个以上的双键(即，多不饱和脂肪酸)。在代表性的实施方式中，不饱和脂肪酸是Δ9不饱和脂肪酸。Δ9不饱和脂肪酸具有位于不饱和脂肪酸之烯烃链中C9和C10之间的碳-碳双键。在确定此位置时，烯烃链编号以不饱和脂肪酸之羰基中的碳原子开始。在优选的实施方式中，Δ9不饱和原材料具有直的烯烃链。举例而言而非局限于此，合适的Δ9不饱和脂肪酸包括肉豆蔻油酸、H3C(CH2)3-CH＝CH(CH2)7COOH、棕榈油酸、H3C(CH2)5CH＝CH(CH2)7COOH、反油酸、H3C(CH2)7CH＝CH(CH2)7COOH和油酸、H3C(CH2)7CH＝CH(CH2)7COOH，其中每种均具有C9-C10不饱和键(Δ9烯烃)。在许多实施方式中，有用的Δ9不饱和脂肪酸来源于天然油诸如基于植物的油或动物脂肪。基于可再生植物的油类的代表性例子包括橄榄油、花生油、葡萄籽油、沙棘油和芝麻油、罂粟油、肉豆蔻脂、棕榈油、椰子油、澳洲胡桃油、沙棘油。动物脂肪的代表性例子包括猪油和牛脂。不饱和脂肪酸可购买获取或利用本领域技术人员已知的方法通过脂肪酸酯的皂化合成。
在优选的实施方式中，十二烯二酸或其衍生物(例如(Z)-二甲基十二烯二酸)是如图2所示利用换位催化剂通过交叉换位反应合成的。
在代表性的实施方式中，以如Ngo和Foglia(JAOCS，1985，84∶777-784)中所述的两步合成方法，油酸被转变成十八烯二酸二甲酯。例如，油酸被放置在换位催化剂存在的条件中以形成二甲基9-十八烯二酸酯(十八烯二酸酯)。然后用本领域已知技术纯化十八烯二酸。
在某些实施方式中，原材料包括己烯二酸二甲酯和十八烯二酸二甲酯。在十八烯二酸二甲酯存在条件下进行己烯二酸二甲酯的交叉换位反应后，形成十二烯二酸二甲酯。十二烯二酸可通过氢化被转变成十二烷二酸以使烯烃饱和。在优选的实施方式中，十二烯二酸二甲酯被还原形成十二烷二酸二甲酯。在优选的实施方式中，通过还原粘康酸衍生物产生生物来源的己烯二酸二甲酯。该换位反应所产生的产物是包含生物来源十二烷二酸二甲酯化合物的组合物。
在适当的条件下进行换位反应以生成合乎需要的换位产物。在某些实施方式中，换位反应可在惰性气氛中进行。优选地，该惰性气氛是不干扰换位催化剂的惰性气体。惰性气体的例子包括但不局限于的氮、氩、氖、氦和它们的组合。在某些实施方式中，换位反应在任何合乎需要的压力下进行。在某些实施方式中，换位反应在不妨碍催化的惰性溶剂中进行。例如，惰性溶剂包括但不局限于芳族烃诸如苯或甲苯、卤代芳族烃、脂肪族的烃诸如甲醇。其中反应物不是完全可混溶的而二者均可溶于合适溶剂中的溶剂可能是可取的。优选地，该溶剂是热稳定的，且在加工温度下不分解。然而，在某些另外的实施方式中，换位反应以无溶剂反应进行。在选定温度进行换位反应以形成理想的产物，并减少不合需要的产物的形成。通常，温度是高于0℃、高于20℃、高于40℃、高于50℃。在代表性的实施方式中，换位反应温度是从约20℃至约100℃。例如，加工温度可能是约45℃或约50℃。在某些实施方式中，选择换位反应中所用催化剂的量以形成理想的产物，并减少不合需要的产物的形成。例如，二酸与催化剂的摩尔比可能从5∶1至20∶1或至100∶1或至1,000∶1或至100,000∶1的范围内变动。在某些实施方式中，反应时间是大约1小时、大约2小时、大约4小时、大约5小时、大约10小时、大约15小时或更长时间。
交叉换位后，将产物与原材料和催化剂分开。从原材料或其它非期望产物分离，并纯化期望产物的有效技术包括但不局限于蒸馏、层析、分步结晶、液/液萃取或它们的任何组合。优选地，将期望产物纯化成高纯度，例如90％或更大纯度。在某些实施方式中，该转变可用气相色谱-质谱进行检查。例如，反应混合物的滤液(己烯二酸二甲酯和十八烯二酸二甲酯的交叉换位，并随后进行氢化)的滤液可用气相色谱-质谱进行检查，并与标准品十二烷二酸二甲酯校准曲线进行比较。
应当理解油酸、十八-9-烯二酸和3-己烯二酸就羧基或酯的末端基团而言是对称的，并且因此油酸的自换位反应或十八-9-烯二酸和3-己烯二酸的交叉换位理论上将导致产物的形成少于使用对称分子的情况。例如，3-己烯二酸与二甲基十八-9-烯二酸的交叉换位反应理论上将只形成二甲基十二烯二酸。在此类型反应中是否形成顺式异构体或反式异构体是由分子与催化剂互相配合时所采取的方位以及新形成分子碳-碳双键上取代基的空间排列所决定的。
若换位过程所用的换位催化剂促进了双键移动，换句话说，若换位催化剂引起双键从不饱和脂肪酸中其最初的位置移动至或者更接近或者进一步远离羧酸官能的位置，换位反应将产生二羧酸产物的混合物。例如，若换位催化剂促进了十八-9-烯二酸酯的主要双键移动以形成十八-8-烯二酸酯、十八-7-烯二酸酯和十八-6-烯二酸酯等(如图3中所示)，这些十八烯二酸酯可与己烯二酸二甲酯经过交叉-换位形成具有从7个碳至16个碳之不同主链长度的二甲基不饱和脂肪酸酯副产品(如图4中所示)。在某些实施方式中，对反应条件进行改进以防止双键移动。在某些实施方式中，对低级烯烃与不饱和脂肪酸或其衍生物的比例进行选择以防止双键移动。在某一实施方式中，二甲基己烯二酸加入量超过十八烯二酸二甲酯。例如，反应物己烯二酸二甲酯/十八烯二酸二甲酯的摩尔比可以是2∶1、3∶1、4∶1或更大。在其它实施方式中，加入酸性添加剂以抑制双键移动和不希望有的产物形成。酸性添加剂的例子包括但不局限于苯甲酸和盐、磷酸和盐。
本发明涉及包含十二烯二酸或十二烯二酸衍生物和至少一种衍生自十二烯二酸或十二烯二酸衍生物之不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品的组合物。在某些实施方式中，该组合物包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种来自十二烯二酸或十二烯二酸衍生物的副产品。在某些实施方式中，所述的至少一种不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品包含具有大约7个至大约16个碳原子的烯烃链。在某些实施方式中，该组合物包含至少9种衍生自十二烯二酸或十二烯二酸衍生物的副产品，该副产品包含具有大约7个至大约16个碳原子的烯烃链。在某些实施方式中，该十二烯二酸衍生物是十二烯二酸二酯。优选地，该烯烃链在C3-C4位置包含碳双键。
本发明的其它方面涉及包含9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物和至少一种衍生自9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物之十八烯二酸或十八烯二酸衍生物副产品的组合物。在某些实施方式中，该组合物包含至少1种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少15种、至少16种衍生自9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物的副产品。在某些实施方式中，十八烯二酸或十八烯二酸衍生物副产品在C1-C2、C2-C3、C3-C4、C4-C5、C5-C6，、C6-C7、C7-C8、C8-C9、C10-C11、C11-C12、C12-C13、C13-C14、C14-C15、C15-C16、C16-C17或C17-C18位置包含碳双键。
【聚酰胺生产】
用于此处时，“聚酰胺”是包含由胺与羧酸或其衍生物反应产生之酰胺键所连接之酰胺单体的聚合物。与聚酯一样，工业用聚酰胺有许多用途，包括aramids、尼龙和聚天冬氨酸。Aramid(下图)是由对苯二酸或其衍生物诸如对苯二甲酰氯和二元胺诸如1，4-苯基二胺(对-苯二胺)聚合制备的芳族聚酰胺。
尼龙是用于制备仅举例而言譬如织物、琴弦、绳索、螺丝和齿轮的合成热塑性聚酰胺家族的总称。尼龙也可用填料诸如玻璃-和硫化钼-填充变体获取。尼龙6是最常见的商品级成形尼龙。数字尾缀标明了单体所贡献的碳数目；首先是二元胺然后其次是二元酸。对尼龙6，6而言，该二元胺通常是六亚甲基二胺而该二元酸是己二酸。这些单体的每一个为聚合物链贡献6个碳。
实用尼龙的另一例子是尼龙6，12，它具有46℃的玻璃转变温度和310.48g/mol的分子量重复单位。尼龙6，12的结构分子式如下。
制备尼龙6，12的方法包括形成1，6-六亚甲基二胺H2N-(CH2)6-NH2和十二烷二酸HOOC-(CH2)10-COOH的缩聚产物(参阅例如美国专利No.3,903,152，通过引用并入本文)。美国专利No.3,903,152提供了从十二烷二酸生产尼龙6，12的方法，其中将20g十二烷二酸与20克水一起加热到70℃，并用50wt.％六亚甲基二胺水溶液中和。然后将pH调节到8以制备50％尼龙盐水溶液。然后，将该尼龙盐水溶液在氮气下于盐浴中从室温加热至250℃，在常压下250℃聚合5小时。WO/2000/009586提供了另一种制备尼龙6，12的方法。依照此文件，可通过在水中使癸二酸和水化1，6-己二胺溶液结合，并在90℃于高压灭菌锅内摇动30分钟以便获取55重量％的盐溶液来制备尼龙6，12。首先通过将温度提高至180℃蒸馏10分钟去除水，经由蒸馏去除一半量的水，然后将温度提高至200℃经由蒸馏除水以获取90重量％的盐水溶液。将反应器完全关闭，停止蒸馏，并将温度提高至227℃然后开始预聚合。水的存在和高温使压力慢慢升高。预聚合结束时的压力是大约12×105Pa。预聚合在恒定温度下进行1/2小时，之后迅速在高压灭菌锅内充填氮气。使预聚合物在氮气中冷却。将获得的预聚合物颗粒进行筛滤以便得到直径在1和2mm之间的级分。将此级分放入固定床(容量大约是50g的固体物质)或转筒式干燥器(容量大约10升)中，并以升高的温度(该大约比聚合物的熔点低25℃)在氮气/水蒸汽(体积75/25％)中进行后浓缩24小时。然后使聚合物颗粒在室温冷却。从由此制备的聚合物注射成形许多杆和盘。
尽管本发明就特定的实施方式进行了具体的显示和描述，但本领域技术人员应当理解，正如附属权利要求所限定的，形式和细节上的各种改变不脱离本发明的精神和范围。
Claims (70)
1.用于生产十二烷二酸的方法，该方法包括：
将粘康酸还原成己烯二酸；
在换位反应中使己烯二酸与不饱和脂肪酸反应以生成十二烯二酸；并
将十二烯二酸还原成十二烷二酸。
2.权利要求1的方法，进一步包括：
在自换位反应中使不饱和脂肪酸反应以生成Δ9十八烯二酸，并使己烯二酸与Δ9十八烯二酸反应以生成十二烯二酸。
3.权利要求1的方法，包括提供粘康酸，其中粘康酸为顺式，反式-粘康酸。
4.权利要求1的方法，其中粘康酸是经由生物催化转化而从可再生碳源生成的。
5.权利要求4的方法，进一步包括：
在含可再生碳源的培养基中培养表达3-脱氢莽草酸脱水酶、原儿茶酸脱羧酶和儿茶酚1，2-双加氧酶的重组细胞，培养条件是其中可再生碳源通过细胞之芳族氨基酸生物合成共同途径中的酶被转变成3-脱氢莽草酸，且该3-脱氢莽草酸被生物催化转变成顺式，顺式-粘康酸。
6.权利要求4的方法，在基本上所有顺式，顺式-粘康酸被异构化成顺式，反式-粘康酸的条件下将顺式，顺式-粘康酸进一步异构化成顺式，反式-粘康酸。
7.权利要求5的方法，其中的重组细胞是原核细胞或酵母细胞。
8.权利要求7的方法，其中的原核细胞属于埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、棒杆菌属(Corynebacterium)、短杆菌属(Brevibacterium)、节杆菌属(Arthrobacter)、芽胞杆菌属(Bacillus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链霉菌属(Streptomyces)、葡萄球菌属(Staphylococcus)或沙雷菌属(Serratia)。
9.权利要求7的方法，其中的酵母细胞属于酵母属(Saccharomyces)或裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)。
10.权利要求5的方法，其中的培养步骤产生包含重组细胞和细胞外粘康酸的培养液，并且进一步包含从所述培养液中去除重组细胞的步骤。
11.权利要求1的方法，其中将粘康酸还原成己烯二酸包括使该粘康酸与卤化锌反应。
12.权利要求1的方法，其中不饱和脂肪酸是Δ9不饱和脂肪酸。
13.权利要求12的方法，其中的Δ9不饱和脂肪酸是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、反油酸、油酸或其组合。
14.权利要求1的方法，包括利用换位催化剂。
15.权利要求14的方法，其中的催化剂是Grubbs催化剂。
16.权利要求15的方法，其中的催化剂是苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯合钌或苯亚甲基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基]二氯(三环己基膦)合钌。
17.权利要求1的方法，包括氢化十二烯二酸，以形成十二烷二酸。
18.权利要求1的方法，进一步包括利用十二烷二酸，以形成聚酰胺。
19.权利要求18的方法，其中的聚酰胺为尼龙6，12。
20.权利要求18的方法，包括使1，6-六亚甲基二胺与十二烷二酸反应。
21.权利要求1的方法，其中己烯二酸为3-己烯二酸的异构体。
22.权利要求1的方法，其中可再生碳源为D-葡萄糖。
23.用于生产十二烷二酸的方法，该方法包括：
在换位反应中使己烯二酸与不饱和脂肪酸反应以生成十二烯二酸；并
将十二烯二酸还原成十二烷二酸。
24.权利要求23的方法，包括在自换位反应中使不饱和脂肪酸反应以生成Δ9十八烯二酸，之后在换位反应中使己烯二酸与Δ9十八烯二酸反应。
25.权利要求23的方法，其中己烯二酸为3-己烯二酸的异构体，且不饱和脂肪酸为Δ9不饱和脂肪酸。
26.用于生产十二烷二酸的方法，该方法包括：
提供经由生物催化转化而从可再生碳源生成的粘康酸；
使用卤化锌试剂将该粘康酸还原成己烯二酸；
在换位反应中使该己烯二酸与Δ9不饱和脂肪酸反应以生成十二烯二酸；
将该十二烯二酸还原成十二烷二酸；并
使用该十二烷二酸形成聚酰胺。
27.权利要求26的方法，进一步包括在自换位反应中使该Δ9不饱和脂肪酸反应以生成Δ9十八烯二酸，并使该己烯二酸与该Δ9十八烯二酸反应以生成十二烯二酸。
28.权利要求26的方法，其中该Δ9不饱和脂肪酸为肉豆蔻油酸、棕榈油酸、反油酸、油酸或其组合。
29.权利要求26的方法，包括使用换位催化剂。
30.权利要求29的方法，其中该催化剂为苯亚甲基-双(三环己基膦)二氯合钌或苯亚甲基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基]二氯(三环己基膦)合钌。
31.权利要求26的方法，其中该聚酰胺为尼龙6，12。
32.含有以下式表示的生物来源二羧酸的组合物：HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为4至22的整数。
33.权利要求32的组合物，其中该二羧酸为十二烷二酸或其衍生物。
34.权利要求32的组合物，其中该生物来源二羧酸包含大于0的14C/12C比。
35.权利要求32的组合物，其中该生物来源二羧酸包含约1.2×10-12的14C/12C比。
36.权利要求33的组合物，其中该十二烷二酸衍生物为二甲基十二烷二酸。
37.包含式R1-OOC-(CH2)n-COO-R2的生物来源二羧酸二酯的组合物，其中R1和R2各自独立为氢或脂肪族基团，其中n为4至22的整数。
38.权利要求37的组合物，其中该二羧酸二酯包含大于0的14C/12C比。
39.权利要求37的组合物，其中该二羧酸二酯包含约1.2×10-12的14C/12C比。
40.包含以下式表示的生物来源十二烯二酸的组合物：HOOC-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7-COOH。
41.权利要求40的组合物，其中该十二烯二酸包含大于0的14C/12C比。
42.权利要求40的组合物，其中该十二烯二酸包含约1.2×10-12的14C/12C比。
43.包含以下式表示的生物来源十二烯二酸二酯的组合物：R1-OOC-CH2-CH＝CH-(CH2)7-COO-R2，其中R1和R2各自独立为氢或脂肪族基团。
44.权利要求43的组合物，其中该十二烯二酸二酯包含大于0的14C/12C比。
45.权利要求43的组合物，其中该十二烯二酸二酯包含约1.2×10-12的14C/12C比。
46.包含以下式表示的生物来源3-己烯二酸或其3-己烯二酸衍生物的组合物：R1-OOC-CH2-CH＝CH-CH2-COO-R2，其中R1和R2各自独立为氢或脂肪族基团。
47.权利要求46的组合物，其中该3-己烯二酸或其3-己烯二酸衍生物包含约1.2×10-12的14C/12C比。
48.包含生物来源尼龙6，12的组合物，其中该尼龙6，12包含大于0的14C/12C比。
49.权利要求48的组合物，其中该14C/12C比大于0.9×10-12。
50.包含以下式表示的生物来源二羧酸的组合物：HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为4至22的整数，且其中该生物来源二羧酸含有多至约万亿分之一的碳14。
51.包含式R1-OOC-(CH3)n-COOR2的生物来源二羧酸二酯的组合物，其中R1和R2各自独立为氢或脂肪族基团，其中n为4至22的整数，且其中该生物来源二羧酸含有多至约万亿分之一的碳14。
52.包含式R1-OOC-(CH2)n-COO-R2的生物来源十二烷二酸二酯的组合物，其中R1和R2各自独立为氢或脂肪族基团，其中该生物来源十二烷二酸二酯含有多至约万亿分之一的碳14。
53.包含以下式表示的生物来源3-己烯二酸或其3-己烯二酸衍生物的组合物：R1-OOC-CH2-CH＝CH-CH2-COO-R2，其中R1和R2各自独立为氢或脂肪族基团，且其中该生物来源3-己烯二酸含有多至约万亿分之一的碳14。
54.包含生物来源尼龙6，12的组合物，其中该尼龙6，12含有可检测痕量的碳14。
55.通过包括下述步骤的过程生产的羧酸：
将粘康酸还原成己烯二酸；
在换位反应中使该己烯二酸与不饱和脂肪酸反应以生成不饱和二羧酸；并
还原该不饱和二羧酸以形成二羧酸，
其中该二羧酸以下式表示：HOOC-(CH2)n-COOH，且其中n为4至22的整数。
56.权利要求55的二羧酸，其中该粘康酸是经由生物催化转化而从可再生碳源生成的。
57.权利要求55的二羧酸，其中该不饱和脂肪酸为Δ9不饱和C18脂肪酸，且其中该二羧酸为十二烷二酸。
58.权利要求57的十二烷二酸，其中该十二烷二酸含有多至约万亿分之一的碳14。
59.用于生产二羧酸的方法，该方法包括：
将粘康酸还原成己烯二酸；
在换位反应中使该己烯二酸与不饱和脂肪酸反应以生成十二烯二酸；和
还原该不饱和二羧酸以形成该二羧酸。
60.权利要求59的方法，进一步包括在自换位反应中使该不饱和脂肪酸反应以生成Δ9十八烯二酸，并使该己烯二酸与Δ9十八烯二酸反应以生成十二烯二酸。
61.组合物，其包含：
十二烯二酸或十二烯二酸衍生物，和
至少一种自十二烯二酸或十二烯二酸衍生物衍生的不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品。
62.权利要求61的组合物，其包含至少两种不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品。
63.权利要求61的组合物，其包含至少九种不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品。
64.权利要求61的组合物，其中该至少一种不饱和二羧酸或不饱和二羧酸衍生物副产品包含具有约7个至约16个碳原子的烯烃链。
65.权利要求61的组合物，其中该十二烯二酸衍生物为十二烯二酸二酯。
66.权利要求61的组合物，其中该十二烯二酸或十二烯二酸衍生物含有多至约万亿分之一的碳14。
67.权利要求61的组合物，其中该烯烃链包含C3-C4位碳双键。
68.组合物，其包含9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物和至少一种包含C1-C2、C2-C3、C3-C4、C4-C5、C5-C6、C6-C7、C7-C8、C8-C9、C10-C11、C11-C12、C12-C13、C13-C14、C14-C15、C15-C16、C16-C17、或C17-C18位碳双键的十八烯二酸或十八烯二酸衍生物副产品，且其中该至少一种副产品衍生自9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物。
69.权利要求68的组合物，其包含至少两种自9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物衍生的副产品。
70.权利要求68的组合物，其中该9-十八烯二酸或9-十八烯二酸衍生物含有多至约万亿分之一的碳14。
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