CN102497892B - 采用纳米银进行的骨接合 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及由银组成的抗菌涂层、包括这种涂层的医疗用工具和植入物、以及生产这种涂层的方法和设备。所述的医疗用工具或牙科或整形外科植入物包括具有经处理的表面的金属或金属合金,其中所述经处理的表面通过使用胶体分散系统进行的等离子体电解氧化被至少部分地转化为氧化物膜,且其中所述经过处理的表面部分地被所述胶体分散系统的胶体分散的银颗粒形成的岛状物所覆盖。本发明的Ag-TiO2涂层在抗菌效能(甚至对抗多药抗药株)、粘附和生物相容性方面表现出优异的性质。延长了植入物在人体中的使用期限。所述抗菌涂层可用于创伤学、整形外科、骨接合和/或内假体领域,特别是用于有高感染危险的情况中。众多的现有医疗用工具和植入物可以受益于这种涂层。
Description
技术领域
本发明主要涉及由银组成的多功能抗细菌涂层、包括这种涂层的植入物和/或医用工具、以及生产这种涂层的方法和设备。
背景技术
众所周知,银离子强烈地抑制细菌和其它微生物的生长。银离子破坏微生物的重要细胞组分,使它们的致病功能不再起作用。银表现出广谱的抗菌活性,甚至对于抗生物素抗性株也有效。此外,银以细菌细胞内的多个位点作为目标,由此降低了细菌发展出任何类型抗性的可能性。
随着大多数致病细菌对通常使用的抗生素的抗性的增加,银近来被重新发现作为抗细菌活性物质。实际上,由于银的消毒性质,其长久以来被用于卫生和医疗目的。
例如,在第一次世界大战中,在抗生素出现之前,银化合物是对抗创伤感染的重要武器。在1884,德国产科医生C.S.F.Crede引入1%硝酸银作为预防淋球菌性新生儿眼炎的眼用溶液,这也许是第一个有科学记录的银的医疗应用。另外,磺胺嘧啶银霜是用于严重烧伤创口的标准抗细菌治疗剂并在烧伤科仍有广泛应用。
现在,市场上有许多含银的产品,诸如伤口敷料、导管和/或肿瘤修复系统。
一个已知的涂层制造方法是以真空涂覆法为基础,其为医学植入物的表面提供防止细菌污染的可靠保护。纯银涂层通过PVD(物理气相沉积)工艺来施加,随后通过PECVD(等离子体增强的化学气相沉积)工艺沉积二氧化硅涂层。涂层厚度通常低于200nm。
PVD和CVD工艺通常需要非常昂贵的涂覆系统。另外,它们还由于高真空要求而消耗大量能源。此外,PVD技术是是“视线性(line-of-sight)”技术,这意味着很难均匀地涂覆复杂的表面。
此外,在长时间暴露于银或银化合物之后有可能发展出由于可能“过度”的银沉积所致的皮肤和/或眼睛的不可逆着色,即,银中毒或银质沉着病。
此外,银浓度的提高可能引起白细胞减少症和神经肌肉损害。在文献中描述了过敏性反应。过去使用银盐或元素银进行的涂覆尝试已有报道引起相关患者血浆中银浓度的显著升高。
因此,本发明的目的是提供一种具有涂层的医疗用器件,所述涂层具有先进的性质,所述医疗用器件的具体形式例如是植入物。
优选地,这种涂层应该作为抗细菌涂层提供,例如在金属植入物上的抗菌涂层。
特别地,还可控制或调节这种涂层的抗细菌效能,例如浸出率。
优选地,植入物上的这种涂层促进应该促进人类组织和/或骨的向内生长(ingrowth)。
这种涂层的制造应基于容易和低成本的理念。
发明内容
通过各独立权利要求的主题令人惊讶地实现了本发明的目的的解决方案。
相应的各从属权利要求对应于各主题的有利的和/或优选的实施方案或改进。
因此,本发明提出了处理医疗用器件的表面的方法,特别是金属医疗用器件,优选是不能生物降解的材料的医疗用器件,所述方法包括以下步骤:
-提供一个胶体分散系统,
-用所述胶体分散系统处理医疗用器件,使得医疗用器件的待处理的表面浸渍在所述胶体分散系统中,
-在作为第一电极的医疗用器件和/或设置在所述胶体分散系统中的第二电极之间产生AC电压差,优选所述AC电压差是不对称的或是对称的,或是不对称和对称的组合,
以便通过等离子体电解氧化将所浸渍的表面转化为氧化物膜,其中经转化的表面部分地被由胶体分散系统的胶体分散颗粒形成的岛状物所覆盖。
本发明还提出了一种医疗用器件,包括具有经处理的表面的金属或金属合金(优选是不可生物降解的),其中
-被使用胶体分散系统通过等离子体电解氧化将所述经处理的表面至少部分地转化为氧化物膜,且其中
-经转化的表面部分地被由胶体分散系统的胶体分散颗粒所形成的岛状物覆盖。
通过等离子体电解氧化(PEO)工艺形成多孔性的氧化物膜或层。通过PEO工艺,提供金属基材作为“电解电池”中的第一电极,优选作为阳极。其表面在所施加的电场下转化为相应的金属氧化物。该氧化物膜由结晶相组成,具有高度多孔的表面以及源自于胶体分散系统和作为基材的医疗用器件(例如,植入物)二者的组分。通过原位沉积提供了金属氧化物颗粒-纳米复合物-涂层的合成。该颗粒在氧化医疗用器件的表面时被施加在医疗用器件的表面上。本发明允许在医疗用器件的任何类型的形状上形成涂层。
所述胶体分散系统也可称为分散体。它是一种包含分散颗粒的液体,所述分散颗粒尤其是胶体分散颗粒。该胶体分散颗粒具有小于或等于100nm、优选小于或等于50nm、最优选小于或等于30nm的平均直径。该颗粒也称为纳米颗粒。所述颗粒是分散而非溶解在所述胶体分散系统中。
优选颗粒不是作为整体具有宽尺寸分布的粉末提供的。在优选实施方案中,颗粒具有FWHM(半峰宽)≤25nm的窄的尺寸分布。这种尺寸分布允许形成均匀的岛状物并改善分散体的导电性。
在一个优选实施方案中,所述颗粒是由银颗粒(Ag-颗粒或Ag-纳米颗粒)提供的。在医疗用器件表面(例如植入物表面)上的这种纳米银涂层表现出若干有利效果:降低细菌粘附,和抑制细菌生长。迄今为止,没有报道和检测到针对银的作用的抗性机制。因为银更像是一种防腐剂而不是抗生素。这种纳米银涂层在抗细菌效能(甚至对抗多药耐药株)、粘附和生物相容性方面表现出优异的性质(其它好处参见以下发明详述)。通过借助等离子体电解氧化诱导的植入物表面化学转化提供包含这种纳米银的层。
作为补充或作为替代,所述颗粒可由磷灰石颗粒,优选HA-颗粒(羟磷灰石)来提供。所述磷灰石是选自以下的至少一种磷灰石:羟磷灰石、Si取代的羟磷灰石、氟磷灰石和碳酸化的磷灰石。磷灰石的至少一个Ca原子可以被Mg、Zn、Cu、Na、K和Sr代替。
羟磷灰石改善骨传导。这使得例如被插入到人体或动物体中的植入物能够牢固固定。本发明的HA-颗粒还包括HA-Si-化合物(Si-取代的羟磷灰石)。HA-Si-化合物是其中至少一个PO4 3-基团被SiO4 3-基团代替的HA-化合物。这种HA-Si-化合物特征在于增强的生物相容性。
作为另外的补充或作为另一个替代,所述颗粒是由选自铜和锌的至少一类颗粒提供的。这类颗粒也表现出抗细菌作用。
在另一个实施方案中,在分散体中提供添加剂,优选纳米尺寸的添加剂。因此,所述颗粒包含添加剂,其中添加剂是选自金属、氧化物、无机矿物质和磷酸盐的至少一种材料。一些典型的实例是氧化镁、磷酸钙、α-TCP(磷酸三钙)、水玻璃钠、水玻璃钾和/或硅。水玻璃对于骨的矿化是有效的。添加剂溶解或分散在所述胶体分散系统中。需要强调的是,上述提及的添加剂是示例性的而非局限于这些列举。
胶体分散系统可以基于任何类型的液体,特别是具有低或零导电率的液体。在一个实施方案中,胶体分散系统作为水基分散体提供。优选地,分散介质(means)是纯水或离子交换水。所使用的水基本不含电解质。在优选实施方案中,在蒸馏水中不特意引入另外的电解质。所使用的水的pH值低于或等于7,或者,所使用的水的pH值低于或等于7.4。
作为分散体的分散相的颗粒以低于或等于100mg/l、优选低于或等于20mg/l、最优选低于或等于2mg/l的浓度提供。在最优选的实施方案中,所述浓度低于或等于2mg/l。这个数值对于金属颗粒(特别是对于Ag-颗粒)而言特别适合以便避免细胞毒性作用。此外,这些数值对于金属颗粒(特别是Ag-颗粒)特别适合以便为胶体分散系统提供足够的导电性。
在优选实施方案中,胶体分散系统的导电性基本上仅由或仅由所述胶体分散颗粒本身来提供。这对于金属颗粒(例如Ag-颗粒)特别适合,特别是与乳化剂组合的那些。优选地,所述颗粒,例如Ag纳米颗粒,对于分散体中的电荷而言是仅有的载体或活性最大的载体。在优选实施方案中,所述颗粒或金属颗粒是由在氧化物膜上形成所述岛状物的材料来提供的。一个材料实例是银。作为补充或作为替代,所述金属颗粒或分散的金属颗粒是由作为基材材料的一种组分的组分来提供的。例如,如果基材(代表医疗用器件)包括钛,则所述颗粒由Ti-颗粒提供。污染可以得到避免。此外,溶解的材料,例如所浸渍的医疗用器件的溶解的材料,可以对胶体分散系统的导电性有贡献。
作为替代或作为补充,在胶体分散系统中提供至少一种电解质。电解质溶于胶体分散系统中。在一个实施方案中,电解质包含选自金属、氧化物、无机矿物质和磷酸盐中的至少一种材料。在另一个实施方案中,电解质包括选自基材材料组分的至少一种电解质。也就是说,电解质取决于基材材料。例如,如果基材(代表植入物)包含钛,则由Ti离子提供所述电解质。污染可以得到避免。需要强调的是,上述提及的电解质是示例性的而非局限于这些列举。
在另一个实施方案中,在胶体分散系统中提供气体。所述气体例如通过一种鼓泡来提供。特别地,提供所述气体来影响PEO和/或参与PEO。所述气体包括选自N2、Ar、Kr和Xe的至少一种气体。所提及的稀有气体特别适合于实现所述转化层的增强的致密化。
经转化的医疗用器件表面,例如经转化的植入物表面,均匀地被氧化物层所覆盖。优选地,所述经转化的表面被所述氧化物层连续覆盖。所述氧化物膜具有1μm到100μm、优选10μm到100μm、最优选20μm到40μm的厚度。所述氧化物膜的特征在于具有通过凹槽和/或沟道分离的小丘和/或平台。这种外观代表了PEO工艺的一个典型特征。这种结构导致医疗用器件表面或植入物表面具有大的比表面积。
如前所述,在氧化医疗用器件表面时将颗粒施加在医疗用器件的表面上。一小部分颗粒还嵌入到氧化物层中。颗粒的主要部分沉积在形成岛状物的氧化物层的表面上。
在氧化物层和所沉积的颗粒层之间没有明显的界限。在经表面转化的医疗用器件(例如经表面转化的植入物)中的颗粒浓度随着深度的增加是降低的,优选是持续降低的。
岛状物是借助PEO工艺中的微电弧(micro-arcs)提供的,例如通过所分散颗粒的植入和/或沉积和/或聚结来提供。岛状物被氧化物层所包围。岛状物具有小于300nm的典型的平均尺寸。平均厚度为5nm到400nm。一些岛状物还可以彼此连接。典型地,岛状物中基本上没有或仅有很小的多孔性,特别地形成纳米区域。
然而,岛状物表示氧化物膜上的不连续的层或膜,例如银的不连续层或膜。在一个实施方案中,医疗用器件表面是TiO-Ag-纳米复合物-涂层。因此,表面上的元素或化合物Ti、TiO2、Ag和AgO各自是直接“可见”和可检测的。经处理的表面具有低于或等于20%、优选低于或等于10%的平均岛状物覆盖量。
所述经处理的表面的化学表征得到0.5-10原子%、优选1-10原子%、最优选2-6原子%的胶体分散颗粒(优选银)的组成。
在钛或钛合金上的纳米银的化学表征得到以下组成:
Ag | Ti | Al | V | O | |
原子% | 1-10 | 5-40 | 0-5 | 0-2 | 30-70 |
岛状物的覆盖量的控制可用于调节岛状物的“作用”。例如,可以调节抗细菌效能。抗细菌效能的一个参数表示为浸出率,例如银离子的浸出率。
在Ag-颗粒的实施方案中,所述经处理的表面具有小于每天120ng/cm2的Ag离子浸出率。用银或纳米银进行的表面处理表现出非常高的抗微生物效能,仅有非常小的潜在副作用。由于纳米颗粒(尺寸优选为2到50nm)的高的表面/体积比,甚至在低剂量可以预期高的效能,由此降低了对细胞产生有害作用的危险。
对第一电极和/或第二电极施加AC电压或交变电压。AC电压具有0.01Hz到1200Hz的频率
在优选实施方案中,将AC电压作为不对称AC电压提供。不对称的AC电压差或不对称的AC电压表示不平衡的AC电压。这是一种负分量和正分量具有不同幅值的交变电压。需要强调的是,脉冲的DC电压也可以理解为AC电压。负分量具有从-1200V到-0.1V的幅值。优选地,负分量具有从-350V到-0.1V的幅值。在一个实施方案中,负分量具有低于-180V、或从-350V到-180V的幅值。正分量具有从0.1V到4800V的幅值。优选地,正分量具有从0.1V到1400V的幅值。在一个实施方案中,正分量具有+250V以上、或从+250V到1400V的幅值。特别地,需要调节正向幅值除以负向幅值的商。所述商的绝对值为从大于1到4。
在另一个实施方案中,将AC电压作为对称的AC电压提供。所述AC电压的负分量具有从-2400V到-0.1V的幅值。优选地,负分量具有从-1200V到-0.1V的幅值。所述AC电压的正分量具有从+0.1V到+2400V的幅值。优选地,正分量具有从0.1V到1200V的幅值。
不对称和对称的AC电压二者的组合也是可能的。这种电压分布适合于例如用于制造一个涂层的逐步工艺或多步骤工艺。在第一步骤中,施加不对称电压或对称电压来形成涂层。在另一个或第二步骤中,特别是在一个间断之后,通过分别施加对称电压或不对称电压继续涂层的形成。
所述电压差具有足以进行PEO的大小。所述电压高于在植入物表面上生长的氧化物膜的击穿电压。优选地,所述AC电压差的最大值规定在0.1V到4800V的范围内。最优选地,所述AC电压差的最大值规定在100V到1400V的范围内。取决于胶体分散系统的导电率和任选的其它电解质,所施加的电压差产生0.00001到500A/dm2、优选0.00001到100A/dm2的电流密度。优选地,在PEO工艺期间,所施加的电压或电压分布基本上是恒定或无变化的,且对电流密度进行调节。
实现了0.01μm/s到1μm/s的沉积速率。因此,相对于氧化物层和/或颗粒岛状物的有利厚度,1s到1200s、优选1s到300s、最优选20s到260s的沉积时间就是可实现的。
为了实现稳定的分散,胶体分散系统具有-20℃到+150℃、优选-20℃到+100℃、最优选0℃到75℃的温度。所述胶体分散系统以0到5000升/分钟、优选0.01到500升/分钟的循环速率循环。这通过例如混合器或混合装置或搅拌装置来实现。作为可选的补充,可以在胶体分散系统中提供乳化试剂或乳化剂,特别是用于避免或减少颗粒的聚结。胶体分散系统的典型容积在0.001升到500升、优选0.1升到500升、最优选3到20升的水平。这种容积支持所述分散系统中得以改善的电场分布。
没有经过任何抛光的初始医疗用器件表面足以实现适当均匀的转化表面以及所述转化表面与本体材料的适当稳定的结合。所述初始表面表示医疗用器件在经历PEO工艺之前的表面。初始表面的机械抛光足以实现增强的性质。产生非常平滑表面的成本密集型的电子抛光不是必要的。
本发明还提出了用于通过等离子体电解氧化处理医疗用器件(特别是金属医疗用器件)的表面的设备,包括以下部件:
-用于包含胶体分散系统的浴器,
-优选用于混合浴器中的胶体分散系统的装置,
-用于容纳医疗用器件的装置,使得医疗用器件的待处理的表面浸渍在胶体分散系统中,其中医疗用器件提供第一电极,
-用于为包含在浴器中的胶体分散系统提供第二电极的装置,
-用于产生AC电压的电源单元,所述AC电压被提供给所述第一电极和/或第二电极,
-用于将所述第一电极和/或第二电极连接于所述电源单元的装置,其中
-用于连接第一电极的装置适应于所浸渍的医疗用器件,使得横截面比为0.1到10。优选横截面比为0.75到4。
横截面比表示医疗用器件的横截面除以用于连接第一电极的装置的横截面所得的商。所采用的比例尤其在医疗用器件和用于连接的装置之间的分界面附近是确定的。
优选连接第一电极的装置具体化为在第一电极和第二电极之间,特别是在医疗用器件的经处理的表面的附近,提供基本上均匀的电场分布。
第一电极和第二电极之间的均匀电场分布对于实现均匀性增强的表面转化是有利的。本发明人令人惊讶地发现,第一电极和第二电极之间的电场分布强烈地受到连接第一电极的装置的具体形式的影响。具体地,电场分布强烈地依赖于所述用于连接第一电极的装置的设计和/或尺寸。
所需要的均匀电场分布是通过用于连接第一电极的装置来实现的,所述装置具有相对于所连接的医疗用器件的横截面得以适当减小或适当增大的横截面。在一个实施方案中,用于连接第一电极的装置具有平均直径小于或等于5mm、优选小于或等于1.5mm的优选圆形的横截面。在优选实施方案中,所述用于连接第一电极的装置作为丝线提供。所述丝线是金属的。所述丝线体现为输送电流,且具体形式为例如螺线、棒或股线。所述丝线可以是柔性的或非柔性的。将所述用于连接第一电极的装置固定到作为第一电极的医疗用器件上。用于连接第一电极的装置,特别是丝线,可以通过焊接、粘接、夹接和/或螺丝来固定。优选地,所述用于连接第一电极的装置具有与所连接的医疗用器件相同的材料。需要强调的是,所述用于连接第一电极的装置还可以由所述用于容纳医疗用器件的装置来提供。即,用于容纳医疗用器件的装置和用于连接医疗用器件的装置是由仅一个部件来提供的。在一个实施方案中,所述用于连接第一电极的装置至少部分地具有螺纹。
在另一个实施方案中,提供有用于调节电场的装置。例如,用于调节电场的装置作为一个部件提供,以消除边缘并由此避免电场密度增强的区域。在本发明的一个变体中,调节电场的装置的具体形式为帽盖。这种帽盖可以拧在螺纹上。
在另一个实施方案中,为胶体分散系统提供气体供给。
本发明的抗细菌涂层可用于创伤学、整形外科、骨接合和/或内假体领域,特别是用于有高感染危险的情况中。众多的现有植入物或产品可以受益于这种抗细菌涂层。
所述医疗用器件是至少部分地插入或设置在人体和/或动物体内的医疗用器件。所述医疗用器件可以是任何类型的医疗用器件。
在一个实施方案中,所述医疗用器件是植入物。该植入物是牙科用植入物或整形外科用植入物。本发明的这种植入物的示例性实施方案是板材、螺丝、钉子、销钉、和/或所有(优选外用)的固定系统。需要强调的是,这些应用是示例性的而非局限于这些列举。
在另一个实施方案中,所述医疗用器件是医疗用器械或工具。这种医疗用器械的示例性实施方案是手术用器械和/或诊断用器械。手术用器械的一个实例是解剖刀。诊断用器械的一个实例是内窥镜。需要强调的是,这些应用是示例性的而非局限于这些列举。
在优选实施方案中,本发明的表面经转化的植入物是基于生物相容性材料的,但是优选不是基于生物可降解材料。它们旨在用于长期应用,例如数天到数月,和/或用于准永久应用,例如用于手术植入物和/或假体的长期植入。然而,本发明也可适用于生物可降解材料。
植入物包括选自钛、钛合金、铬合金、钴合金和不锈钢的至少一种金属。合金包含至少50重量%的指定主要元素。钛合金的一些典型实例是TiAl6V4、TiAl6Nb7和/或TiZr。铬合金的一些典型实例是CrNi和/或CrNiMo。钴合金的一些典型实例是CoCr和/或CoCrMo。不锈钢的一些典型实例是316L和/或304型。需要强调的是,上述提及的合金是示例性而非局限于这种列举。
特别地,本发明的设备适合于执行本发明的任何方法步骤。特别地,本发明的方法借助于本发明的设备能够实施。特别地,本发明的医疗用器件,例如植入物,可借助于本发明的设备和/或本发明的方法来制造,优选是借助于本发明的设备和/或本发明的方法制造的。该医疗用器件或一个医疗用器件,例如具体形式为植入物,包含由氧化物膜组成的表面,其部分地覆盖有抗微生物材料(优选银)的岛状物和/或部分地覆盖有磷灰石(优选HA)。
随后通过优选实施方案以及参考附图更详细地阐明本发明。不同实施方案的特征能够彼此组合。图中的相同附图标记表示相同或相似的部件。
附图简述
图1a示意性示出了用于制造本发明的涂层的设备;
图1b示意性示出了用于电连接所述医疗用器件的装置的第一实施方案;
图1c示意性示出了用于电连接所述医疗用器件的装置的第二实施方案;
图1d示意性示出了用于电连接所述医疗用器件的装置的第三实施方案;
图1e示意性示出了不对称AC电压分布的一个实施方案;
图1f示意性示出了对称AC电压分布的一个实施方案;和
图2a-图10示出了本发明的Ag-TiO2涂层的结果。
具体地,其中
图2a-e:使用StereoLightMicroscopy得到的纳米银涂层的图像(a),以形貌对比模式进行的SEM的图像(b-c),以形貌对比模式进行的倾斜SEM的图像(d),经转化的表面的示意性截面视图(e);
图3a-b:(a)化学对比模式的纳米银涂层的SEM图像,(b)明亮区域的EDX谱;
图4a-b:纳米银涂层的XPS深度轮廓分析;
图5a:用于准备生物膜测试的方法步骤;
图5b:在温育12小时之后在纳米银、Ag棒和Ti合金棒上发现的细菌数量;
图6a-6e:准备增殖试验的方法步骤(a),生长曲线的解析(b-d),所实现的试验结果(e);
图7:在拟动力学模型中通过GF-AAS获得的分析结果;
图8:在静态模型中通过GF-AAS获得的分析结果;
图9a-9b:在弯曲试验之后涂覆的棒的StereoLightMicroscopy图像;
图10:纳米银涂层上的ZK20细胞的SEM图像;和
图11:具有HA涂层的经转化的Ti表面的XRD图像。
下面参考附图更详细地描述本发明的优选但只是示例性的实施方案。
发明详述
图1说明了用于制造本发明的涂层的设备。下面的发明详述仅针对于将植入物作为医疗用器件的一个示例性实施方案。例如,对于长期植入手术用植入物的涂层,已经开发了基于等离子体电解氧化(PEO)的本革新性技术。PEO是用于在金属上产生氧化物涂层的电化学表面处理工艺。随着高压的脉冲交变电流通过胶体分散系统4或电解质浴器4,形成了受控的等离子体放电并在基材表面上产生瞬间放电。这种等离子体放电将金属表面转化为氧化物涂层。所述涂层实质上是基材的化学转化并从原来的金属表面同时向内和向外生长。因为它是转化涂层而不是沉积的涂层(诸如通过等离子体喷涂形成的涂层),其具有优异的对基材金属的粘着性(参见图9a和9b)。可以用这种技术来涂覆各种各样的基材合金。
分散系统4在浴器5中提供。作为第一电极1的植入物20在分散系统4中提供。在所说明的实施方案中,植入物20完全浸渍在液体4或者分散系统4中。第二电极2作为杯状物提供,其也浸渍在胶体分散系统4中或在胶体分散系统4中提供。所述第二电极2“包围”所述第一电极1。
通过换热器6和/或泵系统7和/或混合装置8维持或控制分散系统4的温度。通过混合装置8实现分散系统4的循环和/或混合。混合装置8由例如声学流体动力学发生器(acoustichydrodynamicgenerator)来提供。作为可能的和表示的补充,还可以为混合装置8提供气体供给9,例如空气供给。液体的循环避免了分散系统4中所含的纳米颗粒的聚结。
在另一个未示出的实施方案中,通过浴器5或容器5本身提供第二电极2。这对于例如由导电材料制成的容器5而言是适合的。在这种实施方案中,浴器5和第二电极2作为一个工件提供。
在优选实施方案中,第一电极1大约设置在第二电极2的中间,以实现均匀的电场分布。对用于连接第一电极1的装置3的设计进行选择以便维持第一电极1和第二电极2之间的基本上均匀的或适合的电场分布。为此,使用于连接植入物20的装置3的横截面和/或几何形状适合于植入物20的横截面和/或几何形状。图1b到1d示意性示出了用于连接植入物20的装置3的三个示例性实施方案。
图1b到1d说明连接装置3的可能的实施方案,各自具有相对于植入物20适当减小的横截面。因此,横截面比(表示医疗用器件横截面除以所述用于连接第一电极的装置的横截面的商)大于1且小于4。所述连接装置3的减小的横截面以直径d1和d2来说明,其中d1<d2。特别地在邻近植入物20和连接装置3之间的界面35或在分界面35区域中确定所述适当减小的横截面。
在图1b中,连接第一电极1(或植入物20)的装置3的具体形式为丝线3。丝线3的具体形式为优选的圆柱形的棒3。棒3的具体形式既用于允许电连接又用于容纳植入物20。
图1c说明作为植入物20的螺母的涂层构造。因为螺母20通常是相当小的,例如小于或等于1cm,所以螺母20的涂层是相当“复杂的”。用于连接第一电极1的装置3的具体形式也是丝线3。该丝线3部分地呈现为优选圆柱形的棒3。棒3的末端截面呈现为螺纹31。螺母20拧在螺纹31上。帽盖32施加在或拧在螺纹31的末端截面。螺母20上方和下方的间隙大约为1mm的尺寸。施加这种帽盖32使得在螺母20的上部和下部正面还形成均匀涂层。帽盖32代表用于调节电场的装置。棒3的具体形式既用于允许电连接又用于容纳植入物20。
在图1d中,用于连接第一电极1(或植入物20)的装置3的具体形式也为丝线3。丝线3的具体形式为股线3。股线3只允许电连接。使其通过夹具33,优选夹具是不导电的。夹具33机械地容纳植入物20。
AC电压由电源10提供(参见图1a)。施加不对称的脉冲AC电压产生致密的涂层。脉冲的正相部分允许所述经转化表面的生长。在氧化物层生长过程的开始,所述经转化表面的特征在于致密的结构。随着氧化物层涂层厚度增加,涂层变得越来越多孔。涂层的颗粒变得越来越松散。这些松散的颗粒在脉冲的负相部分被去除。因此,脉冲的负相部分是所谓的蚀刻部分。不对称AC电压是正分量和负分量具有不同幅值的电压。特别地,需要调节正向幅值除以负向幅值的商。所述商的绝对值为>1到4。为了说明的目的,图1e示意性示出了振幅U1为+200V和-50V的不对称AC电压分布。例如将这些电压施加给作为第一电极1的植入物20(参见图1a)。在这个实施方案中,第二电极2的电压是例如接地电位。形状显示为近似矩形形状。该形状也可以(尤其是部分地)是略正弦形的或是正弦形的。对于一些应用,对称的AC电压分布也是适合的。一个示例性的应用获得具有非常高表面糙度的涂层,用于实现改善的植入物-骨结合。为了说明的目的,图1f示意性示出了振幅U1为-200V和+200V的对称的AC电压分布。
粒径为约1到20nm、优选15nm的纳米银颗粒是非常适合的。这产生增加的比表面积,以及由此产生大量的可溶性银离子。银离子负责于对抗多种细菌、真菌和酵母菌的比活性。
银离子使重要的生理学功能如细胞壁合成、跨膜转运、核酸复制或蛋白功能失活。所有这些作用引起微生物的短期死亡。由于这种多重模式的抗微生物作用,微生物很难发展出对银的抗性。除了银离子的抗微生物活性,新的研究项目还显示,纳米银尤其是表现出针对病毒如HIV或肝炎的活性。
图2a-图11b示出了本发明的Ag-TiO2涂层的试验结果。所使用的基材或植入物材料是TiAl6V4ELI合金。TiAl6V4ELI合金(ExtraLowInterstitials,ISO5832-3)是更高纯度等级的TiAl6V4合金。这一等级具有较低的氧、碳、和铁含量。它通常用于生物医学应用,如手术器械和整形外科植入物。
首先,图2a到2d示出了形貌表征的结果(根据ISO/TS10993-19:2006)。分析了例如具有本发明的涂层的螺丝。通过stereolightmicroscopy(图2a)和形貌对比模式的扫描电子显微术(SEM)(图2b到2d)研究了涂层表面形貌。
图像显示表面具有均匀和均质的涂层(图2a和2b)。在较高的放大倍数时揭示了PEO涂层特有的特征:它们之间具有一些深沟的平坦的、升高的平台(图2c)。平均的深沟是20μm深(图2d)。形貌表征显示具有高比表面积的致密涂层。
图2c和2d显示了通过PEO转化的表面的典型特征。为了说明性目的,图2e以截面视图示意性示出了经转化的表面。所述经转化的表面被所述氧化物层连续覆盖。典型的厚度低于25μm。所述氧化物膜的特征在于具有通过凹槽和/或沟道分离的小丘和/或平台。在氧化物层的顶部生长所述岛状物,形成金属Ag和部分AgO的不连续层。岛状物可以形成在平台上和凹槽中。岛状物的典型厚度低于100nm,典型的直径为5nm到200nm。
图3a和3b示出了理化表征的结果(根据ISO/TS10993-19:2006)。化学对比模式的SEM图像显示了涂层表面上重元素的存在,具体形式尤其为岛状物(图3b上的明亮区域)。能量色散谱(EDS)证实了银的存在(图3a)。银在整个涂层表面上均质或均匀的分布。典型的含银区域远小于1μm。
在图4a和4b中呈现了化学表征的结果(根据ISO10993-18:2005)。使用PHI5500ESCA能谱仪(单色的AlKα射线)通过X射线光电子能谱法(XPS)更精确地评价了表面的元素组成,以下报告的每个数值是三次独立分析的平均值。
Ag | Ti | Al | V | C | O | N | Cl | S | |
原子% | 3.6 | 14.7 | 1.2 | 0.3 | 30.3 | 47.7 | 1.4 | 0.5 | 0.3 |
重量% | 16.8 | 30.4 | 1.4 | 0.7 | 15.7 | 33.0 | 0.8 | 0.8 | 0.4 |
涂层表面主要由含银和碳的氧化钛组成。还检测到极低量的氮、氯和硫作为污染物。
对涂层进行了XPS深度描绘(用3keV氩离子束进行溅射,表面积3.8x4.2mm),以研究其深度上的组成均匀性;由此获得了涂层的含银部分的厚度的估计值:<100nm。
在溅射2分钟之后,碳含量急剧降低,揭示了小的有机表面污染物的存在(图4a)。这种碳表面污染物经常通过XPS来发现,并且可能是由于在分析之前在传送和操纵样品时引起的。此外,在溅射2分钟之后,检测到最高的Ag浓度(图4b)。
然后,观察到Ag浓度的连续降低,揭示了银进入氧化物层中的扩散图案。这一观察结果与SEM结果相符合,这表明银作为小的颗粒而不是连续的层存在。在氧化物层和Ag岛状物之间没有明显的分界面。例如,这与将表面转化为氧化物并沉积有Ag涂层形成对比。
还记录了高分辨率结合谱(结果未示出)。O结合谱主要涉及TiO2,以及少量的其它金属氧化物(主要是Al和Ag)。Ag结合谱显示了银氧化物和金属银的存在,没有观察到氯化银。
随后示出了本发明的涂层的抗微生物效能评价的结果。用于骨接合的材料(例如销钉、螺丝等)需要有非常特异性的表面以允许好的生物整合(biointegration),这同时允许人类组织细胞定居(settle)到这些材料上。这种表面允许细菌定居落,使得它们与人类细胞竞相在表面上的增殖。
纳米银涂层的目的是预防产生问题的细菌在用于骨接合的有涂覆材料的表面上的生长。本发明的一个任务是寻找用于该涂层的最佳的银浓度,该浓度表现出高的抗细菌活性而没有任何细胞毒性作用(根据ISO10993-5)。
用于每个试验的细菌株:表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)ATCC35984。
这一菌株具有以下特性:
-皮肤的主要居住菌株。
-在假肢器官装置表面定殖。
-形成生物膜=>屏蔽患者的免疫系统=>使用需要的抗生素。
-抗生素抗性株正在蔓延(在德国与所有表皮葡萄球菌株有关的MRSE的实际比例为约70%)。
在公共文献中没有找到评价抑制生物膜形成的相关标准。因此,开发了一种定制试验:这个试验使用表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)ATCC35984株进行。使用纯银棒作为阳性对照,使用纯钛合金棒作为阴性对照。
图5a说明了制备样品的步骤,图5b示出了所述生物膜形成试验的结果:
在纳米银、Ag棒和Ti合金棒上发现的细菌数量取决于温育时间。在温育12小时之后,在Ag-TiO2涂层上观察到细菌数量与在钛合金相比明显减少(>log3减少)。纳米银涂层甚至表现出比纯银更好的结果(图5b)。在温育18小时之后,在Ag-TiO2涂层上没有观察到更多的细菌。一种解释基于纳米银涂层的增加的表面/体积比。
存在几个标准试验方法用于确定涂覆表面的抗微生物活性。为了进行筛选,进行了增殖试验。细菌通常倾向于粘附在表面上。这种倾向主要受到表面的抗微生物和/或疏水功能化所干扰,导致细菌粘附的显著减少。增殖试验借助专门的试验程序显示了这种效果。与未经处理的表面相比经过处理的表面,细菌生长行为导致了抗微生物作用的评价。图6a示出了执行该增殖试验的步骤。
使用市售的96孔微板上使用指数生长细菌进行该试验。试验标本理想地具有圆柱形的形状,直径4mm和长度12mm。
通过在专门设计的64倍光度计中在578nm测量光密度来测定细菌增殖。
显示了每个样本各自的生长曲线(参见图6e)。在图6b到6d中说明生长曲线的判读:(b)指数生长-没有抗细菌活性,(c)滞后期生长-轻微的抗细菌活性,和(d)没有可检测的生长-强抗细菌活性。
样本如下(在每个试验轮中还试验了内部对照):
-阴性对照:HDPE-棒(必须显示指数生长)。
-培养基生长对照:将微板的一些孔用受污染的营养溶液填充,以控制在最佳条件下的细菌生长。
-无菌对照:空白孔和无污染的样本将不会显示任何细菌生长。
-阳性对照:纯Ag-棒(应该不可检测到生长)。
通过将该表面上的细菌生长与未经处理的表面(空白)相比较来估算纳米银涂层的抗细菌效能。
-空白样本:TiAl6V4Eli合金棒。
-带有纳米银涂层的样本:带有Ag-TiO2涂层(5%配方)的TiAl6V4Eli合金棒。
结果在图6e中提供。所有的对照表现出预期的生长曲线,试验是有效的。与纯钛棒相比,Ag-TiO2涂覆棒表现出与纯银棒一样高的强抗细菌效能。
抗微生物活性和效能的试验根据JISZ2801进行。JISZ2801标准规定了用于评价对在抗微生物产品表面上的细菌的抗微生物活性和抗微生物效能的试验方法。抗微生物活性的数值表示在细菌的接种和温育之后抗微生物产品和未经处理的产品之间的活细胞计数的对数值之差。因此,与增殖试验不同,抗细菌活性可以量化。
这种试验方法适用于纺织产品之外的产品,例如塑料产品、金属产品、和陶瓷产品。
在制备之后,为试验样本接种一定数量的细菌。为了保证接种体的好的分布,将试验件用特殊的膜(PE膜)覆盖。将试验件在37℃保温18小时。在保温之后,用营养溶液将细菌洗出。用这个洗涤悬浮液进行活细胞计数(琼脂板培养法)。
样本:
-空白样本:TiAl6V4Eli合金皿。
-带有纳米银涂层的样本:带有Ag-TiO2涂层(5%配方)的TiAl6V4Eli合金皿。
-阴性对照:聚苯乙烯表面(必须有一定数量的细菌存活,否则必须舍弃该试验)。
结果显示了纳米银的强抗微生物活性,与TiAl6V4Eli合金相比有大于log4的降低。
另外的研究涉及银浸出(根据ISO10993-17:2002)。这套操作流程的目的包括抗微生物活性与从样品表面释放的银离子数量之间的相关性。开发了带有合适的样本制备方法的银示踪和物类分析的方法。该分析通过石墨炉原子吸收光谱法(GF-AAS)进行。主要关注在生理条件下的银释放机制。必须建立试验条件来模拟与涂层在患者组织中的环境相似的状态。因此,选择磷酸盐缓冲盐水(PBS)作为浸出剂。
试验方法如下:
试验系列A(拟动力学模型):
-将样品浸渍在1mlPBS中。
-在20℃下温和摇动1天之后,将样本转移到装有新PBS的下一个小瓶中。
试验系列B(静态模型):
-将样品浸渍在10mlPBS中。
-在37℃下温和摇动一定时间间隔之后将等份(0.5ml)转移到新的小瓶中。
以下试验步骤在两个试验系列中是相似的:
-在添加硝酸之后分析PBS中的Ag含量。
-银分析,通过石墨炉原子吸收光谱法(GF-AAS)进行。
试验样本:
-空白样本:TiAl6V4Eli合金棒(Ti-棒)。
-带有纳米银涂层的样本:带有Ag-TiO2涂层的TiAl6V4Eli合金棒。
-阳性对照:纯银棒(Ag棒)
实现了以下结果:
试验系列A:纳米银涂层表现出与纯银棒很相似的银释放。
图7示出了通过GF-AAS获得的从样品表面(mm2)释放的Ag量(ng)作为在RT下于PBS中的浸渍时间(天)的函数的分析结果。示出的误差棒表示三次独立分析的差异。浸出率作为浸渍时间的函数基本上是均匀的。
在15天之后:
-在第一天降低后,纯银棒的每天释放保持恒定。
-纳米银棒的每天释放是恒定的。
-在15天的浸出期间浸出的Ag的总量为6.3μg。
(在增殖试验中表现的)抗细菌活性与释放的银离子的量相对应。
试验系列B:根据我们的动力学试验条件,在24小时后达到平衡。
-在这种情况中,平衡时的银释放为约0.4ng·g-1·mm-2
-如果每天更换10ml溶液持续8周,可以预期总的银释放量为约22.4ng·g-1·mm-2。
图8示出了作为在37℃下于PBS中的时间(天)的函数的、从样品表面(mm2)释放的Ag量(ng)的GF-AAS分析结果。分析数据是三次独立分析的平均值。浸出率作为浸渍时间的函数基本上是均匀或恒定的。
图9a和9b示出了机械试验的结果。提供了弯曲试验之后的涂覆棒的Stereolightmicroscopy图像。根据ASTMB571-97标准研究了Ag-TiO2涂层粘附。将涂覆样本弯曲各种角度并通过Stereolightmicroscopy观察形变的区域寻找涂层从基材剥离或剥落的任何迹象。甚至在基材断裂之后仍未观察到涂层的剥离或剥落。涂层的粘附强度大于基材的内聚强度,显示了根据所使用的标准具有完美的粘附。
图10示出了生物相容性评价的试验结果:在纳米银/TiAl6V4皿上的ZK20细胞生长。
使用涂覆和未涂覆的TiAl6V4皿作为基材进行细胞培养。选择两个细胞系用于这项研究:骨肉瘤细胞系(HOSTE85)和得自人骨粉的原代间质干细胞(ZK20)。样本温育在37℃下于95%空气-5%CO2气氛中进行。在不同的温育时间(数天或数周,取决于细胞系)之后,准备样品进行光学显微分析并研究了细胞生活力和增殖。
两种细胞在两种表面(TiAl6V4和纳米银)上都呈现好的粘附和增殖。该二种细胞倾向于在纳米银涂层表面上聚集。
在特殊的固定程序之后,为了以尽可能小的结构畸变杀死细胞,通过电子显微镜分析样本。呈现了纳米银涂层上的ZK20细胞的SEM图像。SEM图像证实了在纳米银涂层表面上的好的细胞粘附和增殖。甚至可以看见一种细胞锚定。
概括而言,证明了本发明的Ag-TiO2涂层在抗细菌效能(甚至对抗多抗性株)、粘附和生物相容性方面表现出优异的性质。
最后,图11呈现了带有HA涂层(羟磷灰石)的Ti-螺丝的XRD图像。具体地,该图呈现了作为2θ角函数的检测到的计数。
用于这一分析的参数如下:
-仪器:BrukerD8GADDSXRD(电压:40KV,和强度:40mA)
-测量范围:θ角:17-93.7°,增量:0.02°,和步长:60s
-测量点:钛螺丝的顶部。
样品主要包含钛和锐钛矿(TiO2)。钛和Ti02源于主体或经转化的表面。还检测到非常小量的HA。某些HA峰的强度差异是由于在螺丝表面上微晶的优先取向引起的。然而,这些是可在经转化的表面上检测到HA本身而非HA组成成分的第一个暗示。
检测到的少量的HA可以通过所选择的实验条件的配置来解释。所选择的分析光束的角范围产生了对覆盖有TiO2层(厚度为几个微米)的本体材料(Ti)的灵敏度增加,而对HA(厚度为约100nm或低于100nm)的表面和近表面组成的灵敏度降低。
预计在所谓的掠入射广谱几何结构检测到增大数量的HA。在这种几何结构中,分析光束相对于待分析表面以小的角度(例如,大约1.5°)导向该表面。在这种掠入射几何结构中,对于表面组成和近表面组成的灵敏度增加。
应该理解,可以以其它特定的形式实施本发明而不脱离本发明的精神或中心特性。因此,应该将提供的实施例和实施方案全面地看作是说明性的而非限制性的,且本发明不局限于本文中给出的细节。因此,上述的具体实施方案的特征可以彼此组合。另外,发明内容中描述的特征可以彼此组合。此外,上述的特定实施方案的特征与发明内容中描述的特征可以彼此组合。
Claims (22)
1.用于处理医疗用器件的表面的方法,包括以下步骤:
-提供胶体分散系统,
-用胶体分散系统处理医疗用器件,使得医疗用器件的待处理表面浸渍在胶体分散系统中,
-在作为第一电极的医疗用器件和/或设置在胶体分散系统中的第二电极之间产生AC电压差,以便通过等离子体电解氧化将所浸渍的表面转化为氧化物膜,其中经转化的表面部分地被由该胶体分散系统的胶体分散颗粒形成的岛状物所覆盖,
其中以不对称的AC电压和/或正弦形AC电压的形式提供AC电压,
并且其中电源单元产生AC电压差,并将其提供给第一电极和/或第二电极,使得均匀电场分布是通过用于连接第一电极的装置来实现的,所述装置具有相对于所连接的医疗用器件的横截面得以适当减小或适当增大的横截面。
2.权利要求1的方法,其中对正相幅值除以负相幅值的商进行调节,使得该商的绝对值为从大于1到4。
3.前述权利要求中任一项的方法,其中胶体分散系统是基于水的分散体。
4.权利要求1或2的方法,其中在胶体分散系统中提供至少一种电解质。
5.权利要求1或2的方法,其中沉积速率为0.01-1μm/s。
6.权利要求1或2的方法,其中沉积时间为1-1200s。
7.权利要求1或2的方法,其中所述颗粒以Ag-颗粒的形式提供。
8.权利要求1或2的方法,其中所述颗粒以磷灰石-颗粒的形式提供。
9.权利要求1或2的方法,其中颗粒具有小于或等于100mg/l的浓度。
10.权利要求4的方法,其中所述电解质是该医疗用器件的材料的至少一种组分。
11.权利要求1或2的方法,其中所述医疗用器件是金属医疗用器件。
12.医疗用器件,其是通过前述权利要求中任一项的方法生产的。
13.权利要求12的医疗用器件,其中所述医疗用器件是金属医疗用器件。
14.权利要求12的医疗用器件,其是医疗用工具或牙科植入物或整形外科植入物。
15.医疗用器件,其包含具有经处理的表面的不可生物降解的金属或金属合金,其中
-使用胶体分散系统通过等离子体电解氧化使所述经处理的表面至少部分地转化为氧化物膜,其中通过银颗粒提供胶体分散颗粒,并且其中
-所述经转化的表面部分地被所述银颗粒形成的岛状物所覆盖,使得经转化的表面被所述氧化物膜连续覆盖,所述氧化物膜的特征在于通过凹槽分离的平台,
其中在氧化物膜的顶部,所述岛状物形成金属银和部分氧化银的不连续层,而岛状物形成在平台上和凹槽中,且所述岛状物具有低于100nm的厚度和5nm至200nm的直径,
其中银在整个涂层表面上均匀分布,所述银以粒径为1-20nm的颗粒存在。
16.权利要求15的医疗用器件,其中所述岛状物具有1nm到1000nm的平均厚度。
17.权利要求15或16的医疗用器件,其中所述氧化物膜具有1μm到100μm的厚度。
18.权利要求15或16的医疗用器件,其中经处理的表面具有小于20%的平均岛状物覆盖量。
19.权利要求15或16的医疗用器件,其中经处理的表面具有包含1-10原子%胶体分散颗粒的化学特征。
20.权利要求15的医疗用器件,其中所述岛状物具有5nm到400nm的平均厚度。
21.用于通过等离子体电解氧化来处理医疗用器件的表面的设备,包括以下部件:
-用于包含胶体分散系统的浴器,
-用于在浴器中混合胶体分散系统的装置,
-用于容纳医疗用器件使得医疗用器件的待处理表面浸渍在包含气体的胶体分散系统中的装置,其中医疗用器件提供第一电极,
-用于为包含在浴器中的胶体分散系统提供第二电极的装置,
-用于产生AC电压的电源单元,所述AC电压被提供给第一电极和/或第二电极,
-用于连接第一电极和/或第二电极到电源单元的装置,其中
-用于连接第一电极的装置适于所浸渍的医疗用器件,使得横截面比为0.75到4,所述横截面之比为医疗用器件横截面除以用于连接第一电极的装置的横截面的商。
22.权利要求21的装置,用于处理金属医疗用器件。
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