MX2008009511A - Metodos de recubrimiento anti-microbiano. - Google Patents

Abstract

La invención está dirigida a los métodos eficientes para depositar materiales anti-microbianos altamente adherentes sobre una amplia gama de superficies. Se describe un proceso de arco catódico controlado, el cual da como resultado adhesión mejorada del óxido de plata a los polímeros y otras superficies, tales como las superficies de dispositivos médicos. La deposición de los materiales anti-microbianos directamente sobre los sustratos es posible de una manera a bajo costo, que mantiene la alta actividad anti-microbiana en varias semanas, cuando los dispositivos recubiertos son empleados in vivo.

Description

METODOS DE RECUBRIMIENTO ANTI-MICROBIANO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los métodos de deposición de plasma de iones por arco catiónico, para preparar recubrimientos metálicos modificados útiles para formar una superficie anti-microbiana sobre dispositivos y materiales utilizados en aplicaciones médicas. En particular, la invención se refiere a un proceso para depositar plata (Ag) , y otros metales anti-microbianos , o combinaciones de los mismos bajo condiciones altamente controladas para formar recubrimientos anti-microbianos que tienen adhesión mejorada y mantienen la actividad sobre periodos prolongados de tiempo .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las propiedades germicidas de los metales tales como la plata, zinc, niobio, tántalo, hafnio, zirconio, titanio, cromo, níquel, cobre, platino y oro están bien documentadas. De estos metales, la plata, en la forma de iones o compuestos, es probablemente la mejor conocida, y el metal anti-microbiano más ampliamente utilizado. La plata elemental tiene cierto beneficio anti-microbiano, pero es en general demasiado no reactiva para la mayoría de las aplicaciones anti-microbianas . Una forma oxidada de la plata REF..194914 es considerada más activa como un anti-microbiano, como es indicado por la observación de que en la pintura y el entintado con óxidos de plata conduce a una disminución en su reactividad y solubilidad. Han sido realizados intentos para mejorar la reactividad de la placa a través del uso de óxidos de plata y combinaciones de plata con otros materiales utilizando métodos aceptados de química basada en solución. La Patente de los Estados Unidos No. 4,828,832 describe el uso de las soluciones de sal de plata metálica tales como nitrato de plata acuoso en combinación con un agente oxidante, tal como peróxido de benzoilo, para tratar las infecciones de la piel. La Patente de los Estados Unidos No. 5,824,267 describe la incrustación de la superficie de un artículo de plástico con partículas metálicas de plata y partículas de cerámica o de metal base para impartir propiedades antibacterianas al artículo de plástico. Las partículas metálicas de plata extremadamente finas son obtenidas mediante deposición química a partir de una solución acuosa de sal de plata. Aunque los métodos en solución para la generación de partículas de plata son capaces de proporcionar plata anti-microbianamente activa, existe poco control sobre la estructura de las partículas resultantes de plata, de modo que estos métodos están limitados en sus aplicaciones.

Además, algunas especies iónicas, tales como el nitrato de plata acuoso, son demasiado reactivas para la mayoría de las aplicaciones, debido al potencial para la irritación a la piel y deben por lo tanto ser cuidadosamente monitorizadas y controladas . Otro problema más con la química basada en solución es el desarrollo de combinaciones estables sin generar subproductos peligrosos. Los iones plata enlazados en soluciones de pastas, pinturas, polímeros o geles, tienden a tener una vida corta en anaquel, en parte debido a las reacciones colaterales con diversos sustituyentes que pueden aparecer en las soluciones basadas en agua. Existe una necesidad distinta para superficies anti-microbianas que sean capaces de generar una liberación sostenida de los iones metálicos anti-microbianos . La habilidad de una superficie para generar una liberación sostenida de iones anti-microbianos podría ser particularmente útil en apositos y vendajes quirúrgicos y de heridas, suturas quirúrgicas, catéteres y otros dispositivos médicos, implantes, prótesis, aplicaciones dentales y regeneración de tejidos. Otros dispositivos que también se beneficiarían de una liberación sostenida de los materiales anti-microbianos incluyen las herramientas y superficies médicas, superficies de restaurantes, mascarillas faciales, vestimentas, perillas de puertas y otros accesorios, albercas , tinas calientes, filtros de agua para beber, sistemas de enf iamiento, materiales hidrofílieos porosos, humidificadores y sistemas de manejo de aire. Un método para generar una liberación sostenida de iones metálicos es descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,886,505. De acuerdo al método, un dispositivo es recubierto con un primer metal, tal como plata, y un segundo metal, tal como platino, el cual está conectado al primer metal a través de un interruptor. La presencia de los metales plata y platino en presencia de fluidos corporales da como resultado una acción galvánica que está destinada a liberar iones plata. La liberación de los iones es controlada por el interruptor, el cual es operado externamente al dispositivo. La técnica de aplicación de una corriente a un aposito de herida o dispositivo médico, recubierto con plata, es también la materia de interés de las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,219,125 y 4,411,648. Aunque el uso de los controles por interruptor externo o una corriente eléctrica externa, puede mejorar la velocidad de liberación de los iones metálicos, tales controles externos o corrientes pueden no ser benéficos para una variedad de aplicaciones. La Patente de los Estados Unidos No. 6,365,220 describe un proceso para producir una superficie antimicrobiana que proporcione una liberación sostenida de iones anti-microbianos sin la necesidad de una corriente eléctrica externa para mantener la liberación. De acuerdo a la descripción, múltiples capas de películas delgadas metálicas son depositadas sobre un sustrato utilizando un proceso de la deposición catódica o de evaporación. Mediante el uso de diferentes combinaciones de metales para las diferentes capas, y empleando técnicas de grabado al ácido para asperezar o texturizar la superficie de las capas, pueden ser generadas múltiples interfaces de microcapas. Las múltiples interfaces, cuando son expuestas a los fluidos corporales, proporcionan la liberación de los iones mediante acción galvánica y no galvánica. La Patente de los Estados Unidos No. 5,837,275 también describe los recubrimientos anti-microbianos que proporcionan una liberación sostenida de los iones antimicrobianos. Los recubrimientos son preparados mediante una técnica de la deposición catódica utilizando parámetros de deposición específicos. Los recubrimientos son descritos como películas metálicas que muestran "desorden atómico" que se reclama es requerido para la liberación sostenida de los iones metálicos. Los cristales ordenados simples de tetróxido de tetraplata (Ag404) son reclamados como útiles como un agente anti-microbiano en el tratamiento de enfermedades cutáneas (Patente de los Estados Unidos No. 6,258,385) . Tal composición, no obstante, no es práctica para un uso diferente del tópico, y su habilidad para proporcionar una liberación sostenida de materiales anti-microbianos en un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, varios días) sin reaplicación, no ha sido demostrada. La deposición de los materiales anti-microbianos es comúnmente limitada a uno de tres métodos distintos para producir recubrimientos de plata y óxido de plata. Cada uno de estos métodos tiene serias desventajas y ninguno ha sido desarrollado para producir de manera eficiente películas anti-microbianas altamente adherentes, uniformemente distribuidas, sobre las superficies de dispositivos e instrumentos médicos. El estado comúnmente utilizado de los procesos de la técnica, tales como el chisporroteo, inmersión o Deposición Asistida por Haz de Iones, produce un recubrimiento con adhesión limitada a sustratos flexibles o dispositivos elásticos. Las capas adicionales para incrementar la adhesión son algunas veces necesarias a un costo significativo en el tiempo de procesamiento. La deposición de materiales metálicos sobre un sustrato mediante arco catódico a vacío, es conocida en la técnica. En contraste a otros métodos de deposición por vapor de plasma, la deposición de plasma iónico (IPD por sus siglas en inglés) puede producir recubrimientos de componentes múltiples, densos, de alta pureza, como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 2004/0185182. No obstante, los métodos de deposición por arco catódico, convencionales, sufren de ciertas desventajas. Puede ocurrir un desperdicio de material caro debido al uso ineficiente del material objetivo y a la falta de control de las partículas. La falta de control sobre el material que es depositado, puede dar como resultado la formación de partículas de tamaños variantes, lo cual conduce a la deposición de recubrimientos no uniformes. Típicamente, los procesos de arco catódicos también requieren que la superficie del sustrato sea calentada a temperaturas muy altas, lo cual puede dañar el material de sustrato y restringir severamente la elección de los sustratos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención enfrenta la necesidad continua de materiales anti-microbianos que se adherirán a cualquier superficie, que tienen velocidades de liberación controlada y longevidad, y son no tóxicos en una aplicación deseada. Los recubrimientos anti-microbianos con estas características pueden ser depositados sobre una amplia gama de superficies de sustrato utilizando el proceso de deposición por IPD de arco catódico, novedoso, descrito en la presente. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para depositar materiales anti- microbianos sobre un sustrato, mediante el uso de un proceso de deposición por plasma iónico para formar capas discretas de partículas anti-microbianas . Un objetivo adicional de la invención es proporcionar un método para producir superficies antimicrobianas sobre cualquier producto acabado, eliminando de este modo la necesidad de emplear tecnologías complejas de química, de empastado, de impresión y de unión. Otro objetivo más de la invención es proporcionar una superficie anti-microbiana que proporcione una liberación sostenida de un agente anti-microbiano in vivo a niveles terapéuticamente efectivos por periodos prolongados de tiempo . Otro objetivo más de la invención es proporcionar una superficie anti-microbiana al impregnar o depositar metales dispersos y/o metales/óxidos metálicos de uno o más elementos en un sustrato para la liberación sostenida de los iones metálicos. En consecuencia, en modalidades particularmente preferidas, la presente invención proporciona la deposición, impregnación o colocación en capas de plata u otros iones metálicos enlazados en estructuras de estado sólido de metales cristalinos de tamaño nanométrico, picométrico y micrométrico , y compuestos de óxido metálico que pueden ser diseñados como combinaciones de óxidos mono-, di- y polivalentes dispersos en o sobre una superficie. Los iones plata serán luego liberados por el contacto con patógenos debido a la actividad enzimática o liberados por la adición de agua o el contacto con los fluidos corporales. El proceso descrito es útil para la fabricación de una amplia variedad de dispositivos que requieren una composición controlada, pero es particularmente útil en la fabricación de rollos de área pequeña a muy grande, tales como vendajes, o partes individuales, tales como catéteres, stents o implantes, que requieren una superficie germicida, bactericida, biocida o anti-microbiana . El proceso da como resultado el control de la cantidad, el tamaño de partícula y la energía del material ionizado que va a ser combinado con oxígeno ionizado u otros gases, y es aplicable a una amplia gama de óxidos monovalentes, divalentes y polivalentes, y nitruros y combinaciones de capas. El proceso puede ser utilizado para elaborar productos anti-microbianos o para tratar superficialmente productos existentes y materias primas. El proceso puede ser utilizado concurrentemente para crear dispositivos de energía de baja escala para mejorar la actividad anti-microbiana o para energizar otros dispositivos de nano-tecnología; por ejemplo, las baterías de óxido de plata para energizar microbombas, implantes, superficies galvánicas y otros dispositivos que necesitan energía.

En consecuencia, un aspecto de la invención es proporcionar un proceso para depositar una superficie antimicrobiana sobre un sustrato, que comprende los pasos de colocar un objetivo catódico que comprende un metal anti-microbiano potencial en una cámara evacuada, y energizando el cátodo para generar un arco en el cátodo, lo cual ioniza el metal del cátodo en un plasma de partículas ionizadas; la introducción de un gas reactivo, tal como oxígeno, en la cámara de vacío, tal que el gas reacciona con las partículas ionizadas de plasma, y el control de la deposición de las partículas de plasma sobre el sustrato, por el movimiento del sustrato más cerca o más lejos del objetivo de una manera controlada, durante el proceso de deposición. El control adicional del proceso de deposición puede ser logrado por un medio de control de arco, con lo cual el suministro de energía hacia el cátodo es ajustado para alterar la velocidad de la producción del arco. Un aspecto adicional de la invención es proporcionar sobre un sustrato, una superficie anti-microbiana que comprende una dispersión de partículas de óxido metálico, en donde el metal es seleccionado del grupo que consiste de la plata, níquel, zinc, cobre, oro, platino, niobio, tántalo, hafnio, zirconio, titanio, cromo y combinaciones de los mismos . La presente invención se refiere a un proceso para depositar materiales anti-microbianos sobre un material de sustrato seleccionado. El sustrato puede ser cualquier material, tal como metal, cerámica, plástico, vidrio, hojas flexibles, papeles porosos, cerámicas o combinaciones de los mismos. Aunque el sustrato puede comprender cualquiera de un número de dispositivos, los dispositivos médicos son particularmente preferidos. Tales dispositivos médicos incluyen catéteres, implantes, stents, tubos traqueales, espigas ortopédicas, derivaciones, desagües, dispositivos prostéticos, implantes dentales, apositos y cierres de heridas. No obstante, se debe entender que la invención no está limitada a tales dispositivos, y puede extenderse a otros dispositivos útiles en el campo médico, tales como mascarillas faciales, ropa, herramientas quirúrgicas y superficies. Existen dos factores importantes respecto a la infección de los implantes: la introducción de bacterias durante la cirugía del implante; y las aberturas transdérmicas después de la cirugía. Los dispositivos transdérmicos son un sitio principal para las infecciones. Conforme el dispositivo se separa de la piel, se forma una fisura entre la piel y el dispositivo, permitiendo la contaminación bacteriana. Esta invención, en aspectos adicionales, está relacionada a los métodos mejorados y más económicos para producir superficies anti-microbianas a la medida, u otros componentes sobre dispositivos médicos para el uso en el cuerpo humano, así como en aplicaciones veterinarias y otras aplicaciones . El material anti-microbiano puede ser cualquier material sólido o combinación de materiales que tengan propiedades anti-microbianas . Los materiales preferidos son metales que tienen propiedades anti-microbianas potenciales, y que son biocompatibles (por ejemplo, que no dañan el ambiente destinado) . Tales metales incluyen plata, zinc, niobio, tántalo, hafnio, zirconio, titanio, cromo, níquel, cobre, platino y oro (también denominados en la presente como "metales anti-microbianos " ) . El término "propiedades antimicrobianas potenciales" se entiende que reconoce el hecho de que estos metales, en su estado elemental, son típicamente demasiado no reactivos para actuar como anti-microbianos efectivos. No obstante, existe un efecto antimicrobiano mucho más fuerte cuando los metales son ionizados. De este modo, los metales anti-microbianos tienen propiedades anti-microbianas potenciales, que son realizadas después de la ionización de los metales. Cuando se ionizan, los metales anti-microbianos, pueden también ser combinados con diversos gases reactivos, por ejemplo, nitrógeno u oxígeno para formar compuestos de nitruros, óxidos y/o combinaciones de los mismos.

DEFINICIONES La Deposición por Plasma Iónico (IPD) es un método para crear plasma altamente energizado mediante el uso de una descarga de arco catódico sobre un material objetivo. El arco catódico, también conocido como un arco de vacío, es un dispositivo para crear un plasma a partir de un metal sólido. Un arco es golpeado sobre el metal, y la alta densidad de energía del arco vaporiza y ioniza el metal, creando un plasma que sostiene el arco. Un arco de vacío es diferente de un arco a alta presión, debido a que el vapor metálico mismo es ionizado, en vez de un gas ambiental. Los macros o macro-partículas , son partículas más grandes que un ion simple; las partículas nanoescalares (o pequeñas) son partículas de aproximadamente 100 nanómetros de tamaño; las macro-partículas medias son de 100 nanómetros hasta aproximadamente 1 micrómetro; las macro-partículas grandes son partículas mayores de un 1 micrómetro. La explosión Coulómbica ocurre cuando una fuente de energía suficientemente intensa perturba un grupo de átomos tales como un cúmulo gaseoso, un objeto u objetivo, de modo que el campo eléctrico de la fuente de energía impulsa algunos o todos los electrones fuera de los átomos. Sin electrones, el grupo de iones explota debido a la repulsión Coulómbica de las cargas positivas. La deposición por vapor de plasma (PVD) es un proceso de deposición de película delgada en la fase gaseosa, en el cual el material fuente es físicamente transferido en un vacío al sustrato sin ninguna reacción química involucrada. Este tipo de deposición incluye la deposición de haz de electrones por evaporación térmica y la deposición catódica. El proceso IPD es un subtipo de deposición por vapor físico. El término "dispositivo médico" como se utiliza en la presente, está destinado a extenderse ampliamente a todos los dispositivos utilizados en el campo médico, incluyendo stents, catéteres, diversos implantes y similares, no obstante del material a partir del cual esté fabricado. Las referencias en la presente a los dispositivos médicos y otras referencias médicas se entiende también que incluyen dispositivos veterinarios y aplicaciones veterinarias. El término "propiedades anti-microbianas potenciales" se entiende que reconoce el hecho de que algunos metales, en su estado elemental, son típicamente demasiado no reactivos para actuar como productos anti-microbianos efectivos, pero no obstante, pueden mostrar un efecto antimicrobiano más fuerte cuando están ionizados. De este modo, los metales anti-microbianos tienen propiedades antimicrobianas potenciales, que en muchos casos son descubiertos después de la ionización de los metales. Cuando son ionizados, los metales anti-microbianos pueden también ser combinados con diversos gases reactivos, por ejemplo, nitrógeno u oxígeno para formar compuestos de nitruros u óxidos, y combinaciones de los mismos. "Multivalente" como se utiliza en la presente, se refiere a uno o más estados de valencia y debe entenderse que se refiere a la carga sobre un ión o la carga que puede ser asignada a un ión particular basado en su estado electrónico. El óxido de plata, a no ser que se indique de otro modo, es definido como la forma singulete del óxido de plata (AgO) . El término "aproximadamente" como se utiliza en la presente, está destinado a indicar que un número particular no es necesariamente exacto, sino que puede ser más alto o más bajo, como es determinado por el procedimiento o método particularmente utilizado. PEEK - poli-éter-éter-cetona PTFE - politetrafluoroetileno EPTFE - politetrafluoroetileno expandido UHMWPE es polietileno de ultra alto peso molecular Se entiende que "un, uno o una" como se utiliza para definir las reivindicaciones no está necesariamente limitado a una especie simple.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un bosquejo de un aparato IPD. 1.

Material objetivo, 2. Sustrato que es recubierto, 3. Mecanismo para mover el sustrato más cerca o más lejos del objetivo, 4. Cámara de vacío, y 5. Suministro de energía para el objetivo. La Figura 2 es otra modalidad más del aparato IPD. 1. Material objetivo, 2. Sustrato que es recubierto, 3. Mecanismo que tiene la habilidad para mover el sustrato más cerca o más lejos del objetivo, 4. Cámara de vacío, 5. Suministro de energía para el objetivo, y 6. Control de arco que determina la velocidad del arco.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un número de ventajas sobre otros recubrimientos y procesos antimicrobianos del estado de la técnica, para depositar recubrimientos anti-microbianos , incluyendo la liberación controlable, la incrustación del recubrimiento en el sustrato, menores temperaturas de corrida para ciertos materiales, rendimiento significativamente mejorado en la eficiencia del procesamiento, en comparación con los procesos de arco catódico convencionales, la escalabilidad, y la aplicación a una amplia gama de materiales sustrato. Además, han sido obtenidos recubrimientos superiores no disponibles utilizando métodos convencionales IPD, incluyendo óxido de plata, óxido de cobre y recubrimientos de nitruro de hafnio. Estos materiales tienen una actividad anti-microbiana más alta a espesores comparables, en comparación a procesos más caros, tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,454,886, incorporada por referencia en la presente. De este modo, recubrimientos más delgados y tiempo más corto del procesamiento pueden ser logrados con los mismos resultados anti-microbianos , mediante el empleo de nuevos métodos basados en IPD. Un rendimiento más alto es posible, lo cual puede dar como resultado ahorros en los costos de producción y es una ventaja muy significativa, especialmente para la industria médica. Un factor contribuyente a la superioridad de las películas obtenidas utilizando el proceso descrito, es el descubrimiento de que el nuevo proceso IPD produce un incremento, en vez de una disminución, en la deposición de macro-partículas , lo cual de hecho mejora la calidad de la película. La tendencia predominante para una persona experta en el uso de los procesos tradicionales de deposición de arco catódico ha sido por años reducir las macro-partículas depositadas, con el fin de producir películas más limpias y más uniformes. La sabiduría convencional en la industria ha sido de que las macro-partículas en general son dañinas para la calidad de las películas depositadas. La presente invención se refiere a un proceso para depositar materiales anti-microbianos sobre un material sustrato seleccionado. El sustrato puede ser de cualquier material, tal como metal, cerámica, plástico, vidrio, hojas flexibles, papeles porosos, cerámicas o combinaciones de los mismos. Aunque el sustrato puede ser cualquiera de un número de dispositivos, los dispositivos médicos son particularmente preferidos, incluyendo catéteres, implantes, stents, tubos traqueales, espigas ortopédicas, derivaciones, drenados, dispositivos prostéticos, implantes dentales, apositos y cierres de heridas. No obstante, se debe entender que la invención no está limitada a tales dispositivos y puede extenderse a otros dispositivos útiles en el campo médico, tales como mascarillas faciales, ropas, herramientas y superficies quirúrgicas. Existen dos factores importantes respecto a la infección de los implantes: la introducción de bacterias durante la cirugía de implante; y las aberturas transdérmicas después de la cirugía. Los dispositivos transdérmicos son un sitio principal para las infecciones. Conforme el dispositivo se separa de la piel, se forma una fisura entre la piel y el dispositivo, permitiendo la contaminación bacteriana . La presente invención, por lo tanto, está relacionada a métodos mejorados y más económicos para proporcionar superficies anti-microbianas u otros componentes sobre dispositivos médicos para el uso en el cuerpo humano, así como en aplicaciones veterinaria y otras aplicaciones. El material anti-microbiano puede ser cualquier material sólido o combinación de materiales que tengan propiedades anti-microbianas . Los materiales preferidos son metales que tienen propiedades anti-microbianas potenciales y que son biocompatibles (por ejemplo, que no dañan el ambiente pretendido) . Tales metales incluyen plata, zinc, niobio, tántalo, hafnio, zirconio, titanio, cromo, níquel, cobre, platino y oro (también denominados en la presente como "metales anti-microbianos " ) ¦ De acuerdo con la presente invención, los metales anti-microbianos son depositados sobre o dentro de la superficie de un sustrato mediante ionización, en un ambiente a vacío, de un cátodo de un metal objetivo en un plasma de constituyentes particulados. Los dispositivos de deposición por plasma iónico, tales como aquellos descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 03-044240, los contenidos de la cual se incorporan por referencia en la presente, puede ser modificados de acuerdo con la invención, y utilizados para llevar a cabo la deposición controlada de los materiales anti-microbianos de acuerdo con los métodos descritos. Un factor contribuyente a la superioridad de las películas obtenidas utilizando el nuevo proceso IPD, es el descubrimiento de que un incremento, en vez de una disminución, en la deposición de las macro-particulas , de hecho mejora la calidad de la película. La tendencia predominante para una persona experta en la técnica en el uso de los procesos de deposición por arco catódico, ha sido por años reducir el número de macro-partículas , con el fin de producir películas más limpias y más uniformes. La sabiduría convencional en la industria es que las macro-partículas en general son dañinas para la calidad de las películas depositadas . En contraste, se ha encontrado que una cantidad incrementada de macro-partículas da como resultado una manera efectiva de controlar la actividad anti-microbiana de las películas de óxido de plata. Para una liberación rápida de la plata en el tejido circunvecino, un recubrimiento claramente libre de macro-partículas, grueso de AgO puro puede ser aplicado. Para una liberación más sintonizada, es utilizado un esquema de liberación en el tiempo. Cuando se deposita un recubrimiento sobre un sustrato utilizando arco catódico, la cantidad relativa de macro-partículas expulsadas desde el objetivo puede ser controlada. Las macro-partículas son glóbulos fundidos de metal que son expulsados desde el objetivo sin ser completamente vaporizados. Estos glóbulos son densos y están comprendidos de material objetivo puro. Las superficies de estos glóbulos usualmente están cargadas, mientras que el mayor volumen del material es neutro. Cuando las macro-partículas pasan a través del plasma, la superficie externa es oxidada, formando una estructura en forma de "caramelo recubierto" con un recubrimiento de AgO sobre la parte externa de la partícula, y plata pura sobre la parte interna. Este actúa como una cápsula de liberación en el tiempo. Los efectos de liberación en el tiempo ocurren debido a la inestabilidad inherente de la "coraza" externa de AgO y una "coraza" interna más interna de plata pura. El recubrimiento externo de óxido de plata libera su actividad anti-microbiana de manera relativamente rápida, matando cualquier bacteria en el área circunvecina. Durante el proceso de liberación, la plata pura interna es oxidada y lentamente liberada para mantener la actividad antimicrobiana sobre el tiempo. El periodo de tiempo es terminado por el tamaño de la macro-partícula . De este modo, recubrimientos específicos de tamaños específicos de macro-partículas pueden ser diseñados para mantener la actividad anti-microbiana por un periodo seleccionado de tiempo. Los intervalos de tamaño típicos para las macro-partículas son 10 nanómetros a 10 micrómetros, dependiendo de la longitud de tiempo deseado para mantener la actividad. La elusión es un factor importante en la actividad anti-microbiana; no obstante, la cantidad de plata eluida está relacionada a la actividad anti-microbiana de un dispositivo recubierto con Ag/AgO. La velocidad de elusión debe ocurrir a un cierto nivel, con el fin de ser efectiva contra la infección y la formación de la biopelícula. La velocidad mínima es de aproximadamente 7.75 x 10"4 mg/cm2 (0.005 mg de Ag por pulgada cuadrada (0.0048 mg/pulgada cuadrada) ) . La actividad anti-microbiana de un recubrimiento de óxido de plata preparado mediante el método descrito en la presente, eluirá a esta velocidad por al menos 60 días. Los recubrimientos de plata/óxido de plata preparados por otros métodos no eluyen a una velocidad constante por más tiempo que un periodo de 7 días . Otra característica importante de la presente invención es la habilidad para incrustar un recubrimiento de óxido de plata en la superficie del dispositivo, obteniendo de este modo adhesión superior en comparación a los recubrimientos depositados por otros métodos de deposición. El proceso de incrustación puede ser controlado mediante el uso del método de control de arco a una distancia específica del objetivo, de modo que los recubrimientos incrustados hasta 100 nanómetros y más para plásticos y hasta 10 nanómetros y más para metales y cerámicas, pueden ser obtenidos . Un dispositivo adecuado para llevar a cabo el proceso de deposición por plasma iónico es ilustrado en la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1, un cátodo 1 del material objetivo es colocado dentro de una cámara de vacío 4. El cátodo 1 es ionizado por la generación de un arco en el cátodo a partir de una energía suministrada por una fuente de energía 5 hacia el cátodo. Los constituyentes del plasma seleccionados, controlados o dirigidos hacia el sustrato por un mecanismo de control 3 que mueve el sustrato 2 hacia o lejos del objetivo 1. El control adicional del suministro de energía 6 como se muestra en la Figura 2 puede ser también proporcionado para utilizar control adicional de los constituyentes del plasma por control de la velocidad del arco. En el caso donde el metal anti-microbiano es plata, por ejemplo, es colocado un cátodo de plata en la cámara de vacío del dispositivo de deposición de plasma iónico, junto con un sustrato seleccionado. La plata utilizada como el cátodo es preferentemente plata grado médico (por ejemplo, 99.99% pura) para evitar cualesquiera materiales potencialmente tóxicos aunque puede ser también utilizada plata metálica de menor pureza. La cámara de vacío es bombeada a una presión de trabajo adecuada, típicamente en el intervalo de 0.1 mT hasta 30 mT; no obstante, la habilidad del proceso IPD para producir superficies anti-microbianas efectivas que tienen velocidades de liberación sostenida, no es dependiente de ninguna presión de trabajo especifica dentro del intervalo típico de 0.1 mT hasta 30 mT. Similarmente, el proceso de deposición por plasma iónico no es dependiente de la temperatura de operación. Las temperaturas de operación típicas están en el intervalo de 25 a 75°C y cualquier temperatura dentro de este intervalo es adecuada para producir superficies anti-microbianas . El sustrato puede ser rotado, tal como sobre mesas giratorias, o enrollado más allá del área de deposición en cualquier orientación relativa a la trayectoria del material de deposición entrante. La energía es suministrada al cátodo para generar un arco eléctrico en el cátodo. Esta energía puede estar en el intervalo de unos pocos amperios de corriente hasta varios cientos de amperios, a un voltaje apropiado para el material fuente. El voltaje está típicamente en el intervalo de 12 voltios a 60 voltios, y es apropiadamente cambiado de escala al tamaño del material fuente, lo cual puede ser de unos pocos centímetros o pulgadas hasta varios metros o pies de longitud. El arco eléctrico ioniza el cátodo de metal plata en un plasma de iones plata, partículas neutramente cargadas y electrones. El oxígeno es introducido en el plasma a una velocidad típica de 10 a 1000 sccm y se combina con los iones plata para formar partículas de óxido de plata. Las partículas de óxido de plata pueden tener un tamaño de partícula en el intervalo de menos de 1 nanómetro hasta aproximadamente 50 micrometros, dependiendo de la velocidad deseada de liberación de los iones, y del uso final del sustrato. Es también posible controlar la velocidad dé liberación de los iones metálicos de las superficies antimicrobianas, con el fin de obtener una velocidad de liberación efectiva en un periodo sostenido de tiempo. Tal liberación controlada del metal es obtenida mediante deposición de una combinación de óxidos de diversas estructuras, incluyendo óxidos monovalentes, divalentes y multivalentes, sobre el sustrato. Las combinaciones de óxidos muestran diferentes velocidades de liberación de iones, lo cual contribuye al control de las concentraciones de los iones y a la liberación sostenida de los iones metálicos para la actividad anti-microbiana aumentada. Los óxidos multivalentes pueden también ser creados sobre partículas metálicas neutras conforme éstos son oxidados en el plasma. Esto aumenta adicional ente la liberación sostenida de los materiales depositados al crear combinaciones de óxidos de diversos tamaños y estados de valencia. El beneficio de tales combinaciones es un incremento en la liberación de los iones en un periodo más prolongado de tiempo. Las partículas de óxido de plata son luego depositadas sobre la superficie del sustrato en la forma de una dispersión de partículas de óxido de plata. La efectividad de la superficie anti-microbiana en la producción de una respuesta anti-microbiana, es también dependiente del tiempo de procesamiento para formar la superficie anti-microbiana. Tiempos de procesamiento más prolongados de 5 segundos a varios minutos dan como resultado superficies anti -microbianas que tienen diferentes respuestas anti-microbianas . La liberación controlada del metal es también obtenida mediante la deposición de una combinación de diferentes óxidos metálicos sobre el sustrato. Estas combinaciones incluyen plata y titanio, plata y oro, plata y cobre, plata, cobre y oro. Otros materiales pueden ser combinados como metales co-depositados , aleaciones o como capas alternadas en diversas combinaciones. El control y la flexibilidad en el ambiente del plasma permite una gama mucho más grande de combinaciones y, en consecuencia, una amplia gama de recubrimientos personalizados. La invención es ilustrada además por los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Materiales y métodos Prueba de Elusión de la Muestra - La prueba de elusión fue realizada para determinar el perfil de elusión de la plata de las muestras de polipropileno recubiertas. La prueba de elusión de plata proporciona un método cuantitativo para determinar la cantidad de plata liberada desde el artículo de prueba en un periodo especificado de tiempo. La prueba fue conducida de acuerdo a las Buenas Prácticas de Laboratorio de la FDA, actuales, GLP, Estándares, 21 CFR, Parte 58. Cada artículo de prueba fue extraído en cloruro de sodio 0.9% USP (Farmacopea de los Estados Unidos) para la inyección a una temperatura de 37° ± 1°C para el análisis de elusión de plata por Espectroscopia de Plasma Inductivamente Acoplado (ICP por sus siglas en inglés) . Cada muestra es separadamente colocada en 10 mi de cloruro de sodio al 0.9% USP por un periodo especificado de tiempo. Los periodos de tiempo utilizados durante este estudio fueron de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 24 horas, días 2-7, día 10, día 15, día 20, día 25 y día 30. En cada punto de tiempo, el fluido que rodea la muestra fue decantado dentro de un recipiente de vidrio limpio y se agregó cloruro de sodio fresco al recipiente de muestra. El líquido decantado fue llevado hasta un volumen total de 50 mi con agua desionizada, luego se digirió con ácido y se examinó mediante ICP para el contenido de plata. Zona de Muestra de la Prueba de Inhibición (ZOI) -La prueba ZOI es una prueba de la actividad anti-microbiana de 24 horas, fácil. La prueba no es cuantitativa, y únicamente proporciona suficiente información para indicar si es garantizada una prueba de dilución en serie. Esta prueba no proporciona información respecto al re-crecimiento en el tejido o a la necrosis. Prueba de Dilución Serial de Muestra - La prueba de dilución serial proporciona una medida precisa de la cantidad de bacterias por volumen dado. Cuando se compara a una muestra control, ésta puede proporcionar una medición cuantitativa de la actividad de recubrimiento anti-microbiano. Una solución bacteriana estándar es preparada a partir de un estándar de 0.5 McFarland. El estándar es calibrado para leerse entre 0.08 y 0.1 OD a 625 nm, lo cual da una cuenta bacteriana estandarizada de 1.5 x 108 unidades formadoras de colonias (ufe) /mi. Mientras que las siguientes modalidades de la presente invención han sido descritas con detalle, es aparente que ocurrirán modificaciones y adaptaciones de esas modalidades para aquellos de experiencia en la materia. Se entiende que tales modificaciones están dentro del alcance de la invención.

EJEMPLO 1. Catéter Recubierto con Plata (método publicado) Un catéter recubierto con plata fue preparado utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 6 de la Patente de los Estados Unidos No. 5,454,886. El metal plata fue depositado sobre secciones de 2.5 cm de un catéter Foley de látex utilizando chisporroteo por magnetrón. Las condiciones de operación fueron realizadas tan estrechamente como fue posible con base en el ejemplo publicado; por ejemplo, la velocidad de deposición fue de 200 Á por minuto; la presión de gas de trabajo de argón fue de 30 mTorr; y la proporción de temperatura del sustrato al punto de fusión de la plata metálica de recubrimiento, T/Tm fue de 0.30. En este ejemplo, los ángulos de incidencia fueron variables, ya que el sustrato fue redondo y áspero; es decir, los ángulos de incidencia variaron alrededor de la circunferencia y, a una escala más fina, a través de los lados y las partes superiores de los numerosos rasgos superficiales. El efecto anti-microbiano sobre S. aureus fue probado por una zona de inhibición (Tabla 1) . TABLA 1 Bajo las mismas condiciones de T/Tm, previamente publicadas, y repitiendo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 6 de la patente 5,454,889, la zona observada de inhibición (ZOI) alrededor de la tubería fue significativamente menor que la ZOI reportada. La prueba ZOI fue realizada utilizando S. aureus como se reporta en el Ejemplo 1 de la patente 5, 454, 886.

EJEMPLO 2. Recubrimiento anti-microbiano de la deposición catódica por magnetrón (método publicado) El procedimiento del Ejemplo 7 en la patente 5,454,886 fue seguido. Un catéter Foley de látex recubierto con Teflón fue recubierto mediante chisporroteo por magnetrón DC de plata pura al 99.99% sobre la superficie utilizando las condiciones utilizadas que fueron: energía de 0.5 kW, 40 mTor de Ag/02, temperatura de sustrato inicial de 20 grados C, una distancia cátodo/ánodo de 100 nm, y un espesor de película final de 300 nm. Los gases de trabajo utilizados fueron Ag comercial y Ag/02 99/1% en peso. El efecto anti-microbiano de recubrimiento fue probado por una zona de prueba de inhibición. Agar de Mueller-Hinton fue surtido dentro de cajas Petri . Las placas de agar se dejaron secar superficialmente antes de ser inoculadas con una capa de Staphylococcus aureus ATCC#25923. El inoculante fue preparado a partir de Bactrol Discs (Difco, M.) que fueron reconstituidos siguiendo las instrucciones del fabricante.

Inmediatamente después de la inoculación, los materiales recubiertos que van a ser probados fueron colocados sobre la superficie del agar. Las cajas fueron incubadas por 24 horas a 37 °C. Después del periodo de incubación, la ZOI fue medida y se calculó una zona de inhibición corregida como sigue: zona de inhibición corregida=zona de inhibición-diámetro del material de prueba en contacto con el agar. Los resultados publicados no mostraron zona de inhibición para las muestras no recubiertas. Una zona corregida de inhibición de 11 mm fue reportada para catéteres chisporroteados en Ag/02 a 99/1% en peso utilizando una presión de gas de trabajo de 40 mTorr. El experimento fue repetido bajo las condiciones publicadas listadas en la Tabla 2. Una ZOI pequeña de menos de un mm fue observada.

TABLA 2 Condiciones de la deposición catódica Magnetrón DC Utilizado para los Recubrimientos Anti-Microbianos Muestra Sometidas a Muestras Sometidas a Chisporroteo en Argón Chisporroteo en Ar/02 al 99/1% Comercial en peso Energía 0.1 kw Energía 0.5 kw Presión del argón 5 mTorr Presión de Ag/02 40 mTorr Sustrato inicial 20°C Sustrato inicial 20°C Temperatura Temperatura Cátodo/ánodo 40 mm Cátodo/ánodo 100 nm Distancia Distancia Espesor de 2500 Á Espesor de 3000 Á película película ZOI (reportada) 0 11 mm Resultados Experimentales (repetir bajo las condiciones publicadas anteriormente) ZOI 0 <1 mm En la repetición de las condiciones anteriormente publicadas, los resultados experimentales mostraron una ZOI pequeña de menos de un mm.

EJEMPLO 3. Películas Ant i -microbianas de Plata Compuesta (método publicado) Este ejemplo demuestra un procedimiento del estado de la técnica para preparar un recubrimiento anti-microbiano compuesto, formado mediante el chisporroteo reactivo, como es encontrado en el Ejemplo 11 de la patente 5,454,886. La Tabla 3 lista las condiciones de la deposición catódica publicadas y las condiciones utilizadas para el estudio de comparación, comparado con los resultados experimentales obtenidos al seguir los pasos en el procedimiento publicado.

TABLA 3 Condiciones de la deposición catódica Publicadas Experimentales Objetivo 99.99% Ag 99.99% Gas de trabajo 80/20% Ar/02 80/20% Ar02 Presión del gas de trabajo 2.5-50 mTorr 40 mTorr Energía 0.1-2.5 kW 0.5 kW Temperatura del sustrato -5 a 20°C 20°C Distancia ánodo/cátodo 40 a 100 mm 100 mm Presión base <4xl0~4 Torr ZOI 6-12 mm 0 a 2 mm EJEMPLO 4. Prueba in vi tro de los catéteres recubiertos con óxido de plata Este ejemplo demuestra la efectividad del recubrimiento anti-microbiano sobre una gama de organismos gram positivos y gram negativos. Los organismos probados para la zona general de inhibición fueron: bacterias gram positivas de E. faecalis , S. aureus MR y S. epidermis. Las bacterias gram negativas fueron E. coli, K. pneumoniae y P. aerugosia . El método utilizado para probar una ZOI fue la transferencia de placa a placa máxima por 4 días. Cada una de las bacterias listadas anteriormente fue colocada en placas sobre agar de soya tripticaseína . La placa pre-hecha fue inoculada con la bacteria dividida en tres secciones iguales y una longitud de 2.5 cm (1 pulgada) . La muestra del catéter Foley recubierta con 200 nm de óxido de plata fue colocada en el centro de cada parte después de la inoculación. Las muestras fueron colocadas en una incubadora a 37°C y se midió la ZOI a las 24, 48, 72 y 96 horas. La ZOI total es definida como la ZOI menos la anchura de la muestra. Para este experimento, las mediciones fueron realizadas de la ZOI total y divididas a la mitad. Si no existió ZOI mensurable y ninguna biopelícula, y el organismo no se desarrolló sobre o adherida a la muestra, la medición fue anotada como 0.0 mm. Cuando se observó una biopelícula, ésta fue registrada como -1.0 mm. La transferencia de placa a placa fue repetida hasta que se notó una biopelícula o una medición de 0.0 mm fue registrada para 2 transferencias. Cada organismo tuvo tres placas y cada placa tuvo tres puntos de datos para la muestra lado por lado y el catéter control . Las mediciones fueron tomadas diariamente. Las tres mediciones por placa fueron promediadas para obtener una ZOI de placa diaria. Esto fue realizado para compensar las muestras que son demasiado pesadas o ligeras en concentración. Todas las mediciones tomadas fueron registradas en mm. Una medición de 0.0 indicó que el organismo se desarrolló en la muestra de placa pero no se adhirió o crea una biopelícula sobre el catéter de la muestra de plata. Todas las muestras control tuvieron biopelículas desde el día 1 sin excepciones. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4 Día 1 EJEMPLO 5. Prueba in vivo de un catéter recubierto con óxido de plata Este ejemplo demuestra la prueba in vivo de dos piezas idénticas de material de catéter con un recubrimiento de óxido de plata de 200 nm en un conejo. Los dispositivos de prueba fueron esterilizados por ETO. Para cada una de las dos piezas de catéter, fueron preparados cuatro segmentos de la porción anti-microbiana del catéter (aproximadamente de 10 cm (4 pulgadas) de longitud) . Los dispositivos de prueba fueron utilizados como es proporcionado y mantenido a temperatura ambiente. Un total de ocho segmentos de catéter (cuatro segmentos de cada material de catéter) fueron implantados en un conejo blanco Hembra New Zealand. Antes de la implantación en el día 1, el animal fue pesado y anestesiado con una inyección intravenosa de coctel de cetamina/xilazina (87 mg/ml de cetamina, 13 mg/ml de xilazina) a 0.1 ml/kg. El animal fue de 23 a 25 semanas de edad y pesado 2.63 kg en el día 1. Una semana después de la implantación del catéter, se colocó un organismo de reto (S. aureus o E. coli) sobre la piel alrededor de cada sitio de entrada del catéter (dos segmentos de cada material de catéter retados con S. aureus y los dos segmentos remanentes de cada material de catéter retados con E. coli) . El animal fue sacrificado 48 horas después del reto bacteriano. Los parámetros de tratamiento son descritos enseguida en la Tabla 5. El reto bacteriano tuvo lugar en el día 8, de acuerdo con el protocolo utilizado.

TABLA 5 Grupo No. Implantación (8 Ruta Sitio de Reto Necropsia sitios de implante) implante Bacteriano (día) A 1 1 segmento de Percutáneo Periespinal Día 8 Día 10 catéter/sitio El área paravertebral fue pinzada con pinzas eléctricas y preparada con povidona-yodo y alcohol al 70%. El animal tuvo ocho sitios de implantación a lo largo de la espalda. Cada sitio fue de 2.5 a 5.0 cm desde la línea intermedia, y los sitios estuvieron a aproximadamente 2.5 cm de separación. Los sitios de implante fueron identificados por marcador permanente. En cada sitio de implante, la piel fue punzonada en el músculo con una aguja calibre 16. El segmento de catéter fue alimentado por el diámetro interno de la aguja en el músculo y la aguja fue retirada, dejando la mitad del segmento de catéter implantado a través de la piel en el músculo. Una sección de material de catéter fue implantada en cada sitio. El conejo fue implantado con cuatro segmentos de cada una de las dos piezas idénticas, para un total de ocho implantes. El segmento de catéter expuesto fue cubierto con un aposito estéril. Las localizaciones de los sitios del implante sobre la espalda del animal son identificadas en la Tabla 6.

TABLA 6 Sitio No. Lado Región Material implantado 1 Izquierdo Craneal 3659-16 2 Izquierdo Craneal-intermedia 3659-16 3 Izquierdo Caudal-intermedia 3659-17 4 Izquierdo Caudal 3659-17 5 Derecho Craneal 3659-16 6 Derecho Craneal-intermedio 3659-16 7 Derecho Caudal-intermedio 3659-17 8 Derecho Caudal 3659-17 En el día 8, el aposito estéril fue retirado de cada segmento de catéter expuesto. La piel alrededor de cada sitio de entrada del catéter recibió una instilación superficial de 1 mi de suspensión que contenía 2.2 x 105 UFC/ml de S. aureus o 5.10 x 102 UFC/ml de E. coli. Un segmento de cada material de catéter fue retado con S. aureus y un segmento de cada material de catéter fue retado con E. coli. Después de la inoculación, los segmentos del catéter fueron re-cubiertos con un aposito estéril. El organismo de inoculación utilizado en cada sitio es listado en la Tabla 7.

TABLA 7 Sitio No. Lado Región Material Implantado Organismo comentarios de Inoculación 1 Izquierdo Craneal 3659-16 S. aureus 1 mi de suspensión bacteriana administrada tópicamente 2 Izquierdo Craneal-intermedia 3659-16 N/A1 N/A 3 Izquierdo Caudal Intermedia 3659-17 N/A1 N/A 4 Izquierdo Caudal 3659-17 N/A1 N/A 5 Derecho Craneal 3659-16 N/A1 N/A 6 Derecho Craneal-intermedia 3659-16 E. coli 1 mi de suspensión bacteriana administrada tópicamente 7 Derecho Caudal-intermedia 3659-17 E. coli 1 mi de suspensión bacteriana administrada tópicamente 8 Derecho Caudal 3659-17 S. aureus 1 mi de suspensión bacteriana administrada tópicamente N/A=no aplicable En el día 10, el animal fue sacrificado con una inyección intravenosa de una solución de eutanasia comercial de acuerdo al Protocolo del Programa de Optimización de Química Cerebral 01-11-21-22-02-026. El implante completo fue recolectado asépticamente y enviado para la determinación bacteriana cuantitativa. Una torunda superficial del área del tracto del músculo y la piel fue tomada. Las torundas no fueron recolectadas en este estudio debido a que varios catéteres se habían escondido y el tracto del implante no era visible. Una porción del músculo alrededor del tracto del implante fue colocada en formalina amortiguada neutra al 10% y enviada a Colorado Histo-Prep (Fort Collins, CO) para la evaluación por un patólogo veterinario ampliamente certificado. Para cuatro de los ocho sitios de implante (Sitios Nos. 1, 6, 7 y 8), las porciones internas y externas del implante fueron recolectadas separadamente en Caldo de Soya Tripticaseína . Éstos fueron los sitios que todavía tuvieron una porción del catéter que sale de la piel. Las observaciones clínicas mostraron que el conejo permaneció saludable y no mostraron signos de infección, como se observa en la Tabla 8.

TABLA 8 Observaciones clínicas de la salud del conejo Observaciones clínicas Grupo Animal Día General Heces Apetito No . A 17 2^3 GO SO AO 4-5 GO SI AO 6.8 GO SO AO 9-10 GO SI AO Clave : GO=Parecieron normales; brillante, alerta y receptivo S0=Heces normales Sl=Heces suaves AO=Cantidad normal de alimento consumido Para cada material de prueba, un sitio de implante fue inoculado con S. aureus y un sitio de implante fue inoculado con E. coli (Sitios Nos. 1, 6, 7 y 8) . Para los sitios inoculados, dos sitios de implante, identificados como interno y externo, fueron evaluados para el crecimiento microbiano y la identificación. Las secciones de catéter por arriba de la piel fueron identificadas como sitios de implante externos y las secciones de catéter por debajo de la piel fueron identificadas como sitios de implante internos. Para los cuatro sitios de implante remanentes (Sitios Nos. 2-5), no fue realizada ninguna inoculación, ya que no existió implante visible externo a la piel en el día de la inoculación (día 8) . Para estos sitios, las porciones subcutáneas del catéter fueron evaluadas para el crecimiento microbiano y la identificación. Para el sitio implantado con el material de catéter 3659-16 y retado con S. aureus (Sitio No. 1), el crecimiento positivo del organismo de reto fue identificado en los sitios de implante interno y externo. Para el sitio implantado con el material de catéter 3659-16 y retado con E . coli (Sitio No. 6), el crecimiento bacteriano identificado con Staphylococcus hominis estuvo presente en el sitio del implante interno; este crecimiento fue debido a la contaminación ambiental. En este sitio, no fue identificado ningún crecimiento del organismo de reto (E. coli) en el sitio del implante interno o externo. Para el sitio implantado con el material de catéter 3659-17 anti-retado con S. aureus (Sitio No. 8), el crecimiento positivo del organismo de reto fue identificado en el sitio del implante externo únicamente. Para el sitio implantado con el material de catéter 3659-17 y retado con E. coli (Sitio No. 7), no estuvo presente ningún crecimiento en el sitio del implante interno o externo . Para los restantes cuatro sitios del implante, los cuales no fueron inoculados (Sitios Nos. 2-5), no estuvo presente ningún crecimiento bacteriano. Ver Tabla 9.

TABLA 9 Resultados de Crecimiento Microbiologico A Partir de los Sitios de Implante Identificación del Crecimiento Microbiologico Grupo Animal Sitio de Material Organismo de Reto Resultados del Cultivo ID Bacteriana No. Implante Implantado A 17 1 -interno 3659-16 S. aureus Crecimiento positivo S. aureus 1 -externo 3659-16 S. aureus Crecimiento positivo S. aureus 2 3659-16 Ninguna bacteria aplicada Sin crecimiento N/A 3 3659-17 Ninguna bacteria aplicada Sin crecimiento N/A 4 3659-17 Ninguna bacteria aplicada Sin crecimiento N/A 5 3659-16 Ninguna bacteria aplicada Sin crecimiento N/a 6-interno 3659-16 £ coli Crecimiento positivo S. hominis 6-externo 3659-16 E. coli Sin crecimiento N/A 7-interno 3659-17 E. coli Sin crecimiento N/A 7-externo 3659-17 E. coli Sin crecimiento N/A 8-interno 3659-17 S. aureus Sin crecimiento N/A 8-externo 3659-17 S. aureus Crecimiento positivo S. aureus N/A=No aplicable No existió evidencia burdamente visible de la reacción tisular o infección en ninguno de los sitios de implante. Para todos los sitios de implante, existió una decoloración negra a gris de la fase subcutánea y el músculo en el sitio del implante. Los resultados son resumidos en la Tabla 10.

TABLA 10 Observaciones de la Necropsia Observaciones de la Necropsia Grupo Animal Sitio del Material Condición de Observaciones generales3 No. Implante Implantado Localización A 17 1 3659-16 El catéter jaló hacia No hay evidencia burdamente visible de afuera el músculo reacción tisular o infección 2 3659-16 Porción del catéter en No hay evidencia burdamente visible de el músculo, se retrajo a reacción tisular o infección la mitad 3 3659-17 Porción del catéter en No hay evidencia burdamente visible de el músculo reacción tisular o infección 4 3659-17 Porción del catéter No hay evidencia burdamente visible de todavía en el músculo reacción tisular o infección 5 3659-16 Porción del catéter No hay evidencia burdamente visible de todavía en el músculo reacción tisular o infección 6 3659-16 El catéter jaló hacia No hay evidencia burdamente visible de afuera el músculo reacción tisular o infección 7 3659-17 El catéter jaló hacia No hay evidencia burdamente visible de afuera el músculo reacción tisular o infección 8 3659-17 El catéter jaló hacia No hay evidencia burdamente visible de afuera el músculo reacción tisular o infección N/A=No aplicable Los resultados mostraron que los catéteres antimicrobianos impregnados con plata/óxido de plata previnieron la formación de bacterias, colonias bacterianas y biopelículas . Los resultados anti-microbianos fueron consistentes a través de todos los sitios de implante, y el recubrimiento anti-microbiano permaneció efectivo incluso después de un reto microbiano en el día 8 con E. coli o S. aureus. No se observó necrosis. Las lesiones fueron consistentes con una reacción de cuerpo extraño en el músculo, con una reacción inflamatoria más aguda en el tejido subcutáneo .

EJEMPLO 6. Elusión del recubrimiento de óxido de plata Un total de veinte muestras de prueba, polipropileno de un cm2 recubierto con el recubrimiento de óxido de plata típico, fueron evaluadas. Fueron tomadas dos muestras de un total de diez diferentes muestras para ambos grupos de prueba. La prueba fue realizada por duplicado utilizando el análisis de plasma inductivamente acoplado para determinar la cantidad de plata presente en cada punto de tiempo. Los valores fueron luego promediados para un total de diez valores reportados para cada grupo de prueba. Los valores de elusión se dan como mg/muestra, lo cual en este caso es mg/centímetro cuadrado o mg/pulgada cuadrada. Las muestras mostraron todas un comportamiento consistente en las primeras 24 horas en la solución de NaCl. Existió un ligero pico alrededor del punto de tiempo de cuatro horas, antes de que los valores se nivelaran alrededor del punto de 24 horas. Todas las muestras fueron muy consistentes en su comportamiento. Los valores fueron claramente estables desde el día 1 hasta el día 5 ; los valores se elevaron a un máximo alrededor del punto de tiempo en el día 6 , y luego se nivelaron desde el día 7 hasta el día 30 . La elusión promedio para las muestras de polipropileno recubiertas en todos los puntos de tiempo es de aproximadamente 7 . 44 x 10"4 mg/cm2 (aproximadamente 0 . 0048 mg/pulgada cuadrada) . Las muestras muestran una elusión de plata claramente consistente sobre la longitud completa del estudio con picos ligeros anotados en el punto de tiempo de 4 horas y después de 6 días en solución salina utilizando los valores de elusión y un valor de plata total de 0 . 163 mg/cm2 ( 1 . 05 mg por pulgada cuadrada) (obtenido de la prueba externa) para el polipropileno.

EJEMPLO 7 . Prueba de calentamiento in vivo del sustrato recubierto con ePTFE Este ejemplo demuestra a través de la prueba in vivo la habilidad del recubrimiento de óxido de plata de 200 nm para no provocar necrosis. Muestras de ePTFE de 1 cm2 fueron recubiertas con el estándar de recubrimiento de óxido de plata de 200 nm e implantadas en un conejo subcutáneamente como se describe en el Ejemplo 6 anterior. Los sustratos fueron explantados a los 9 y 22 días para estudiar el sanado del tejido que rodea la parte recubierta con el óxido de plata implantado. Los resultados son descritos en la Tabla TABLA 11 Reporte de histología en recubrimiento de óxido de plata de 200 nm Las abreviaturas utilizadas en la Tabla 11 son como sigue: Occ ocasional pMSs células polimorfonucleares mps mucopolisacáridos SSCs células en forma de husillo MF microfibra Base basófilos W con Ncf factor guimiotáctico de neutrófilos EJEMPLO 8. Deposición de Arco Catódico con Sustrato Movible Este ejemplo demuestra cómo un sustrato movible afecta el tamaño de las partículas, controlando de este modo la liberación del óxido de plata. El sustrato, sustrato uno, fue colocado en un sujetador movible a una distancia de 76 cm (30 pulgadas) del objetivo. La cámara fue bombeada a un nivel de 5"4 Torr. El arco fue iniciado con una corriente de 100 amperios y 16 voltios. Fue introducido oxigeno dentro de la cámara a una velocidad de 200 SCCM. El sustrato fue trasladado más cerca del objetivo a una velocidad de 2 . 5 cm (1 pulgada) cada 15 segundos. Esto fue continuado hasta que el sustrato estuvo a 20. 3 cm ( 8 pulgadas) del objetivo. En un experimento complementario, un sustrato, el sustrato dos, fue colocado a una distancia de 76 cm (30 pulgadas) del objetivo con la misma corriente, voltaje, tiempo total y velocidad de flujo de oxígeno. Esta vez, el sustrato fue dejado estacionario. La prueba ZOI inicial mostró la zona del mismo tamaño en un periodo de 24 horas. La transferencia de placa fue realizada para varias bacterias y los resultados se muestran en la Tabla 12 . Se observa que el sustrato que fue movido hacia el objetivo durante el proceso de deposición mostró actividad anti-microbiana por un periodo más prolongado de tiempo que lo que mostró el sustrato que se dejó estacionario . Además de la prueba ZOI, secciones transversales de los dos sustratos fueron examinadas utilizando el análisis SEM. En la muestra uno, la cantidad y el tamaño de las macro-partículas se incrementó con el espesor de la película; por ejemplo, existieron menos y más pequeñas macropartículas junto al sustrato, y el número y el tamaño se incrementó conforme se incrementaba el espesor de la película. De manera contraria, la sección transversal en la muestra dos fue uniforme con muy pocas macro-partículas.

TABLA 12 EJEMPLO 9. Control de Arco Este ejemplo demuestra cómo el control de arco está directamente relacionado al tamaño y la frecuencia de las macro-partículas producidas. En este ejemplo, dos corridas de muestra fueron realizadas. La primera, la muestra tres, no tuvo control de arco y el sustrato fue colocado a una distancia de 30 cm (12 pulgadas del objetivo. La segunda, la muestra cuatro, tuvo un control de arco y el sustrato fue también colocado a una distancia de 30 cm (12 pulgadas) del objetivo. Ambas muestras fueron colocadas en la cámara, a tiempos separados para corridas separadas, y bombeadas a 5"4 Torr . El arco fue ajustado a 100 amperios para comenzar con todos los suministros de energía. Cada objetivo tuvo dos suministros para un total inicial de 200 amperios. La muestra tres fue corrida por cinco minutos sin control de arco. La muestra cuatro fue corrida con una interrupción optimizada de corriente a una velocidad de 300 hertzios.

La interrupción siempre mantuvo 200 amperios sobre el objetivo, pero cada suministro de energía fue elevado y disminuido así a cualquier tiempo, la corriente no fue igual sobre los suministros. Esto forzó el arco a viajar a una distancia específica en un tiempo específico, con lo cual se controla la densidad y el tamaño de las macro-partículas . El análisis en sección transversal SEM fue realizado sobre las muestras tres y cuatro. Se observó que, mientras las películas eran consistentes a todo lo largo del espesor completo, la muestra cuatro tuvo un promedio mucho más grande de tamaño de macro-partícula y de densidad que lo que tuvo la muestra tres. El tamaño promedio de las macro-partículas en la muestra tres fue aproximadamente un micrómetro con una densidad de 103/cm2. El tamaño promedio de las macro-partículas en la muestra cuatro fue aproximadamente tres micrómetros con una densidad de 104/cm2.

EJEMPLO 10. Prueba in vitro de AgO sobre Metales Este ejemplo demuestra la efectividad del recubrimiento AgO sobre Ti-6-4 y CoCrMo . Las muestras cinco y seis fueron limpiadas utilizando procedimientos usuales y colocadas en una cámara de vacío a una distancia de 30 cm (12 pulgadas) del objetivo. El recubrimiento típico de óxido de plata fue depositado sobre las piezas y se realizó la prueba ZOI por tres días. La muestra cinco fue Ti-6-4 y la muestra seis fue CoCrMo . Los resultados se resumen en la Tabla 13. TABLA 13 Mientras que la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, debe ser comprendido por aquellos expertos en la materia que pueden ser realizados diversos cambios y modificaciones y los equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención, en particular, se entenderá que los detalles químicos y farmacéuticos de cada diseño pueden ser ligeramente diferentes o modificados por alguien de experiencia ordinaria en la técnica, sin apartarse del alcance de la invención. Se pretende que todas las modificaciones tales estén dentro del alcance de reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método de deposición por plasma iónico de arco catódico para producir un recubrimiento anti-microbiano sobre un sustrato, caracterizado porque comprende: colocar un sustrato seleccionado entre un ánodo y un cátodo objetivo, el objetivo comprende un metal ionizable; introducir gas oxígeno en una cámara de vacío que aloja el objetivo del cátodo y el sustrato, en donde la cámara es presurizada aproximadamente a 0.1 hasta aproximadamente 30 mTorr; producir una descarga de arco entre el ánodo y el objetivo del cátodo en donde la energía hacia el arco es opcionalmente variablemente controlada para producir partículas en el intervalo de 1 nanómetro hasta 50 micrómetros ; y ajustar el movimiento del sustrato hacia o lejos del objetivo dentro de un intervalo de aproximadamente 2.5 cm (1 pulgada) hasta aproximadamente 127 cm (50 pulgadas) por un tiempo predeterminado a una temperatura de entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 75°C durante la descarga del arco para depositar un recubrimiento anti-microbiano adherente, de alta densidad, que tiene un espesor de aproximadamente 50 nm hasta aproximadamente 5 micrómetros sobre el sustrato. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la energía hacia el arco es externamente controlada por un suministro de energía variable simple o por al menos dos suministros de energía independientemente variables, acoplados en posiciones opuestas al objetivo del cátodo. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la energía hacia el arco es ajustada hasta aproximadamente 12 hasta aproximadamente 60 voltios proporcionando entre 5 y aproximadamente 500 amperios durante la deposición de un recubrimiento de 100-200 nm sobre el sustrato . 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el metal ionizable es un metal seleccionado del grupo que consiste de plata, oro, platino, cobre, tántalo, titanio, zirconio, hafnio, y zinc. . El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el metal es plata. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sustrato comprende un metal. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el sustrato se selecciona del grupo que consiste de titanio, acero, cromo, zirconio, níquel, aleaciones y combinaciones de los mismos . 8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el sustrato comprende un polímero o cerámica . 9. El método de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque el polímero es polipropileno, poliuretano, EPTFE , PTFE, poliimida, poliéster, PEEK, UHMWPE, o nailon o combinaciones de los mismos . 10 . El método de conformidad con la reivindicación 9 , caracterizado porque el polímero es PEEK o polietileno. 11 . Una película anti-microbiana de Ag/AgO altamente adherente, depositada sobre un sustrato metálico, caracterizada porque el Ag/AgO impregna el sustrato hasta una profundidad de aproximadamente 10 nanómetros . 12. Una película anti-microbiana de Ag/AgO altamente adherente, depositada sobre un sustrato polimérico, caracterizada porque el Ag/AgO impregna el sustrato hasta una profundidad de aproximadamente 100 nanómetros. 13 . La película anti-microbiana de Ag/AgO de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada porque es depositada sobre un metal seleccionado del grupo que consiste de titanio, acero, cromo, zirconio, níquel, combinaciones y aleaciones de los mismos . 14 . La película anti-microbiana de Ag/AgO de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizada porque es depositada sobre un sustrato polimérico que comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste de polipropileno, poliuretano, EPTFE, PTFE, poliimida, poliéster, PEEK, UHMWPE, o nailon y combinaciones de los mismos . 15. El sustrato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un dispositivo seleccionado del grupo que consiste de catéteres, válvulas, stents e implantes. 16. El sustrato de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el dispositivo es un catéter . 17. El sustrato de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque los catéteres, válvulas, stents, e implantes comprenden un polímero, un metal, una cerámica o combinaciones de los mismos. 18. El sustrato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el catéter comprende un polímero. 19. El sustrato de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el polímeros se selecciona del grupo que consiste de polipropileno, poliuretano, EPTFE, PTFE, poliimida, poliéster, PEEK, UHMWPE, o nailon. 20. Un método de deposición por plasma iónico de arco catódico para incrementar la actividad anti-microbiana en una película depositada por plasma iónico de plata/óxido de plata, caracterizado porque comprende ajustar la distancia de un sustrato de un objetivo de arco catódico y monitorizar la cantidad de plata depositada en la película en relación a la distancia del sustrato desde el objetivo, en donde la actividad anti-microbiana incrementada de la película correlaciona con una disminución en la proporción de plata/óxido de plata en la película. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende además ajustar la velocidad del arco y monitorizar el tamaño de partícula de la plata/óxido de plata depositada, en donde un incremento en el número de macro-partículas incrementa la actividad anti-microbiana de la película. 22. Un recubrimiento, caracterizado porque es preparado ' mediante el método de conformidad con la reivindicación 21. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado además porque comprende el incremento del tiempo de deposición para obtener un espesor de película deseado . 24. Una película anti-microbiana de plata/óxido de plata depositada sobre una superficie metálica, polimérica o de cerámica, caracterizada porque la plata/óxido de plata es incrustada en la superficie metálica hasta una profundidad de aproximadamente 10 nm hasta aproximadamente 10 nra, la película tiene un espesor de entre aproximadamente 50 nm hasta aproximadamente 5 micrómetros, que mantiene la actividad anti-microbiana por al menos hasta 28 días subsecuente al uso. 25. La película anti-microbiana de plata/óxido de plata de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque es depositada sobre la superficie de un dispositivo médico de metal, de polímero o de cerámica. 26. La película de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el dispositivo médico es un catéter, stent, implante o válvula.