BRPI1013015B1 - "método para tratamento de uma superfície de dispositivo médico, dispositivo médico e aparelho para o tratamento de uma superfície de um dispositivo médico" - Google Patents

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(54) Título: MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA SUPERFÍCIE DE DISPOSITIVO MÉDICO, DISPOSITIVO MÉDICO E APARELHO PARA O TRATAMENTO DE UMA SUPERFÍCIE DE UM DISPOSITIVO MÉDICO (51) Int.CI.: A61L 27/30; A61L 27/54; C23C 18/00; C25D 11/02 (30) Prioridade Unionista: 02/06/2009 US 61/183,261, 02/06/2009 DE 10 2009 023 459.4 (73) Titular(es): AAP IMPLANTATE AG (72) Inventor(es): ELVIRA DINGELDEIN; CYRILLE GASQUERES; FRANK WITTE; AMIR ELIZIER (85) Data do Início da Fase Nacional: 02/12/2011

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMA SUPERFÍCIE DE DISPOSITIVO MÉDICO, DISPOSITIVO MÉDICO E APARELHO PARA O TRATAMENTO DE UMA SUPERFÍCIE DE UM DISPOSITIVO MÉDICO.

Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se, de um modo geral, a um revestimento antibacterial multifuncional que é composto de prata, para implantes e/ou para ferramentas médicas compreendendo tal revestimento e a um método, bem como a um aparelho para a produção de tal revestimento.

Antecedentes da invenção [002] É sabido que os íons de prata inibem fortemente o crescimento de bactéria e outros micro-organismos. Os íons de prata destroem componentes de célula importantes de micro-organismos, de modo que suas funções vitais não funcionam bem. A prata mostra uma atividade antibacterial de espectro amplo, e é ainda eficiente contra cepas resistentes à antibióticos. Além disso, numerosos alvos de prata se localizam dentro da célula bacterial, diminuindo, desse modo, a chance da bactéria desenvolver qualquer tipo de resistência.

[003] Com o aumento da resistência de muitos dos germes de patogenia contra os antibióticos usualmente usados, a prata foi recentemente redescoberta como uma substância ativa antibacterial. De fato, devido a sua propriedade desinfectante, a prata tem sido há muito usada para propostas higiênicas e medicinais.

[004] Por exemplo, os compostos de prata foram grandes armas contra infecção de ferimento na Primeira Guerra Mundial até o advento dos antibióticos. Em 1884 a German obstetrician C.S.F. Crede introduziu 1% de nitrato de prata como uma solução ocular para prevenção de Gonococcal ophthalmia neonatorum, que é talvez o primeiro uso medicinal cientificamente documentado de prata. Adicionalmente, o creme

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2/34 de prata sulfadiazina foi um tratamento antibacterial padrão para sérios ferimentos de queimadura, e é ainda amplamente usada em unidades de queimados.

[005] Atualmente, muitos produtos contendo prata estão disponíveis no mercado, tais como gases de ferimento, cateteres e/ou sistemas prostéticos de tumor.

[006] Um método de fabricação de revestimento conhecido se baseia em um método de revestimento à vácuo que oferece proteção segura para as superfícies de implantes médicos contra contaminação bacterial. Um revestimento de prata pura é aplicado, via um processo de PVD (Deposição de Vapor Físico), seguido por um revestimento de óxido de silício depositado, via um processo de PECVD (Deposição de Vapor Químico Intensificado por Plasma). A espessura do revestimento é geralmente abaixo de 200 nm.

[007] Os processos de PVD e CVD usualmente requerem sistemas de revestimento altamente custoso. Adicionalmente, eles também consomem energia devido aos altos requerimentos de vácuo. Além disso, a técnica de PVD é uma técnica de line-of-sight, que significa que estas superfícies complexas seriam difíceis de revestir homogeneamente.

[008] Além disso, a pigmentação irreversível da pele e/ou do olho, isto é, argiria ou argirose, devido a possível deposição excessiva de prata, pode se desenvolver após exposição prolongada à prata ou à compostos de prata.

[009] Além disso, leucopenias e danos neuromusculares podem ser causados pelo aumento de concentrações de prata. Reações alérgicas foram descritas na literatura. Tentativas passadas de revestimento com sais de prata ou prata elementar foram reportadas por causar aumentos significantes de concentrações de prata no soro dos pacientes envolvidos.

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3/34 [0010] Consequentemente, é um objetivo da presente invenção proporcionar um dispositivo médico, por exemplo, concretizado como um implante, tendo um revestimento de propriedades avançadas.

[0011] Preferivelmente, tal revestimento deve ser provido como um revestimento antibacterial, por exemplo, em implantes metálicos.

[0012] Em particular, deve ser possível controlar ou adaptar a eficiência antibacterial, por exemplo, a taxa de lixiviamento, de tal revestimento.

[0013] Preferivelmente, o desenvolvimento de tecido humano e/ou osso deve ser promovido por tal revestimento em um implante.

[0014] A fabricação de tal revestimento deve se basear em um conceito fácil e de custo reduzido.

Sumário da Invenção [0015] A solução inventiva do objeto é surpreendentemente alcançado por cada uma da matéria objeto das respectivas reivindicações independentes em anexo.

[0016] Concretizações vantajosas e/ou preferidas ou refinamentos são a matéria objeto das respectivas reivindicações dependentes em anexo.

[0017] Consequentemente, a invenção propõe um método para tratamento de uma superfície de um dispositivo médico, em particular um dispositivo médico metálico, preferivelmente de um material não-biodegradável, compreendendo as seguintes etapas:

- provisão de um sistema disperso em coloide;

- sujeição de um dispositivo médico ao sistema disperso em coloide tal que uma superfície do dispositivo médico que é para ser tratada é imersa no sistema disperso em coloide;

- geração de uma diferença de Tensão AC, preferivelmente assimétrica ou simétrica, ou uma combinação de ambas assimétrica e simétrica, entre o dispositivo médico como um primeiro eletrodo e/ou um

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4/34 segundo eletrodo posicionados no sistema disperso em coloide para converter a superfície imersa a uma película de óxido por oxidação eletrolítica de plasma, no qual a superfície convertida é parcialmente coberta por ilhas formadas por partículas dispersas em coloide do sistema disperso em coloide.

[0018] A invenção também propões um dispositivo médico compreendendo, preferivelmente, um metal não-biodegradável ou liga de metal tendo uma superfície tratada no qual

- a superfície tratada é pelo menos parcialmente convertida a uma película de óxido por oxidação eletrolítica de plasma usando um sistema disperso em coloide, e no qual

- a superfície convertida é parcialmente coberta por ilhas formadas por partículas dispersas em coloide do sistema disperso em coloide.

[0019] Uma película de óxido porosa ou camada é crescida pelo processo de oxidação eletrolítica de plasma (PEO). Pelo processo de PEO, o substrato metálico é provido como o primeiro eletrodo, preferivelmente como um anodo, em uma célula eletrolítica. Sua superfície é convertida no óxido de metal correspondente sob o campo elétrico aplicado. A película de óxido consiste de fases cristalinas, com uma superfície altamente porosa e com componentes derivados de ambos o sistema disperso em coloide e o dispositivo médico, por exemplo, um implante, como um substrato. É provida uma síntese de um óxido de metal-óxido-partícula-nanocomposto-revestimentos por deposição in situ. As partículas são aplicadas na superfície do dispositivo médico quando da oxidação da superfície do dispositivo médico. A presente invenção capacita a formação de um revestimento em qualquer tipo de forma de um dispositivo médico.

[0020] O sistema disperso em coloide também pode ser denomiPetição 870180030371, de 16/04/2018, pág. 7/45

5/34 nado dispersão. Ele é um líquido contendo partículas dispersas, em particular, as partículas dispersas em coloide. As partículas dispersas em coloide têm um diâmetro médio de menos do que ou igual a 100 nm, preferivelmente menos do que ou igual a 50 nm, mais preferivelmente menos do que ou igual a 30 nm. As partículas são também denominadas como nano-partículas. As partículas são dispersas e não dissolvidas no sistema disperso em coloide.

[0021] Preferivelmente, as partículas não são providas como um pó tendo geralmente uma ampla distribuição de tamanho. Em uma concretização preferida, as partículas têm uma estreita distribuição de tamanho com uma FWHM (largura total em meio-máximo) de < 25 nm. Tal distribuição de tamanho capacita a formação de ilhas uniformes e uma condutividade aperfeiçoada na dispersão.

[0022] Em uma concretização preferida, as partículas são providas por partículas de prata (partículas de Ag ou nano-partículas de Ag). Tal revestimento de nanoPrata na superfície do dispositivo médico, por exemplo, uma superfície do implante, mostra vários efeitos benéficos: uma redução de adesão bacterial, e uma inibição de crescimento bacterial. Ainda, nenhum mecanismo de resistência foi reportado e detectado contra o efeito da prata. Desde que a prata age mais como um antiséptico do que como um antibiótico. Tal revestimento de nanoPrata mostra excelentes propriedades em termos de eficiência antibacterial (mesmo contra cepas multirresistentes), adesão e biocompatibilidade (para benefícios adicionais ver a descrição detalhada da invenção). Esta camada contendo nanoPrata é provida por uma conversão química de superfície do implante induzida por meio da oxidação eletrolítica de plasma.

[0023] Como um suplemento ou como uma alternativa, as partículas são providas por partículas de apatita, preferivelmente partículas-HA (hidroxiapatita). A apatita é pelo menos uma apatita selecionada de um

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6/34 grupo consistindo em hidroxiapatita, hidroxiapatita substituída-Si, flourapatita e apatitas carbonatadas. Pelo menos um átomo de Ca de uma apatita pode ser substituído por um Mg, Zn, Cu, Na, K e Sr.

[0024] A hidroxiapatita aperfeiçoa a osteocondução. Isto capacita, por exemplo, uma forte fixação de um implante inserido em um corpo humano ou de animal. As partículas-HA de acordo com a invenção também cobrem os compostos-HA-Si (hidroxiapatita substituída-Si). Um composto-HA-Si é composto-HA em que pelo menos um grupo PO4^3- é substituído por um grupo SiO4^3-. Tal composto-HA-Si é caracterizado por uma biocompatibilidade intensificada.

[0025] Como um suplemento adicional ou como uma alternativa adicional, as partículas são providas por pelo menos um tipo de partículas selecionado de um grupo consistindo em cobre e zinco. Este tipo de partículas também mostra um efeito antibacterial.

[0026] Em uma concretização adicional um aditivo, preferivelmente um aditivo nano-dimensionado, é provido na dispersão. Consequentemente, as partículas compreendem um aditivo no qual o aditivo é pelo menos um material selecionado de um grupo consistindo em metais, óxidos, minerais da terra e fosfatos. Alguns exemplos típicos são magnésia, fosfato de cálcio, α-TCP (fosfato de tri-cálcio), água vítrea de sódio, água vítrea de potássio e/ou silício. Uma água vítrea é efetiva na mineralização de osso. O aditivo é dissolvido ou disperso no sistema disperso em coloide. É enfatizado que os aditivos acima mencionados são exemplares e não restritos a esta enumeração.

[0027] O sistema disperso em coloide pode ser baseado em qualquer tipo de líquido, em particular, de baixa ou zero condutividade. Em uma concretização, o sistema disperso em coloide é provido como uma dispersão à base de água. Preferivelmente, o meio de dispersão significa água pura ou água de íon trocado. A água usada essencialmente

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7/34 não compreende eletrólitos. Em uma concretização preferida, intencionalmente nenhum eletrólito adicional é introduzido na água destilada. O valor do pH da água usada é menos do que ou igual a 7, ou o valor do pH da água usada é menos do que ou igual a 7,4.

[0028] As partículas como a fase dispersa da dispersão são providas com uma concentração de menos do que ou igual a 100 mg/l, preferivelmente menos do que ou igual a 20 mg/l, mais preferivelmente menos do que ou igual a 2 mg/l. Na concretização mais preferida, a concentração é menos do que ou igual to 2 mg/l. Este valor é, em particular, adequado para partículas metálicas, em particular, para partículas de Ag para evitar efeitos citotóxicos. Além disso, estes valores são, em particular, adequados para partículas metálicas, em particular partículas de Ag, para proporcionar uma condutividade suficiente no sistema disperso em coloide.

[0029] Em uma concretização preferida, a condutividade no sistema disperso em coloide é essencialmente somente ou somente provida pelas próprias partículas dispersas em coloide. Isto é, em particular, adequado para partículas metálicas, como, por exemplo, partículas de Ag, em particular, em combinação com um emulsificante. Preferivelmente as partículas, por exemplo, nano-partículas de AG, são o único transportador ou o transportador mais ativo para a carga elétrica na dispersão. Em uma concretização preferida, as partículas ou partículas metálicas são providas por um material, formando as ilhas na película de óxido. Um material exemplo representa a prata. Como um suplemento ou como uma alternativa, as partículas metálicas ou as partículas metálicas dispersas são providas por um componente que é um componente do material de substrato. Por exemplo, as partículas são providas por partículas-Ti se o substrato (representando o dispositivo médico) compreende titânio. Uma contaminação pode ser evitada. Também material

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8/34 dissolvido, como, por exemplo, material dissolvido de um dispositivo médico imerso, pode contribuir para a condutividade no sistema disperso em coloide.

[0030] Como uma alternativa ou como um suplemento, pelo menos um eletrólito é provido no sistema disperso em coloide. O eletrólito é dissolvido no sistema disperso em coloide. Em uma concretização, o eletrólito compreende pelo menos um material selecionado de um grupo consistindo em metais, óxidos, minerais da terra e fosfatos. Em outra concretização, o eletrólito compreende pelo menos um eletrólito selecionado de um componente do material de substrato. Isto é, o eletrólito é adaptado ao material de substrato. Por exemplo, o eletrólito é provido por íons-Ti se o substrato (representando o implante) compreende titânio. Uma contaminação pode ser evitada. É enfatizado que os eletrólitos acima mencionados são exemplares e não restritivos a esta enumeração.

[0031] Em uma concretização adicional, um gás é provido no sistema disperso em coloide. O gás é, por exemplo, provido por um tipo de borbulhamento. Particularmente o gás é provido tal para influenciar o PEO e/ou para participar no PEO. O gás compreende pelo menos um tipo de gás selecionado de um grupo consistindo em N2, Ar, Kr e Xe. Os gases nobres mencionados são, em particular, adequados para alcançar uma densificação intensificada da camada convertida.

[0032] A superfície convertida do dispositivo médico, por exemplo, a superfície de implante convertida, é uniformemente coberta com a camada de óxido. Preferivelmente, a superfície convertida é continuamente coberta com a camada de óxido. A película de óxido tem uma espessura de 1 pm a 100 pm, preferivelmente 10 pm a 100 pm, mais preferivelmente de 20 pm a 40 pm. A película de óxido é caracterizada por montes e/ou platôs separados por ranhuras e/ou canais. Tal apaPetição 870180030371, de 16/04/2018, pág. 11/45

9/34 rência representa característica típica de um processo de PEO. Tal estrutura resulta em uma superfície do dispositivo médico ou superfície do implante de área superficial específica grande.

[0033] Conforme já citado na descrição precedente, as partículas são aplicadas na superfície do dispositivo médico quando da oxidação da superfície do dispositivo médico. Uma pequena fração das partículas é também embutida na camada de óxido. A fração principal das partículas é depositada na superfície da camada de óxido que forma as ilhas. [0034] Não existe interface aguçada entre a camada de óxido e a camada de partícula depositada. A concentração de partícula na superfície convertida do dispositivo médico, por exemplo, a superfície convertida do implante, está diminuindo, preferivelmente continuamente diminuindo, com o aumento da profundidade.

[0035] As ilhas são providas por meio de micro-arcos no processo de PEO, por exemplo, por implantação e/ou deposição e/ou aglomeração das partículas dispersas. As ilhas são circundadas pela camada de óxido. As ilhas têm um tamanho médio típico de menos do que 300 nm. Uma espessura média é na faixa de 5 nm a 400 nm. Algumas ilhas também podem ser ligadas entre si. Tipicamente, não existe essencialmente ou somente pouca porosidade nas ilhas, em particular formando nano-áreas.

[0036] Contudo, as ilhas representam uma camada não-contínua ou película, por exemplo, de prata, na película de óxido. Em uma concretização, a superfície do dispositivo médico é um TiO-Ag-nano-compostorevestimento. Consequentemente, os elementos ou compostos Ti, TiO2, Ag e AgO são diretamente visíveis respectivamente detectáveis na superfície. A superfície tratada tem uma quantidade de cobertura de ilha média de abaixo ou igual a 20%, preferivelmente abaixo ou igual a 10%. [0037] Uma caracterização química de uma superfície tratada rePetição 870180030371, de 16/04/2018, pág. 12/45

10/34 sulta em uma composição de partículas dispersas em coloide, preferivelmente prata, de 0,5 a 10%, preferivelmente 1 a 10%, mais preferivelmente 2 a 6%.

[0038] A caracterização química de nano-prata em titânio ou em uma liga de titânio resulta na seguinte composição:

	Ag	Ti	Al	V	O
at. %	1-10	5-40	0-5	0-2	30-70
[0039] O controle d	a quantidad	e de cober	tura das ilhas pode ser

usado para ajustar o efeito das ilhas. Por exemplo, a eficiência antibacterial pode ser ajustada. Um parâmetro para a eficiência antibacterial representa a taxa de lixiviamento, por exemplo, de íons prata.

[0040] Na concretização de partículas de Ag, a superfície tratada tem uma taxa de lixiviamento de íons Ag de menos do que 120 ng.cm²dia^-1. Um tratamento de superfície com prata respectivamente nanoPrata mostra uma eficiência antimicrobial muito alta com efeitos colaterais potenciais pequenos. Devido a alta superfície na proporção de volume de nano partículas (tamanho preferivelmente entre 2 e 50 nm), uma alta eficiência é esperada mesmo em pequenas doses, reduzindo, desse modo, o risco de efeito nocivo nas células.

[0041] A tensão AC ou tensão alternante é aplicada ao primeiro eletrodo e/ou ao segundo eletrodo. A tensão AC é provida com uma frequência de 0,01 Hz a 1200 Hz.

[0042] Em uma concretização preferida, a tensão AC é provida como uma tensão AC assimétrica. A diferença de tensão AC assimétrica ou tensão AC assimétrica representa uma tensão AC desequilibrada. Esta é uma tensão alternante com amplitudes diferentes aos componentes negativo e positivo. É enfatizado que uma tensão DC pulsada pode ser também interpretada como a tensão AC. O componente negativo é provido com uma amplitude variando de -1200 V a -0,1 V. PrefePetição 870180030371, de 16/04/2018, pág. 13/45

11/34 rivelmente, o componente negativo é provido com uma amplitude variando de -350 V a -0,1 V. Em uma concretização, o componente negativo é provido com uma amplitude abaixo de -180 V, ou variando de -350 V a -180 V. O componente positivo é provido com uma amplitude variando de 0,1 V a 4800 V. Preferivelmente, o componente positivo é provido com uma amplitude variando de 0,1 V a 1400 V. Em uma concretização, o componente positivo é provido com uma amplitude acima de +250 V, ou variando de + 250 V a 1400 V. Em particular, o quociente da amplitude positiva dividido pela amplitude negativa necessita ser ajustado. O valor absoluto do quociente varia de mais do que 1 a 4.

[0043] Em outra concretização, a tensão AC é provida como uma tensão AC simétrica. O componente negativo da tensão AC é provido com uma amplitude variando de -2400 V a -0,1 V. Preferivelmente, o componente negativo é provido com uma amplitude variando de -1200 V a -0,1 V. O componente positivo da tensão AC é provido com uma amplitude variando de +0,1 V a +2400 V. Preferivelmente, o componente positivo é provido com uma amplitude variando de 0,1 V a 1200 V.

[0044] Uma combinação de ambas uma tensão AC assimétrica e uma tensão AC simétrica é também possível. Tal distribuição de tensão é, por exemplo, adequada para um processo etapa a etapa ou um processo multi-etapa para a fabricação de um revestimento. Em uma primeira etapa, uma tensão assimétrica ou uma tensão simétrica é aplicada para formar o revestimento. Em uma adicional ou segunda etapa, em particular após uma interrupção, a formação do revestimento é continuada pela aplicação de uma tensão simétrica ou de uma tensão assimétrica, respectivamente.

[0045] A diferença de tensão é provida com uma grandeza que é suficiente para efetuar PEO. A tensão é acima de uma tensão de quebra

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12/34 da película de óxido que cresce na superfície do implante. Preferivelmente, o máximo da diferença de tensão AC é provido na faixa de 0,1 V a 4800 V. Mais preferivelmente, o máximo da diferença de tensão AC é provido na faixa de 100 V a 1400 V. Na dependência da condutividade do sistema disperso em coloide e um eletrólito adicional opcional, a diferença de tensão aplicada resulta em uma densidade de corrente de 0,00001 a 500 A/dm², preferivelmente de 0,00001 a 100 A/dm². Preferivelmente, a tensão aplicada ou distribuição de tensão é essencialmente constante ou não-mudada e a densidade de corrente é ajustada durante o processo PEO.

[0046] Uma taxa de deposição na faixa de 0,01 pm/s a 1 pm/s é alcançada. Consequentemente, com relação a espessura vantajosa da camada de óxido e/ou das ilhas de partículas, um tempo de deposição na faixa de 1 seg a 1200 segs, preferido 1 seg a 300 segs, mais preferido 20 segs a 260 segs, é alcançável.

[0047] Para capacitar uma dispersão estável, o sistema disperso em coloide é provido com uma temperatura de -20°C a +150°C, preferivelmente -20°C a +100°C, mais preferivelmente entre 0°C a 75°C. O sistema disperso em coloide é circulado com uma taxa de circulação de 0 a 5000 litro/min, preferivelmente 0,01 a 500 litro/min. Isto é, por exemplo, alcançado por um misturador ou meio de mistura ou meio de agitação. Como um suplemento opcional, um agente de emulsificação ou emulsificador é provido no sistema disperso em coloide, em particular para evitar ou reduzir uma aglomeração de partículas. Um volume típico do sistema disperso em coloide está na ordem de 0,001 litro a 500 litro, preferivelmente 0,1 litro a 500 litro, mais preferivelmente 3 a 20 litro. Tais volumes suportam uma distribuição de campo elétrico aperfeiçoada no sistema disperso.

[0048] Uma superfície inicial do dispositivo médico sem qualquer polimento é suficiente para alcançar uma superfície convertida uniforme

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13/34 adequada e uma ligação estável adequada da superfície convertida ao material de massa. A superfície inicial descreve a superfície antes da sujeição do dispositivo médico ao processo de PEO. Um polimento mecânico da superfície inicial é suficiente para alcançar propriedades aumentadas. Um eletro-polimento de custo intensivo resultando em uma superfície muito lisa não é necessário.

[0049] A invenção também propõe um aparelho para o tratamento de uma superfície de um dispositivo médico, em particular um dispositivo médico metálico, por oxidação eletrolítica de plasma compreendendo os seguintes componentes:

- um banho para contenção de um sistema disperso em coloide,

- preferivelmente meios para mistura de um sistema disperso em coloide no banho,

- meios para retenção de um dispositivo médico tal que uma superfície de um dispositivo médico que é para ser tratada é imersa em um sistema disperso em coloide no qual um dispositivo médico proporciona um primeiro eletrodo,

- meios para provisão de um segundo eletrodo em um sistema disperso em coloide contido no banho, uma unidade de suprimento de energia para geração de uma tensão AC que é suprida ao primeiro eletrodo e/ou ao segundo eletrodo,

- meios para ligação do primeiro eletrodo e/ou do segundo eletrodo à unidade de suprimento de energia no qual os meios para ligação do primeiro eletrodo são adaptados a um dispositivo médico imerso tal que a proporção de seção transversal varia de 0,1 a 10. Preferivelmente, a proporção de seção transversal varia de 0,75 a 4.

[0050] A proporção de seção transversal representa o quociente da seção transversal do dispositivo médico dividido pela seção transversal dos meios para ligação do primeiro eletrodo. A proporção adaptada é

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14/34 particularmente determinada na vizinhança da interface entre o dispositivo médico e os meios para ligação.

[0051] Preferivelmente, os meios para ligação do primeiro eletrodo são concretizados para proporcionar uma distribuição de campo elétrico essencialmente uniforme entre o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo, em particular na vizinhança da superfície tratada do dispositivo médico. [0052] Uma distribuição de campo elétrico uniforme entre o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo é vantajosa para alcançar uma conversão de superfície de uniformidade aumentada. Os inventores surpreendentemente descobriram que a distribuição de campo elétrico entre o primeiro eletrodo e o segundo eletrodo é fortemente influenciada pela concretização dos meios para ligação do primeiro eletrodo. Em detalhe, a distribuição de campo elétrico é fortemente dependente do desenho e/ou das dimensões dos meios para ligação do primeiro eletrodo.

[0053] A distribuição de campo elétrico uniforme requerida é alcançada pelos meios para ligação do primeiro eletrodo tendo uma seção transversal adaptada reduzida ou adaptada aumentada com relação à seção transversal do dispositivo médico conectado. Em uma concretização, os meios para ligação do primeiro eletrodo têm uma seção transversal preferivelmente circular, com um diâmetro médio de menos do que ou igual a 5 mm, preferivelmente menos do que ou igual a 1,5 mm. Em uma concretização preferida, os meios para ligação do primeiro eletrodo são providos como um fio. O fio é metálico. O fio é concretizado para transporta uma corrente elétrica e é, por exemplo, concretizado como uma rosca, uma haste ou um trançado. O fio pode ser flexível ou não-flexível. Os meios para ligação do primeiro eletrodo são fixados ao dispositivo médico como o primeiro eletrodo. Os meios para ligação do primeiro eletrodo, em particular o fio, podem ser fixados por soldagem, colagem, grampeamento e/ou aparafusamento. Preferivelmente, os

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15/34 meios para ligação do primeiro eletrodo são providos com o mesmo material como um dispositivo médico conectado. É enfatizado que os meios para ligação do primeiro eletrodo podem ser também providos pelos meios para retenção do dispositivo médico. Isto é, os meios para retenção do dispositivo médico e os meios para ligação do dispositivo médico são providos por apenas um componente. Em uma concretização, os meios para ligação do primeiro eletrodo são pelo menos parcialmente providos com uma rosca.

[0054] Em uma concretização adicional, meios para adaptação do campo elétrico são providos. Por exemplo, os meios para adaptação do campo elétrico são providos como um componente para evitar bordas e, portanto, evitar regiões de densidade de campo elétrico intensificada. Em uma variante de acordo com a invenção, os meios para adaptação do campo elétrico são concretizados como uma capa. Esta capa pode ser aparafusada na rosca.

[0055] Em outra concretização, um suprimento de gás ao sistema disperso em coloide é provido.

[0056] Os revestimentos antibacteriais de acordo com a invenção podem ser usados no campo de traumatologia, ortopédico, osteosíntese e/ou endoprótese, especialmente onde risco de alta infecção existes. Um alto número de implantes atualmente existentes ou produtos podem se beneficiar de tal revestimento anti-bactericida.

[0057] O dispositivo médico é um dispositivo médico que é pelo menos parcialmente inserido ou posicionado em um corpo humano e/ou em um corpo de um animal. O dispositivo médico pode ser qualquer tipo de um dispositivo médico.

[0058] Em uma concretização, o dispositivo médico é um implante. O implante é um implante dental ou um implante ortopédico. Concretizações exemplares de tal implante de acordo com a invenção são placas, parafusos, unhas, pinos, e/ou todos, preferivelmente sistemas de

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16/34 fixação externos. É enfatizado que estas aplicações são exemplares e não restritas a esta enumeração.

[0059] Em outra concretização, o dispositivo médico é um instrumento ou ferramenta médica. Concretizações exemplares de tal instrumento médico são instrumentos cirúrgicos e/ou instrumentos de diagnóstico. Um exemplo de um instrumento cirúrgico representa um bisturi. Um exemplo de um instrumento de diagnóstico representa um endoscópio. É enfatizado que estas aplicações são exemplares e não restritas a esta enumeração.

[0060] Os implantes convertidos em superfície de acordo com a invenção em uma concretização preferida em materiais biocompatíveis, mas preferivelmente não em materiais biodegradáveis. Eles são pretendidos para aplicação de longo prazo, por exemplo, para vários dias até meses, e/ou para aplicação quase-permanente, como, por exemplo, para implantação de longo prazo de implantes cirúrgicos e/ou prótese. Contudo, a presente invenção é também aplicável a materiais biodegradáveis.

[0061] O implante compreende pelo menos um metal selecionado a partir do grupo consistindo em titânio, ligas de titânio, ligas de cromo, ligas de cobalto e aço inoxidável. Uma liga compreende pelo menos 50 peso-% do elemento principal denominado. Alguns exemplos típicos para ligas de titânio são TiA16V4, TiA16Nb7 e/ou TiZr. Alguns exemplos típicos para ligas de cromo são CrNi e/ou CrNiMo. Alguns exemplos típicos para ligas de cobalto são CoCr e/ou CoCrMo. Alguns exemplos típicos para aço inoxidável são tipos 316L e/ou 304. É enfatizado que as ligas acima mencionadas são exemplares e não restritas a esta enumeração.

[0062] Em particular o aparelho de acordo com a invenção é adaptado para executar qualquer das etapas de método de acordo com a invenção. Em particular o método de acordo com a presente invenção é

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17/34 praticável por meio do aparelho de acordo com a invenção. Em particular, o dispositivo médico, por exemplo, um implante, de acordo com a invenção é produtível, preferivelmente é produzido, por meio do aparelho de acordo com a invenção e/ou com o método de acordo com a invenção. O dispositivo médico, por exemplo, concretizado como um implante, compreende uma superfície composta de uma película de óxido que é parcialmente coberta com ilhas de um material antimicrobial, preferivelmente prata, e/ou com uma apatita, preferivelmente HA.

[0063] A invenção é explanada subsequentemente em maiores detalhes na base de concretizações preferidas e com referência às figuras em anexo. As características das concretizações diferentes são capazes de serem combinadas entre si. Numerais de referência idênticos nas figuras denotam partes idênticas ou similares.

Breve descrição dos desenhos

É mostrado na [0064] Figura 1a esquematicamente um aparelho para a fabricação de um revestimento de acordo com a invenção, [0065] Figura 1b esquematicamente uma primeira concretização dos meios para conectar eletricamente o dispositivo medido, [0066] Figura 1c esquematicamente uma segunda concretização dos meios para conectar eletricamente o dispositivo medido, [0067] Figura 1d esquematicamente uma terceira concretização dos meios para conectar eletricamente o dispositivo medido, [0068] Figura 1 e esquematicamente uma concretização de uma distribuição de tensão AC assimétrica, [0069] Figura 1f esquematicamente uma concretização de uma distribuição de tensão AC simétrica, e [0070] Figuras 2a a 10 mostram resultados de um revestimento de Ag-TiO2 de acordo com a invenção,

Em detalhe, é mostrado em

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18/34 [0071 ] Figuras 2a-e: imagens do revestimento de nanoPrata usando

Microscopia de Luz Estéreo (a), SEM em modo de contraste de topografia (b-c), SEM inclinado em modo de contraste de topografia (d), uma vista em seção transversal esquemática da superfície convertida (e), [0072] Figuras 3a-b: (a) uma imagem de SEM do revestimento de nanoPrata em modo de contraste químico, (b) um espectro de EDX da região de brilho, [0073] Figuras 4a-b: Análise de perfil de profundidade de XPS do revestimento de nanoPrata, [0074] Figura 5a: as etapas de método para a preparação do teste de biofilme, [0075] Figura 5b: quantidade de bactéria encontrada na nanoPrata, hastes de Ag e hastes de liga Ti após 12 horas de incubação, [0076] Figuras 6a-6e: as etapas de método para a preparação do teste de proliferação (a), a interpretação das curvas de crescimento (bd)os resultados experimentais alcançados (e), [0077] Figura 7: resultados analíticos obtidos por GF-AAS, em um modelo pseudo-dinâmico, [0078] Figura 8: resultados analíticos obtidos por GF-AAS, em um modelo estático, [0079] Figuras 9a-9b: Imagens de Microscopia de Luz Estéreo de uma haste revestida após um teste de encurvamento, [0080] Figura 10: Imagem SEM ide células ZK20 em revestimento de nanoPrata, e [0081] Figura 11: Imagem de XRD de uma superfície-Ti convencional com um revestimento HA.

[0082] Subsequentemente, concretizações preferidas mas exemplares da invenção são descritas em maiores detalhes com relação às figuras.

Descrição Detalhada da Invenção

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19/34 [0083] A Figura 1 ilustra um aparelho para a fabricação de um revestimento de acordo com a invenção. A descrição detalhada subsequente é somente direcionada a um implante como uma concretização exemplar de um dispositivo médico. Por exemplo, para o revestimento de implantes cirúrgicos de implantação de longo prazo, a presente técnica inovativa baseada na Oxidação eletrolítica de plasma (PEO) foi desenvolvida. PEO é um processo de tratamento de superfície eletroquímico para geração de revestimentos de óxido em metais. A medida que uma corrente alternante pulsada, com uma alta tensão, é passada través do sistema disperso em coloide 4, ou o banho de eletrólito 4, uma descarga de plasma controlada é formada e centelhas são geradas na superfície do substrato. Esta descarga de plasma converte a superfície do metal em um revestimento de óxido. O revestimento é, de fato, uma conversão química do substrato e cresce ambos para dentro e para fora a partir da superfície de metal original. Devido a um revestimento de conversão, preferivelmente do que um revestimento depositado (tal como um revestimento formado por pulverização de plasma), ele tem excelente adesão ao metal de substrato (ver figuras 9a e 9b). Uma ampla faixa de ligas de substrato pode ser revestida com esta técnica. [0084] O sistema disperso 4 é provido em um banho 5. Um implante 20 como um primeiro eletrodo 1 é provido no sistema disperso 4. Na concretização ilustrada, o implante 20 é completamente imerso no líquido 4 respectivamente no sistema disperso 4. Um segundo eletrodo 2 é provido como uma taça também imerso ou provido no sistema disperso em coloide 4. O segundo eletrodo 2 circunda o primeiro eletrodo

1.

[0085] A temperatura do sistema disperso 4 é mantida ou controlada por um trocador de calor 6 e/ou um sistema de bombeio 7 e/ou meios para mistura 8. Uma circulação e/ou mistura do sistema disperso 4 é alcançada pelos meios para mistura 8. Os meios para mistura 8 são,

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20/34 por exemplo, providos por um gerador hidrodinâmico acústico. Como um suplemento possível e mostrado, um suprimento de gás 9, por exemplo para ar, pode ser também provido aos meios para mistura 8. A circulação do líquido evita uma aglomeração das nano-partículas contidas no sistema disperso 4.

[0086] Em uma concretização adicional não-mostrada, o segundo eletrodo 2 é provido pelo banho 5 ou o próprio recipiente 5. Isto é, por exemplo, adequado para um recipiente 5 que é provido por um material condutivo. Em tal concretização o banho 5 e o segundo eletrodo 2 são providos como uma peça.

[0087] Em uma concretização preferida, o primeiro eletrodo 1 é aproximadamente posicionado no centro do segundo eletrodo 2 para alcançar uma distribuição de campo elétrico uniforme. O desenho dos meios para ligação 3 do primeiro eletrodo 1 é escolhido para preservar uma distribuição de campo elétrico uniforme essencial ou adaptada entre o primeiro eletrodo 1 e o segundo eletrodo 2. Para isto, a seção transversal e/ou a geometria dos meios para ligação 3 do implante 20 é/são adaptada(s) à seção transversal e/ou à geometria do implante 20. As Figuras 1b a 1d mostram esquematicamente três concretizações exemplares dos meios para ligação 3 do implante 20.

[0088] As Figuras 1b a 1d ilustram possíveis concretizações dos meios para ligação 3, cada um tendo uma seção transversal adaptada reduzida com relação ao implante 20. Consequentemente, a proporção de seção transversal (representando o quociente da seção transversal do dispositivo médico dividido pela seção transversal dos meios para ligação do primeiro eletrodo) é maior do que 1 e menos do que 4. A seção transversal reduzida dos meios para ligação 3 é ilustrada pelos diâmetros d1 e d2 com d1 < d2. A seção transversal adaptada reduzida é particularmente determinada na vizinhança ou na área da interface 35 entre o implante 20 e os meios para ligação 3.

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21/34 [0089] Na figura 1b os meios para ligação 3 do primeiro eletrodo 1 (respectivamente o implante 20) são concretizados como um fio 3. O fio 3 é concretizado como uma, preferivelmente, haste cilíndrica 3. A haste é concretizada ambos para capacitar o contato elétrico e para retenção do implante 20.

[0090] A Figura 1c ilustra a configuração de revestimento para uma porca como um implante 20. Desde que as porcas 20 são geralmente muito pequenas, por exemplo, abaixo ou igual a 1 cm, o revestimento de uma porca 20 é muito complicado. Os meios para ligação 3 do primeiro eletrodo 1 são também concretizados como um fio 3. O fio 3 é parcialmente concretizado como uma preferivelmente haste cilíndrica 3. A seção terminal da haste 3 é concretizada com uma rosca 31.

[0091] A porca 20 é aparafusada na rosca 31. Uma capa 32 é aplicada ou aparafusada à seção terminal da rosca 31. As folgas acima e abaixo da porca têm um tamanho de cerca de 1 mm. A aplicação de tal capa 32 capacita a formação de um revestimento uniforme também no lado frontal superior e inferior da porca 20. A capa 32 representa meios para adaptação do campo elétrico. A haste 3 é concretizada ambos para capacitar o contato elétrico e para retenção do implante 20.

[0092] Na figura Id, os meios para ligação 3 do primeiro eletrodo 1 (respectivamente o implante 20) são concretizados, também como um fio 3. O fio 3 é agora concretizado como um trançado 3. O trançado 3 capacita somente o contato elétrico. Ele é alimentado através de um retentor 33 que é preferivelmente não-condutivo. O retentor 33 retém mecanicamente o implante 20.

[0093] A tensão AC é provida pelo suprimento de energia 10 (ver figura 1a). A aplicação de uma tensão AC assimétrica pulsada resulta em um revestimento denso. A parte positiva do pulso capacita o crescimento da superfície convertida. No começo do processo de crescimento da camada de óxido, a superfície convertida é caracterizada por uma

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22/34 estrutura densa.

[0094] Com o aumento da espessura de revestimento da camada de óxido, o revestimento está ficando mais e mais poroso. As partículas do revestimento estão ficando mais e mais soltas. Estas partículas soltas são removidas na parte negativa do pulso. Consequentemente, a parte negativa do pulso é uma assim denominada parte de gravura à solda forte. Uma tensão AC assimétrica é uma tensão com amplitudes diferentes aos componentes positivo e negativo. Em particular, o quociente da amplitude positiva dividido pela amplitude negativa necessita ser ajustado. O valor absoluto do quociente varia de > 1 a 4. Para proposta de ilustração, a figura 1e mostra esquematicamente uma distribuição de tensão AC assimétrica para amplitudes Ul de +200 V e -50V. Estas tensões são, por exemplo, aplicadas ao implante 20 como o primeiro eletrodo 1 (ver figura la). Nesta concretização, a tensão do segundo eletrodo 2 está, por exemplo, no potencial de solo. A forma é ilustrada como sendo aproximadamente de forma retangular. A forma pode também ser, em particular, parcialmente, um tipo senoidal ou uma senóide. Para algumas aplicações também uma distribuição de tensão AC simétrica é adequada. Uma aplicação exemplar é a obtenção de um revestimento com uma rugosidade superfície muito alta para ligação aperfeiçoada de implante-osso. Para proposta de ilustração, a figura 1f mostra esquematicamente uma distribuição de tensão AC simétrica para amplitudes Ul de -200 V e +200V.

[0095] Partículas de Nanoprata com um tamanho de partícula de cerca de 1 a 20 nm, preferivelmente 15 nm, são muito adequadas. Isto conduz a uma área superficial específica aumentada e, portanto, a uma quantidade alta de íons prata dissolvíveis. Os íons prata são responsáveis pela atividade específica contra uma ampla variedade de bactéria, fungos e leveduras.

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23/34 [0096] Os íons prata inativam as funções fisiológicas críticas similares à síntese de parede celular, transporte de trans-membrana, reprodução de ácido nucléico ou funções de proteína. Todas destas ações resultam em uma morte de curto prazo de micro-organismos.

[0097] Devido a estes modos múltiplos de uma ação antimicrobial, é muito improvável que os micro-organismos desenvolvam uma resistência à prata. Além da atividade antimicrobial dos íons prata, novos projetos de pesquisa mostram que a nanoprata em particular mostra uma atividade contra vírus similares á HIV ou hepatite.

[0098] As Figuras 2a a 11 mostram resultados experimentais de um revestimento de Ag-TiO2 de acordo com a invenção. O substrato usado ou material de implante é liga TiA16V4 ELI. A liga TiA16V4 ELI 30 (Extra Low Interstitials, ISO 5832-3) é um grau de pureza mais alto de liga TiA16V4. Este grau tem teor inferior de oxigênio, carbono, e ferro. Ela é comumente usada em aplicações biomédicas tais como instrumento cirúrgicos e implantes ortopédicos.

[0099] Primeiro, as figuras 2a a 2d mostram os resultados de uma caracterização topográfica (de acordo com ISO/TS 10993-19:2006). Como um exemplo um parafuso tendo um revestimento de acordo com a invenção foi analisado. A topografia de superfície do revestimento foi investigada por microscopia de luz estéreo (figura 2a) e microscopia de elétron de varredura (SEM) no modo de contraste de topografia (figuras 2b a 2d).

[00100] As imagens mostram um revestimento uniforme e homogêneo da superfície (figuras 2a e 2b). Em ampliação mais alta, as características dos revestimentos de PEO são reveladas: platôs elevados planos com alguma profundidades entre eles (figura 2c). A profundidade média é 20 pm profunda (figura 2d). A caracterização topográfica revela um denso revestimento com uma lata área superficial específica. [00101] As Figuras 2c e 2d mostram as características típicas de uma

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24/34 superfície convertida por PEO. Para proposta de ilustração a figura 2e mostra esquematicamente uma superfície convertida em uma vista em seção transversal. A superfície convertida é continuamente coberta com a camada de óxido. Uma espessura típica é abaixo de 25 pm. A película de óxido é caracterizada por montes e/ou platôs separados por ranhuras e/ou canais. No topo da camada de óxido, referidas ilhas são desenvolvidas formando uma camada não-contínua de Ag metálico e parcialmente AgO. As ilhas podem ser formadas nos platôs e nas ranhuras. [00102] As ilhas têm uma espessura típica abaixo de 100 nm e um diâmetro típico variando de 5 nm a 200 nm.

[00103] As Figuras 3a e 3b mostram os resultados de uma caracterização físico-química (de acordo com ISO/TS 10993-19:2006). As imagens de SEM em modo de contraste químico mostram a presença de um elemento pesado na superfície do revestimento, em particular concretizado como ilha (áreas de brilho na figura 3b). A espectrometria de energia dispersiva (EDS) confirma a presença de prata (figura 3a). A prata é homogeneamente ou uniformemente distribuída toda sobre a superfície do revestimento. As áreas contendo prata típicas são muito menores do que 1 pm.

[00104] Nas figuras 4a e 4b, os resultados de uma caracterização química (de acordo com ISO 10993-18:2005) são apresentados. A composição elementar de superfície foi mais precisamente acessada por Espectroscopia de Fotoelétron de Rios-X (XPS) usando um espectrômetro PHI 5500 ESCA (radiação Al Ka monocrômica), cada valor reportado abaixo são o valor médio de três análises independentes.

	Ag	Ti	Al	V	C	O	N	Cl	S
at %	3,6	14,7	1,2	0,3	30,3	47,7	1,4	0,5	0,3
peso %	16,8	30,4	1,4	0,7	15,7	33,0	0,8	0,8	0,4

[00105] A superfície do revestimento é na maioria composta de óxido

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25/34 de titânio com prata e carbono. Quantidade extremamente baixa de nitrogênio, cloro e enxofre foram encontradas como contaminantes. [00106] O perfilamento de profundidade XPS (ejeção () com um feixe de íons de 3 keV Ar, área de superfície 3,8 x 4,2 mm) foi realizado no revestimento para investigar sua uniformidade de composição em profundidade; uma estimativa da espessura da parte contendo prata foi, desse modo, obtida: < 100 nm.

[00107] Após 2 min de ejeção, o teor de carbono diminui drasticamente revelando a presença de uma pequena contaminação da superfície orgânica (figura 4a). Esta contaminação da superfície de carbono é frequentemente encontrada por XPS, e é provavelmente devido ao transporte e ao manuseio das amostras antes da análise. É, também, após 2 min de ejeção que a concentração mais alta de Ag é detectada (figura 4b).

[00108] Em seguida uma diminuição contínua da concentração de Ag é observada, revelando um modelo de difusão da prata na camada de óxido. Esta observação é também consistente com os resultados de SEM que indica que a prata está presente como partículas pequenas, e não como uma camada contínua. Não existe interface aguda entre a camada de óxido e a ilha de Ag. Por exemplo, isto está em contraste às superfícies convertidas a um óxido e depositado com um revestimento de Ag.

[00109] Espectros de ligação de alta resolução foram também registrados (resultados não são mostrados). O espectro de ligação 0 se refere principalmente ao TiO2, com uma pequena quantidade de outros óxidos de metal (principalmente Al e Ag). O espectro de ligação de Ag mostra a presença de óxidos de prata e prata metálica, nenhum cloreto de prata foi observado.

[00110] Subsequentemente são mostrados os resultados para a avaPetição 870180030371, de 16/04/2018, pág. 28/45

26/34 liação de eficiência anti-microbial do revestimento de acordo com a presente invenção. Os materiais para osteosíntese (por exemplo, pinos, parafusos, etc.) requerem boa biointegração de uma superfície muito específica, que permite que as células de tecido humano assentem no mesmo ao mesmo tempo. Esta superfície capacita a bactéria assentar, de modo que elas competem com as células humanas para proliferação na superfície.

[00111] A proposta de um revestimento de nanoPrata é a prevenção de crescimento bacterial problemático na superfície de materiais revestidos para osteosíntese. Uma tarefa da invenção é encontrar uma concentração ótima de prata para o revestimento, que mostra uma alta atividade antibacterial sem qualquer efeito citotóxico (de acordo com ISO 10993-5).

[00112] A cepa de bactéria foi usada para todo teste: Staphylococcus epidermidis ATCC 35984.

[00113] Esta cepa de bactéria tem as seguintes características: Ocupante primário da pele.

Coloniza superfícies de dispositivo protético.

Formação de biofilme => blindagem contra o sistema imune do paciente => uso de antibióticos necessário.

Cepas resistentes à antibiótico são difundidas (taxa atual de

MRSE relacionada a todas as cepas de Staphylococcus epidermidis na Alemanha: ca. 70%.).

[00114] Nenhum padrão relevante foi encontrado na literatura comum para avaliar a inibição de uma formação de biofilme. Consequentemente, um teste foi desenvolvido: Os testes foram realizados usando as cepas Staphylococcus epidermidis ATCC 35984. Hastes de prata puras foram usadas como controle positivo e hastes de liga de titânio puras foram usadas como controle negativo.

[00115] A Figura 5a ilustra as etapas para preparar as amostras e a

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27/34 figura 5b mostra os resultados de referido teste de formação de biofilme: [00116] A quantidade de bactéria encontrada na nanoPrata, hastes de Ag e hastes de liga de Ti dependem do tempo de incubação. Uma redução aguda da quantidade de bactéria foi observada no revestimento de Ag-TiC>2 comparada a liga de titânio (> log 3 redução) após 12h de incubação. O revestimento de nanoPrata ainda mostra melhores resultados do que a prata pura (figura 5b). Após 18h de incubação, bactérias não mais foram encontradas na superfície do revestimento de AgTiC>2. Uma explanação se baseia em uma proporção intensificada de superfície/volume de um revestimento de nano-prata.

[00117] Existem vários métodos teste padrões para determinar a atividade antimicrobial de superfícies revestidas. Para proposta de classificação, um teste de proliferação é usado. A bactéria comumente tende a aderir nas superfícies. Esta ambição é principalmente rompida por funcionalização antimicrobial e/ou hidrofóbica de superfícies, conduzindo a uma forte diminuição na adesão da bactéria. O teste de proliferação mostra este efeito pela ajuda de um procedimento teste específico. O comportamento do crescimento bacterial conduz a uma estimativa de um efeito antimicrobial na superfície tratada comparada a uma superfície não-tratada. A Figura 6a mostra as etapas de realizar o teste de proliferação.

[00118] O teste é conduzido com bactéria que cresce exponencialmente com placa de micro titulação de 96 cavidades comercialmente disponível. As espécimes de teste têm idealmente uma forma cilíndrica com 4 mm de diâmetro e um comprimento de 12 mm.

[00119] A proliferação bacterial é determinada por medição da densidade ótica a 578 nm em um fotômetro 64 vezes designado especial. Para cada amostra uma curva de crescimento individual é revelada (ver figura 6e). A interpretação das curvas de crescimento é ilustrada nas

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28/34 figuras 6b a 6d: (b) crescimento exponencial - nenhuma atividade antibacterial, (c) crescimento de fase atrasado - atividade antibacterial leve l e (d) nenhum crescimento detectável - forte atividade antibacterial. [00120] Amostras (em cada etapa de teste, controles internos foram também testados):

Controle negativo: hastes de HDPE (tem que mostrar crescimento exponencial).

Controle de crescimento médio: Algumas cavidades da placa de micro-titulação foram preenchidas com solução de nutriente contaminada para controlar o crescimento bacterial sob condições ótimas.

- Controle de esterilidade: cavidades em branco e amostras não-contaminadas não devem mostrar qualquer crescimento bacterial.

- Controle positivo: Hastes de Ag puras (nenhum crescimento deve ser detectável).

[00121] A eficiência antibacterial do revestimento de nanoPrata é estimada por comparação do crescimento bacterial naquela superfície com uma superfície não-tratada (Vazia).

Amostras vazias: hastes de liga TiAl6V4 Eli.

Amostras com revestimento de nanoPrata: hastes de Liga TiA16V4 Eli com Ag-TiC>2 revestimento (5% de receita).

[00122] Os resultados são apresentados na figura 6e. Todos os controles mostram as curvas de crescimento esperadas, o teste é válido. Comparado às hastes de titânio puro, as hastes revestidas com Ag-TiO2 mostram uma forte eficiência antibacterial, que é tão alta quanto as hastes de prata puras.

[00123] Um teste para atividade antimicrobial e eficiência é realizado de acordo com JIS Z2801. O padrão JIS Z 2801 especifica os métodos de teste para avaliar a atividade antimicrobial e eficiência antimicrobial na bactéria na superfície de produtos antimicrobiais. O valor da atividade antimicrobial mostra a diferença no valor logarítmico de contagens

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29/34 de célula viáveis entre produtos antimicrobiais e produtos não-tratados após inoculação e incubação de bactéria. Assim, em contraste ao Teste de Proliferação, a atividade antibacterial pode ser quantificada.

[00124] Este método de teste é aplicável a produtos outros do que produtos têxteis, tais como produtos plásticos, produtos de metal, e produtos cerâmicos.

[00125] As amostras testes foram inoculadas com um certo número de bactéria após preparação. Para assegurar uma boa distribuição do inoculum, a peça de teste é coberta com uma película especial-folha). As peças de teste são incubadas a 7°C por 18 h. Após incubação, as bactérias foram lavadas com solução de nutriente. Com esta suspensão de lavagem, uma contagem de célula viável (método de cultura de placa agar) é conduzida.

[00126] Amostras:

Amostra vazia: discos de Liga TiAl6V4 Eli.

Amostra com revestimento de nanoPrata: discos de Liga

TiA16V4 Eli com Ag-TiC>2 revestimento (5% receita).

Controle negativo: Poliestireno-superfície (um certo número de bactéria sobreviveu, de outro modo o teste tem que ser rejeitado). [00127] Os resultados mostram uma atividade antimicrobial da nanoPrata, com mais do que redução de log 4 comparada a Liga TiAl6V4 Eli. [00128] Investigações adicionais foram dirigidas a lixiviamento de prata (de acordo com ISO 10993-17:2002). A intenção deste pacote de trabalho inclui a correlação entre a atividade antimicrobial e quantidade de íons prata liberados da superfície da amostra. É desenvolvido um método de traço de prata e análise de espécie com um método apropriado de preparação de amostra. A análise é realizada por espectrometria de absorção atômica de fornalha de grafite (GF-AAS). O foco principal foi colocado no mecanismo de liberação de prata sob condições fisiológicas. Um conjunto de teste tem que ser criado, que simula condições

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30/34 similares ao ambiente do revestimento em um tecido de pacientes. Portanto, Salina Tamponada de Fosfato (PBS) foi escolhida como um agente de lixiviamenhto.

[00129] O procedimento teste é conforme segue:

Teste série A (modelo pseudo-dinâmico):

Amostras são imersas em 1 ml de PBS.

Após 1 dia de sacudimento brando a 20°C, as amostra s são transferidas no próximo frasco com novo PBS.

Teste série B (modelo estático):

- Amostras são imersas em 10 ml de PBS.

- Após certos intervalos de sacudimento brando a 37°C, uma alíquota (0,5 ml) é transferida em um frasco fresco.

[00130] As seguintes etapas de teste são análogas e ambas as séries de teste:

Teor de Ag em PBS é analisado após adição de ácido nítrico. Análise de prata, feita por espectrometria de absorção atômica de fornalha de grafite (GF-AAS).

[00131] Amostras testadas:

- Amostras em branco: Hastes de Liga TiA16V4 Eli (haste Ti). Amostras com revestimento de nanoPrata: hastes de Liga

TiA16V4 Eli com Ag-TiC>2 revestimento.

Controle positivo: hastes de prata puras (haste Ag)

Os seguintes resultados são alcançados:

Teste série A: O revestimento de nanoPrata mostra liberação de prata muito similar às hastes de prata puras.

[00132] A Figura 7 mostra os resultados analíticos obtidos por GFAAS de quantidade liberada de Ag (ng) a partir da superfície da amostra (mm²) como uma função do tempo de imersão (dias) à temperatura ambiente em PBS. As barras de erro reveladas mostram a variação destas três análises independentes. A taxa de lixiviamento é essencialmente

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31/34 uniforme como uma função do tempo de imersão.

[00133] Após 15 dias:

Liberação diária de haste de prata pura permanece constante após uma diminuição nos primeiros dias.

Liberação diária de haste de nanoPrata constante.

- Soma de quantidades de Ag lixiviadas durante 15 dias de lixiviamento: 6,3 pg.

A atividade antibacterial (mostrada no teste de proliferação) corresponde à quantidade íons prata liberados.

Teste série B: De acordo com nossas condições de teste cinéticos um equilíbrio é alcançado após 24 horas.

Ag aquoso θ' Ag+sólido [de Ag oxidado (Ag Cl Ag2 O)]

Neste caso a liberação de prata no equilíbrio é cerca de 0,4 ng.g^-1.mm^-2

Se 10 ml de solução seria mudada diariamente para 8 semanas, pode-se esperar uma liberação de prata total de cerca de 22,4 ng. g^-1.mm^2-2 .

[00134] A Figura 8 mostra os resultados de GF-AAS de Ag liberada (ng) a partir da superfície da amostra (mm²) como uma função do tempo (dias) a 37°C em PBS. Os dados analíticos são um va lor médio de três análises independentes. A taxa de lixiviamento é essencialmente uniforme ou constante como uma função do tempo de imersão.

[00135] As Figuras 9a e 9b mostram os resultados de um teste mecânico. Imagens microscópicas de luz estéreo de uma haste revestida após teste de encurvamento são apresentadas. A adesão de revestimento de Ag-TiO2 foi investigada de acordo com o padrão ASTM B57197. As amostras revestidas foram encurvadas em vários ângulos, e a área deformada foi observada por microscopia de estéreo para qualquer sinal de descascamento ou floculação do revestimento a partir do subsPetição 870180030371, de 16/04/2018, pág. 34/45

32/34 trato. Nenhum descascamento ou floculação do revestimento foi observado mesmo após falha do substrato ter ocorrido. A resistência á adesão do revestimento é maior do que a resistência à coesão do substrato, que revela uma adesão perfeita de acordo com o padrão usado.

[00136] A Figura 10 mostra os resultados experimentais com relação a avaliação da biocompatibilidade: crescimento de células ZK20 em discos de nanoPrata/TiA16V4.

[00137] A cultura de célula foi realizada usando discos de TiAl6V4 revestido e não-revestido como substratos. Para este estudo duas linhas de célula foram selecionadas: a linha de célula de Osteosarcoma (HOS TE85) e as células troncos mesenquimais primárias de pó de osso humano (ZK20). A incubação das amostras foi realizada à 37°C em 95% de ar - 5% de atmosfera de CO2. Após vários tempos de incubação (dias ou semanas, dependendo das linhas de célula) as amostras foram preparadas para análise de microscopia de luz e viabilidade de células e proliferação foram investigadas.

[00138] Os dois tipos de célula apresentam uma boa adesão e proliferação nos dois tipos de superfícies (TiA16V4 e nanoPrata). Os dois tipos de célula tendem a aglomerar na superfície do revestimento de nanoPrata.

[00139] Após um procedimento de fixação especial, objetivado na morte das células com a distorção mínima de estrutura possível, as amostras foram analisadas por microscopia de elétron. Uma imagem de SEM de células ZK20 no revestimento de nanoPrata é apresentada. A imagem de SEM confirma a boa adesão da célula e proliferação na superfície do revestimento de nanoPrata. Mesmo um tipo de âncora de célula é visível.

[00140] Resumindo, foi mostrado que um revestimento de Ag-TiO2 de acordo com a invenção mostra excelentes propriedades em termos

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33/34 de eficiência antibacterial (mesmo contra cepas multi-resistantes), adesão e biocompatibilidade.

[00141] Finalmente, a figura 11 apresenta uma imagem de XRD de um parafuso de Ti com um revestimento HA (hidroxiapatita). Em detalhe é apresentado o número detectado de contagens como uma função do ângulo 2 teta.

[00142] Os parâmetros para esta análise são conforme segue:

- Aparelho: Bruker D8 GADDS XRD (tensão: 40 KV e intensidade: 40 mA)

- Faixa de medição: ângulo Teta: 17- 93,7°incremento: 0,02°e tempo: 60s

- Ponto de medição: Topo do parafuso de titânio.

[00143] A amostra contém na maioria Titânio e Anatase (TiC>2). Titânio e TiO2 se originam da massa respectivamente da superfície convertida. Também uma quantidade muito pequena de of HA é detectada. As diferenças de intensidade de certo pico de HA é devido a uma orientação preferencial dos cristalitos na superfície do parafuso. Contudo, existem os primeiros indícios que é possível detectar o próprio HA na superfície convertida e não somente constituintes de HA.

[00144] A pequena quantidade de HA detectada pode ser explanada pela configuração selecionada da composição experimental. A faixa angular escolhida para análise de feixe resulta em uma sensibilidade intensificada ao material de massa (Ti) coberto com uma camada de TiC>2 (espessura de vários pmj e em uma sensibilidade reduzida para uma superfície e uma composição de superfície próxima de HA (espessura de alguns 100 nm ou abaixo).

[00145] É esperado detectar uma quantidade aumentada de HA em uma assim denominada geometria de incidência de esfolamento. Nesta geometria a análise de feixe é direcionada à superfície em um pequeno ângulo (por exemplo, de cerca de 1,5 graus) com relação à superfície

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34/34 que é para ser analisada. A sensibilidade para a composição de superfície e a composição próxima da superfície é intensificada nesta geometria de incidência de esfolamento.

[00146] Será compreendido que a invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem fugir do espírito e ou das características centrais desta. Os presentes exemplos e concretizações, portanto, são para serem considerados em todas as relações como ilustrativos e não restritivos, e a invenção não é para ser limitada aos detalhes dados aqui. Consequentemente, as características das concretizações específicas descritas acima podem ser combinadas entre si. Adicionalmente, as características descritas no resumo da invenção podem ser combinadas entre si. Além disso, as características das concretizações específicas acima descritas e características descritas no resumo da invenção podem ser combinadas entre.

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Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método para tratamento de uma superfície de dispositivo médico, em particular um dispositivo médico metálico, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:

   - provisão de um sistema disperso em coloide (4),

   - sujeição de um dispositivo médico ao sistema disperso em coloide (4) tal que uma superfície do dispositivo médico que é para ser tratada é imerso no sistema disperso em coloide (4),

   - geração de uma diferença de tensão AC entre o dispositivo médico como um primeiro eletrodo (1) e/ou um segundo eletrodo (2) posicionado no sistema disperso em coloide (4) para converter a superfície imersa em uma película de óxido por oxidação eletrolítica de plasma em que a superfície convertida é parcialmente coberta por ilhas formadas por partículas dispersas em coloide (4) do sistema disperso em coloide (4), em que a tensão AC é provida como uma tensão AC assimétrica e/ou como uma tensão AC em forma senoidal, e onde a diferença de tensão AC é gerada por uma unidade de suprimento de energia e suprida ao primeiro eletrodo (1) e/ou ao segundo eletrodo (2), tal que uma distribuição uniforme de campo elétrico é obtida pelo provimento de meios para ligação do primeiro eletrodo tendo uma seção transversal adaptada reduzida ou adaptada aumentada com relação à seção transversal do dispositivo médico conectado, onde a razão de seção transversal, que é o quociente da seção transversal do dispositivo médico dividido pela seção transversal dos meios para ligação do primeiro eletrodo varia de 0,75 a 4.
2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o quociente da amplitude positiva dividido pela amplitude negativa é ajustado ao valor absoluto do quociente variando de >

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   1 a 4.
3. 3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o sistema disperso em coloide é uma dispersão à base de água.
4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que pelo menos um eletrólito, em particular sendo pelo menos um componente de um material do dispositivo médico, é provido no sistema disperso em coloide.
5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que uma taxa de deposição é na faixa de 0,01 pm/s a 1 pm/s.
6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que um tempo de deposição é na faixa de 1 seg a 1200 segs.
7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicação anteriores, caracterizado pelo fato de que as partículas são providas como partículas de Ag.
8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que as partículas são providas como partículas de apatita.
9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que as partículas são providas com uma concentração de menos do que ou igual a 100 mg/l.
10. 10. Dispositivo médico, em particular uma ferramenta médica ou um implante dental ou um implante ortopédico (20), caracterizado pelo fato de ser produtível, preferivelmente produzido, com o método tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, tendo uma superfície tratada, onde a superfície tratada é ao menos parcialmente convertida para uma película de óxido por oxidação eletrolítica de plasma usando um sistema disperso em coloide, onde a topografia da

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    3/4 superfície revestida mostra um revestimento uniforme e homogêneo, quando investigada em modo de contraste de topografia por meio de microscopia de luz estéreo ou microscopia de varredura de elétrons.
11. 11. Dispositivo médico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende um metal não-biodegradável ou liga de metal tendo uma superfície tratada, e em que:

    - a superfície tratada tem uma quantidade de cobertura de ilha média de menos do que 20%, e em que a superfície tratada tem uma caracterização química compreendendo 1 a 10 % de partículas dispersas em coloide (4).
12. 12. Dispositivo médico, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que as ilhas têm um tamanho de área médio de menos do que 1000 nm, preferivelmente menos do que 300 nm.
13. 13. Dispositivo médico, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que as ilhas têm uma espessura média de 1 nm a 1000 nm, preferivelmente 5 nm a 400 nm.
14. 14. Dispositivo médico, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a película de óxido tem espessura de 1 pm a 100 pm.
15. 15. Aparelho para o tratamento de uma superfície de um dispositivo médico, em particular um dispositivo médico metálico, por oxidação eletrolítica de plasma, caracterizado pelo fato de que compreender os seguintes componentes:

    - um banho para conter um sistema disperso em coloide (4),

    - meios para mistura de um sistema disperso em coloide (4) no banho,

    - meios para retenção de um dispositivo médico tal que uma superfície de um dispositivo médico a ser tratada é imersa em um sistema disperso em coloide (4) em que um dispositivo médico proporciona

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    4/4 um primeiro eletrodo (1),

    - meios para prover um segundo eletrodo (2) em um sistema disperso em coloide (4) contido no banho,

    - uma unidade de suprimento de energia para geração de uma tensão AC que é suprida ao primeiro eletrodo (1) e/ou ao segundo eletrodo (2),

    - meios para conexão do primeiro eletrodo (1) e/ou o segundo eletrodo (2) à unidade de suprimento de energia, em que

    - os meios para conexão do primeiro eletrodo (1) são adaptados a um dispositivo médico imerso tal que a proporção de seção transversal, que é o quociente da seção transversal do dispositivo médico dividido pela seção transversal dos meios para ligação do primeiro eletrodo varia de 0,75 a 4.

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