CN102481260A - 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒 - Google Patents

抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒 Download PDF

Info

Publication number
CN102481260A
CN102481260A CN2010800344131A CN201080034413A CN102481260A CN 102481260 A CN102481260 A CN 102481260A CN 2010800344131 A CN2010800344131 A CN 2010800344131A CN 201080034413 A CN201080034413 A CN 201080034413A CN 102481260 A CN102481260 A CN 102481260A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
granule
medicine
weight
aforementioned
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800344131A
Other languages
English (en)
Inventor
哈桑·穆罕默德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Priority to CN201610970584.4A priority Critical patent/CN106667919A/zh
Publication of CN102481260A publication Critical patent/CN102481260A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了剂型，尤其是抗干扰剂型，包括包含药物的熔融挤出颗粒和基质；其中所述熔融挤出的颗粒在所述基质中以不连续相存在。

Description

抗干扰的剂型,其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒
发明领域
本发明涉及剂型，尤其是抗干扰(tamper-resistant)剂型，包括包含药物的熔融挤出颗粒和基质，以及制备所述剂型的方法。本发明还涉及所述剂型在药物，例如治疗疼痛中的用途。
发明背景
人们普遍希望提供抗干扰形式的药品，以最大限度的发挥它们的作用。这又保证了所述药物可能具有所需要的完备的药理学活性。更重要的是，以一种抗干扰的形式提供药物意味着它们更不容易被滥用。
包含特定类型药物的药品理所当然更容易被滥用。例如，含有阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药的剂型(例如片剂)经常是滥用的受试者，尤其是含有阿片样物质激动剂的剂型。
阿片样物质镇痛剂是用于治疗和控制疼痛的重要药品。滥用者通常对含有阿片样物质镇痛剂的剂型，尤其是控释剂型进行修饰，随后以特定的方式施用，使得在短时间内获得很高的体内浓度以获得快感。例如，含阿片样物质的控释片剂可以被碾碎，使得其中所含的阿片样物质可以在口服或鼻吸后立即释放。另一种形式的滥用是主要使用乙醇从含阿片样物质制剂中提取阿片样物质，也可使用其他溶剂，例如水或丙酮。所得溶液随后可自然注射施用。此外，滥用者们有时不顾含阿片样物质剂型的使用说明，在服用该剂型的同时喝酒以增强药物释放。这可以使滥用者比预期更快的吸收阿片样物质的剂量。
为了最小化滥用的发生，已提议用高分子量聚氧化乙烯(PEO)将阿片样物质镇痛剂配制到片剂中。PEO用于控制阿片样物质从剂型中的释放速率，并为之提供抗碾性。PEO也能保证，如果剂型用乙醇提取，粘稠的溶液将使其难于注射。
然而，为达到控制释放速率和抗碾性所需要的PEO的量，尤其是其在剂型中与药物和其他赋形剂(如果有)的比例是有限制的。具体而言，高强度的剂型(即含有相对高含量药物的剂型)难以制备，因为控制药物释放速率和提供抗碾性所需要的PEO的量不是一般的高。剂型(例如片剂)变得过大和过重从而不易于施用。结果是，难以获得延长释放的抗干扰剂型，尤其是在24小时内释放的剂型。
包含阿片样物质镇痛剂的熔融挤出的多颗粒也是已知的。其描述于例如WO2005/079760中。所述多颗粒中存在的利于熔融挤出的某些聚合物可能使所述多颗粒具有一定水平的抗碾性。实际上已知在所述多颗粒中此类聚合物的含量越高，其越难以被碾碎。
然而，另一方面，所述多颗粒依然在某种程度上容易被醇提取所滥用。例如，与不存在醇时相比，已知这些多颗粒在醇存在下释放的阿片样物质高2-3倍。据认为，这是在产生多颗粒的制粒过程中切割熔融挤出物所形成的表面发生的药物释放造成的。然而，这在滥用可能性相对高时是不期望的。
因此，需要备选的药物剂型，尤其是同时具有抗碾性和溶剂(例如乙醇)提取抗性的抗干扰剂型。该剂型应当是可用于简单口服的，具有有利的形状、尺寸和重量。当然，该剂型也应当易于以更经济的方式制备。
令人惊讶的发现，如果包含药物的熔融挤出颗粒被整合到基质中，将混合物制成剂型(例如片剂)，所述剂型具有极好的醇提取抗性(即抗干扰性)和抗碾性。包含颗粒的基质的存在通过在暴露于醇时形成难于注射的凝胶或粘稠溶液，提供了对醇提取的抗性。包含药物的颗粒的组成和尺寸因此提供抗碾性，因此即使所述基质是可碾碎的材料，所得到的颗粒也难以分离，并且太小而难以进一步碾碎但对于鼻吸而言又太大。所述基质也可包含可固化聚合物，此时，基质有利的提供了具有抗碾性的整体剂型。
发明概述
因此在第一方面中，本发明提供了一种剂型，其包括：
包含药物的熔融挤出的颗粒；和
基质；
其中所述熔融挤出的颗粒在所述基质中以不连续相存在。
在优选的本发明剂型中，所述颗粒是拉伸(stretched)的颗粒。尤其优选地，所述颗粒通过拉伸和切割熔融挤出物制备。
进一步优选的本发明剂型包括基于剂型总重量的15-80重量％所述颗粒。仍然进一步优选的剂型包括基于剂型总重量的20-85重量％的所述基质。
在进一步优选的剂型中，基质包含连续相，其包括胶凝剂，尤其是可固化胶凝剂。
另一方面，本发明提供了用于制备包含药物的剂型的方法，其包括：混合包含药物的熔融挤出的颗粒与基质材料，使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相并将所述混合物制成剂型。
另一方面，本发明提供了用于制备包含药物的剂型的方法，其包括：混合任选地(例如，优选地)由拉伸和切割包含药物的熔融挤出物制备的熔融挤出颗粒和基质材料，使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相并将所述混合物制成剂型。
另一方面，本发明提供了用于制备包含药物的剂型的方法，其包括
i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物；
ii)任选地，例如优选地，拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；
iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒；
iv)混合所述颗粒和基质材料以使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相；和
将所述混合物制成剂型。
另一方面，本发明提供了包含药物的熔融挤出物，其中所述挤出物的直径小于约1mm。
优选的挤出物是拉伸的挤出物。
另一方面，本发明提供了包含药物的颗粒，其中所述颗粒的直径和/或长度小于约1mm。
优选的颗粒是熔融挤出颗粒。尤其优选的颗粒是拉伸的熔融挤出颗粒。
另一方面，本发明提供了包含药物的颗粒，其中所述颗粒通过下列步骤获得：
i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物；
ii)任选地，例如优选地拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；和
iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒。
另一方面，本发明提供了前文所述剂型在药物中的用途(例如用于治疗或控制疼痛)。
另一方面本发明提供了前文所述颗粒在药物中的用途(例如用于治疗或控制疼痛)。
另一方面，本发明提供了包含药物的熔融挤出颗粒(例如易滥用的药物)和基质材料在制备前文所述用于治疗疼痛的剂型中的用途。
备选地，本发明还提供了治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如前文所述的包含药物(例如易滥用的药物)的剂型。
在本发明优选的实施方案中，所述剂型是抗干扰的。
在本发明其他优选的实施方案中，所述药物是易滥用的药物。
在本发明的其他优选的实施方案中，剂型中的颗粒是微粒(microparticulates)。
发明详述
本文中，术语“剂型”是指包含药物的药用实体，其事实上施用给患者或由其服用。剂型的代表性实例是片剂。胶囊是另一种剂型。本发明优选的剂型是片剂。优选的剂型被设计用于口服。
本文中，术语“抗干扰”是指对醇提取具有抗性的剂型。所述剂型因此可避免被滥用。优选的本发明抗干扰剂型是对醇提取具有抗性和耐碾磨的。
优选的本发明剂型是满足以下条件的那些：其中当在100rpm，在900ml含40％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37℃通过USP装置1(篮法)测定时，在0.5小时从所述剂型中释放的药物量在当在100rpm，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37℃通过USP装置1(篮法)测定时，在0.5小时从所述剂型中释放的药物量的±20％内(例如在±10％内，更优选在±5％内)。在特别优选的剂型中，当根据上述测试在具有40％乙醇的SGF中测量时，在0.5小时从所述剂型释放的药物的量小于或约等于在含0％乙醇的SGF中释放的药物的量。更优选地，当根据上述测试，在含40％乙醇的SGF中测定时在0.5小时释放的药物的量是在含0％乙醇的SGF中释放的药物量的90％以下，更优选80％以下，例如70％以下。
在本发明尤其优选的剂型中，所述剂型可以在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至比变平之前所述剂型厚度的约60％更低的厚度，优选地至比变平之前所述剂型厚度的约50％更低的厚度，更优选地至比变平之前所述剂型厚度的约40％更低的厚度。尤其优选的剂型可以在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至变平之前所述剂型厚度的约10％至约99％，约20％至约80％，或约40％至约60％的厚度。尤其优选的本发明剂型具有至少350牛顿的断裂强度，优选500牛顿，例如400-495牛顿的断裂强度，其根据本文实施例中所述的方法检测。
本发明的剂型包括颗粒作为不连续相。本文中术语“颗粒”用于表示例如在20℃或室温或环境温度是固体的分离材料。优选的颗粒在20℃是固体。
本发明剂型中的颗粒从包含药物的熔融挤出物进行制备，更优选从包含药物的拉伸的熔融挤出物进行制备。因此本发明的剂型中所含颗粒优选通过熔融挤出包含药物的组合物形成熔融挤出物，拉伸所述熔融挤出物并切割所述拉伸的挤出物来进行制备。因此作为本发明剂型的不连续相的优选的颗粒不同于通常尺寸为约1mm(长)×1mm(直径)的常规多颗粒，因为它们是由拉伸的熔融挤出物形成的，因此比常规多颗粒的直径显著更小。因此所述颗粒类似于或被认为是纤维。有利地，这提高了抗碾性，使得颗粒能整合到基质中。优选地，作为剂型不连续相的颗粒不受压缩力的影响。
本发明剂型中优选的颗粒是微粒。本文中术语“微粒”是指平均长度和平均直径为1000μm以下的颗粒。颗粒的“长度”是指平行于挤出方向的颗粒尺寸。颗粒的“直径”是指垂直于挤出方向的最大尺寸。
本发明剂型中优选的颗粒通常是圆柱状的。因此所述颗粒的直径是其圆周横截面的直径。
特别优选的颗粒，例如微粒的平均直径低于约1000μm，更优选平均直径低于约800μm，更优选平均直径低于约650μm。尤其优选的颗粒的平均直径低于700μm，尤其低于600μm，更具体是低于500μm，例如低于400μm。因此特别优选的颗粒的平均直径范围为200-1000μm，更优选为400-800μm，仍然更优选为450-700μm，进一步更优选为500-650μm，例如约500-600μm。进一步优选的颗粒的平均直径为约300μm至约400μm，约400μm至500μm，或约500μm至600μm。本发明的颗粒，例如微粒与常规多颗粒相比更小的直径优选通过在其制粒前拉伸熔融挤出物获得。所述颗粒，例如微粒的最小平均直径因此很大程度上取决于挤出物能在不断裂的情况下可靠拉伸的程度，并且可以是，例如约500μm，约400μm，约300μm或约200μm，这取决于所述熔融挤出物的组成。
本发明剂型中存在的优选颗粒的平均长度低于约1000μm，优选平均长度低于约800μm，更优选平均长度低于约650μm，例如长约600μm、约500μm、约400μm或约300μm。特别优选的颗粒平均长度低于700μm，尤其是低于650μm，更具体是低于550μm，例如低于450μm。因此特别优选的颗粒的平均长度范围为200-1000μm，更优选是400-800μm，仍然更优选是450-700μm，仍然更优选是500-650μm，例如约500-600μm。微粒的最小平均长度由切割步骤决定，可以是例如500μm、400μm、300μm或200μm。
颗粒的尺寸可以由本领域已知的任何常规方法确定，例如激光散射法、筛分析法、光学显微镜检查或图像分析。
本发明剂型中存在的颗粒是抗碾磨的。因此，所述颗粒优选能在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至比变平之前所述颗粒厚度的约60％更低的厚度、优选地比变平之前所述颗粒厚度的约50％更低的厚度、更优选地比变平之前所述颗粒厚度的约40％更低的厚度。尤其优选的颗粒可在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至变平之前所述颗粒厚度的约10％至约99％、约20％至约80％、或约40％至约60％的厚度。用于本发明的某些颗粒断裂强度至少为350牛顿，优选500牛顿，例如400-495牛顿，这根据本文实施例中所述的方法检测。
本发明的剂型中的颗粒优选包含易滥用的药物。所述易滥用的药物优选是阿片样物质激动剂，镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药。特别优选的易滥用的药物是阿片样物质激动剂。
在本发明特别优选的剂型中，所述药物是阿片样物质激动剂，其选自由羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、丁丙诺啡、芬太尼、曲马多、他喷他多和其药用盐组成的组中。更优选的药物是阿片样物质激动剂，其选自由羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因和其药用盐组成的组中。在本发明的某些实施方案中，优选的阿片样物质激动剂是羟考酮。在其他优选的实施方案中，所述优选的阿片样物质激动剂是氢吗啡酮。本领域技术人员可容易的确定什么是适合的药用盐。
药用盐包括但不限于，金属盐，例如钠盐、钾盐和铯盐；碱土金属，例如钙盐和镁盐；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基亚乙基二胺盐；无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐和酒石酸盐；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。通常优选无机酸盐。
盐酸羟考酮和盐酸氢吗啡酮是优选的阿片样物质激动剂。
本发明剂型的制备中包括的药物优选的平均颗粒尺寸低于500微米，进一步更优选低于300微米，更优选低于200或100微米。平均颗粒尺寸没有下限，例如可以是50微米。药物的颗粒尺寸可以通过本领域的任何常规技术确定，例如激光散射、筛分析法、光学显微镜检查或图像分析。一般来说，优选药物颗粒的最大尺寸小于颗粒的尺寸(例如小于颗粒的最小尺寸)。同样认为，利用颗粒尺寸低于拉伸的熔融挤出物直径一半的药物颗粒和非熔化和/或非软化赋形剂通常是有利的。这用于保证包含药物的颗粒在连续的基质中形成不连续相。当这可以实现时，挤出物可以在基本无断裂风险的情况下被拉伸。
本发明剂型中的颗粒优选包含3-50重量％的药物，更优选5-40重量％的药物，仍然更优选7.5-35量％的药物，例如10-2重量％的药物，其中％重量为基于颗粒总重量。
本发明的剂型也可以包含一种或多种另外的活性成分。另外的活性成分可以是易滥用的药物或其他药物。另外的活性成分可以位于上述颗粒内(“颗粒内”)或基质内(“颗粒外”)。当另外的活性成分位于颗粒内时，其可以与一种或多种活性成分组合位于同一颗粒内，或位于单独的颗粒的离散(discreet)群体中，与任何所述剂型中存在的任何其他活性成分分开。
本发明剂型中优选的颗粒是具有适当拉伸强度的那些，其通过当前本领域中公认的检测方法确定。进一步优选的颗粒是经本领域的检测方法确定具有杨氏模量的那些。仍然进一步优选的颗粒是具有可接受的断裂伸张度的那些。
本发明剂型中的颗粒优选包含提供抗碾性的聚合物，尤其优选橡胶状聚合物或具有可塑性质的聚合物。该聚合物的存在表示如果剂型被滥用者碾碎的话，药物不能从颗粒中释放。进一步，由于基质中的颗粒尺寸足够小，其不能被滥用者从碾碎的基质中分离。优选的提供抗碾性的聚合物包括NE或NM聚合物，或具有可塑性质的聚合物，如
Figure BDA0000133783850000082
RS或RL聚合物。
在本发明优选的剂型中，提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物是丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物。因此，本发明的剂型优选包含选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物的聚合物。除增加抗碾性外，这些聚合物使熔融挤出更容易，并且帮助控制药物从颗粒中的释放速率。
代表性的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物的实例包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
本发明剂型中特别优选的颗粒包括丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯和其混合物的共聚物。优选的烷基酯是甲基酯和乙基酯。尤其优选地，所述共聚物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物可以是中性的(即不带电)或可以是带电的。在中性的聚合物中，侧链(例如烷基酯侧链的烷基基团)通常是非官能化的。在带电的聚合物中，侧链(例如烷基酯侧链的烷基基团)通常由例如诸如三甲基胺(trimethylammonio)的季铵基团官能化。三甲基胺基团优选以盐形式存在，其赋予聚合物水渗透性。优选的提供抗碾性的聚合物是中性的(即不带电)。
特别优选地，所述提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的平均分子量范围为50,000-200,000，更优选60,000-150,000，例如70,000-100,000。平均分子量是数均分子量。
用于本发明剂型中所含颗粒的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物可商业购买获得，例如，从Evonik购买。合适聚合物的代表性实例包括以商标名Eudragit出售的那些，尤其是
Figure BDA0000133783850000091
RL 100、
Figure BDA0000133783850000092
RL PO、RS 100、
Figure BDA0000133783850000094
RS PO、
Figure BDA0000133783850000095
NE 40D、NE 30D。
Figure BDA0000133783850000097
NE 40D、NE 30D和NM 30D，是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，其平均分子量为约150,000，是尤其优选的。
本发明剂型中所含颗粒优选包含基于颗粒总重量10-50重量％，更优选20-40重量％，仍然更优选25-35重量％的能提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物或其混合物。
所述药物在提供抗碾性的聚合物中，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物或其混合物中可以是可溶的。然而，优选所述药物在其中不溶。
本发明剂型中存在的颗粒优选地包含速率控制剂或调节剂。本文中，术语速率控制剂或调节剂是指用于影响药物从颗粒中释放速率的颗粒的成分。用于颗粒中的优选的速率控制剂或调节剂是提供控制的，尤其是持续释放的那些。
用于本发明的优选的速率控制剂或调节剂是疏水性材料，尤其是疏水性聚合物。进一步优选的速率控制剂或调节剂是水不溶性材料，尤其是水不溶性聚合物。
速率控制剂或调节剂可以但不一定是具有抗碾性的聚合物。
用于颗粒中的尤其优选的速率控制剂或调节剂是烷基纤维素。这些包括天然和合成的烷基纤维素。水溶性和水不溶性纤维素衍生物也是适合的。烷基纤维素和羟烷基纤维素的代表性实例包括水溶性甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。水不溶性烷基纤维素的一个实例是乙基纤维素。用于本发明剂型中存在颗粒中的速率控制剂或调节剂的一种尤其优选的烷基纤维素是乙基纤维素。
用于颗粒中的适当烷基纤维素可从商业上购买。可以存在的可从商业上购买的烷基纤维素实例包括乙基纤维素N10和N45，以及水性分散系Surerelease E-7-1940。尤其优选乙基纤维素N10和N45。它们可以从多家供应商处获得。烷基纤维素可以是颗粒、粉末或精细粉末的形式。所有形式均可商购获得。
其他适用于本发明剂型的颗粒中的速率控制剂或调节剂包括不溶性亲水芯吸剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和淀粉羟乙酸钠；水解以形成凝胶来控制水分活动的胶凝剂，如高分子量级(高粘度)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚氧化乙烯、果胶、刺槐豆胶和黄原酸胶；高分子量聚乙二醇，例如PEG 6000；和水可渗透的甲基丙烯酸胺(ammonium methacrylate)(也称为甲基丙烯酸铵(ammonio methacrylate))共聚物，如
Figure BDA0000133783850000101
RL PO。
本发明剂型中存在的颗粒优选包含基于颗粒总重量20-50重量％的速率控制剂或调节剂，更优选25-45重量％的速率控制剂或调节剂，仍然更优选30-40重量％的速率控制剂或调节剂。
本发明剂型中优选的颗粒还包含润滑剂。润滑剂是减少聚合物混合物或掺合物和例如挤出机的内表面之间摩擦的加工助剂。代表性的润滑剂实例包括硬脂酸、甘油山嵛酸酯(例如以甘油二山嵛酸酯的形式)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和二氧化硅(熔融二氧化硅)。挤出混合物中润滑剂的存在改善了掺和、捏合和运输，减少了附着力。在低温到中温下光滑的润滑挤出改良了批次之间的重现性，减少了产物和生产设备的磨损。甘油二山嵛酸酯是用于所述颗粒中优选的润滑剂。
颗粒中存在的润滑剂的量优选为基于颗粒总重量的1-25重量％，更优选为2-15重量％，仍然更优选为3-10重量％的范围。
优选的本发明剂型中存在的颗粒还包含增塑剂。增塑剂利于挤出并通过提供任何其中存在的聚合物的内部润滑而减少凝聚。代表性的增塑剂实例包括水不溶性固体(例如十六烷醇、十八烷醇和十六醇十八醇混合物)；水溶性固体(如山梨糖醇，蔗糖，聚乙二醇)以及液体(如癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，甘油三乙酸酯，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，丙二醇和聚山梨醇酯80)。优选的固体增塑剂是十八烷醇。液体增塑剂也是优选的。柠檬酸三乙酯是优选的液体增塑剂。
本发明剂型中存在的增塑剂的量优选地在基于颗粒总重量的1-30重量％，更优选5-20重量％，仍然更优选10-15重量％范围内。
增塑剂有时也可用作润滑剂，并且润滑剂有时也可用作增塑剂。
当本发明剂型中存在的颗粒包含阿片样物质激动剂时，所述剂型还可以包含阿片样物质拮抗剂。任何常规的阿片样物质拮抗剂都可存在，例如纳曲酮或纳洛酮或其药用盐。尤其优选纳洛酮，包括其盐。阿片样物质拮抗剂可以在颗粒内或基质内存在。备选地阿片样物质拮抗剂可以以单独的颗粒提供到上述药物中。优选的所述颗粒的组成与含药物的颗粒相同。
尤其优选的本发明剂型包括纳洛酮，尤其是盐酸纳洛酮，以及包含选自羟考酮或其药用盐之一和氢吗啡酮或其药用盐之一的阿片样物质激动剂的颗粒。尤其优选的阿片样物质激动剂是盐酸羟考酮和盐酸氢吗啡酮。
本发明剂型中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的比率优选为1∶1-3∶1重量，例如约2∶1重量。例如，当阿片样物质激动剂是盐酸氢吗啡酮，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳洛酮时，激动剂和拮抗剂的比率可以是1∶1-3∶1重量，例如约2∶1重量。当阿片样物质激动剂是盐酸羟考酮，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳洛酮时，激动剂和拮抗剂的比率可以是1∶1-3∶1重量，优选地约2∶1重量。
当本发明的剂型中存在阿片样物质拮抗剂时，颗粒中存在的阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的总量优选在基于颗粒总重量的5-40重量％范围内，更优选在10-30重量％范围内，仍然更优选在20-25重量％范围内。当阿片样物质激动剂是氢吗啡酮或其盐(例如盐酸盐)并且存在拮抗剂(例如盐酸纳洛酮)时，氢吗啡酮或其盐在剂型中存在的量优选为2-80mg或5-80mg，例如5、10、20、40或80mg，仍然更优选地，氢吗啡酮或其盐的量为2-32mg，例如2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、28或32mg。当阿片样物质激动剂是羟考酮或其盐(例如盐酸盐)并且存在拮抗剂(例如盐酸纳洛酮)时，羟考酮或其盐在剂型中的量优选为2-32mg或5-80mg，例如2、4、8、16或32mg，仍然更优选地，羟考酮或其盐的量为5-80mg，例如5、10、20、30、40、50、60、70或80mg。
本发明剂型中各上述优选的颗粒组分的适当百分比的量在下表中给出(基于颗粒总重量)。该表意图公开任何所述范围与任一其他优选范围的组合。
Figure BDA0000133783850000121
本发明剂型中存在的颗粒还可包含其他本领域常规的赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、矫味剂、助流剂和其他释放调节剂。技术人员能够确定适当的其他赋形剂及其各自的量。可用于配制本发明剂型的药用载体和赋形剂的具体实例描述于Handbook of PharmaceuticalExcipients(药物赋形剂的手册)，American Pharmaceutical Association(美国药物协会)(1986)，将其内容整体引入本文作为参考。
乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉及其水解产物，微晶纤维素、纤维素、糖醇例如山梨糖醇或甘露醇，不溶性钙盐例如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙可用作填充剂。聚维酮可用作制粒助剂。高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁和硬脂酸镁或硬脂酸钙可优选用作流动剂。
本发明剂型中尤其优选的颗粒包含羟考酮或氢吗啡酮(优选其盐酸盐)，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(优选
Figure BDA0000133783850000131
NE 30D或NE 40D)，作为速率控制剂或调节剂的乙基纤维素，作为增塑剂的十八烷醇和/或柠檬酸三乙酯，作为润滑剂的甘油二山嵛酸酯，和任选的阿片样物质拮抗剂。如果存在阿片样物质拮抗剂，优选纳洛酮，尤其是其盐酸盐形式。
本发明剂型中存在的颗粒优选通过混合各成分，熔融挤出混合物，随后拉伸和切割所述挤出物(例如至预定的直径和长度)来进行制备。混合可通过任何常规方法进行，例如掺合和/或制粒以达到均一。在优选的方法中，各成分的混合通过制粒进行。所述颗粒优选地进行干燥。所述颗粒可随后被挤出、拉伸和切割。例如，可将药物与其他成分一起制粒以产生含药物的颗粒，随后干燥所述颗粒，并且挤出和切割干燥的颗粒。备选地，无药物的成分可进行制粒以产生安慰剂颗粒，所述安慰剂颗粒干燥后与药物干掺合，并且挤出和切割所得的干掺合物。后一种方法优选用于制备含有水敏感活性剂作为药物的颗粒，所述活性剂例如氢吗啡酮或其药用盐。
在一个尤其优选的方法中，将液体增塑剂与速率控制或调节聚合物(例如乙基纤维素)以5-25重量％(基于速率释放聚合物的重量)混合，保持例如5-12小时。这使得增塑剂深入渗透到聚合物结构中，降低其玻璃转化温度(T9)，最终增加速率控制或调节聚合物的抗碾性。增塑的速率控制或调节聚合物随后与其他成分(如阿片样物质激动剂、提供抗碾性的聚合物(例如橡胶状聚合物和/或具有可塑性质的聚合物)、润滑剂和增塑剂)混合(如进行制粒)。混合可使用任何常规混合器进行。
挤出可以使用任何常规的挤出装置进行，例如熔融挤出机，但优选使用双螺旋挤出机(twin screw extruder)，其可以具有共旋转或反旋转螺钉。通常，在相对较低温度(例如10-20℃)下通过进料器将混合物(例如粉末或干颗粒)加入挤出机桶的第一部分，以确保物质向高温桶部分的恒定流动。所述进料器向挤出机提供均衡的掺合物流。由于不规律和变化的进料速率可能产生具有不同物理特性(诸如密度和多孔性)的颗粒，所以一致性是需要的。
对于运输、掺合、压缩、加热和软化所述混合物，优选的挤出机被设计成具有双螺旋，优选反向旋转的螺旋。依赖于掺合物成分和挤出条件的选择，其可以是掺合物将熔解和软化的那种。所述实行这种挤出方法的显著部分的螺旋由不同的更小的元件制成，其选自多种螺旋元件和捏合元件。通过改变所述螺旋元件和可能的捏合元件的类型，长度和构型，可以显著地改变混合和捏合时间。短的停留时间和中等到低剪切力有助于安全加工和稳定甚至具有热敏感药物的产物。适当的挤出机的实例包括由Leistritz、Brabender、Randcastle和Kurimoto Co.Ltd生产的那些。
螺旋旋转速度可能在产生的颗粒的质量中起作用。没有适当的掺合物进料速率补偿的高旋转速度可以产生具有可变药物释放速率的高多孔性颗粒。另一方面，缓慢的螺旋旋转将诱导不必要的长停留时间。连接到挤出机桶上的真空器是需要的，以去除软化掺合物内截留的空气，由此制成密集的低多孔性颗粒。
除了螺旋速度(screw speed)外，其它主要影响参数是螺旋力矩、单个桶的温度和挤出机机头压力和温度。优选地，挤出在100℃或更低温度下进行，例如在80-100℃进行。
挤出机机头典型地设计成产生固定直径的多股条带。孔的数目，形状和直径可以变化以适合预先确定的规格。然而通常挤出物的直径是1.0-1.2mm，即与常规挤出物相同。因此本发明优选的实施方案的一个优点是在制备常规多颗粒时可同样使用常规挤出装置。这表示不需要降低模孔的尺寸(其导致阻塞可能性增加)或提高压力水平以实现所述挤出。
挤出同样是制药技术中常用的制备方法，并且对于本领域技术人员来说是公知的。本领域技术人员充分知晓挤出过程中的各种参数，如进料速率，螺旋速率，不同挤出机区域(如果有的话)的加热温度，水含量等等可发生变化以产生具有需要特征的产物。
上述参数取决于所用的挤出机的具体类型。在挤出过程中，加热区域(本发明的制剂成分在其中熔融)的温度可以为40-120℃，优选介于50-100℃之间，更优选地介于50-90℃之间，甚至更优选地介于50-70℃之间，并且最优选地介于50-65℃之间，尤其是使用反向旋转双螺旋挤出机时。本领域技术人员了解并非每个加热区域都必须加热。尤其是在进料器后方混合成分的区域，可能需要约25℃的冷却。螺旋速率可在50-500转/分(rpm)间变化，优选介于100-250rpm，更优选介于100-200rpm，最优选在约150rpm，尤其是使用反向旋转双螺旋挤出机时。喷嘴的几何形状和直径可根据需要选择。通常使用的挤出机的喷嘴的直径介于1-10mm，优选介于2-8mm，最优选介于3-5mm。用于制备本文所述剂型的挤出机的螺旋的长度/直径比通常为约40∶1。
通常，必需选择加热区域的温度使得不会形成对药用活性化合物造成损害的温度。应选择进料速率和螺旋速率使得药用活性化合物从通过挤出产生的制剂中持续独立和恒定的释放。如果例如进料速率增加，那么螺旋速度也必需加快，以保证同样的延迟。
本领域技术人员知晓，所有上述参数取决于特定的生产条件(挤出机类型、螺旋几何形状、组分的数目等)，并且可能需要调整以使得产生的挤出物具有所需的性质。
优选地，所述熔融挤出物随后被拉伸。该步骤优选在挤出物仍然是柔性时进行。优选地，拉伸使用将挤出物传送至制粒装置(pelletiser)和/或制粒装置的滚筒的运输带进行。尤其优选地，所述运输带的速度和滚筒速度相协调，并调整以获得需要的拉伸。通常将运输带和/或滚筒设定为以比其从挤出机中出现更快的速率加工挤出物。然而本领域技术人员能够方便地确定挤出机、运输带、滚筒等的适当设定，以获得需要的拉伸。
在拉伸过程中，熔融挤出物的直径缩小，挤出物的长度则相应的增加。优选地，拉伸使熔融挤出物的直径缩小至其原始直径的80-30％，更优选其原始直径的75-40％，仍然更优选其原始直径的70-45％，仍然更优选其原始直径的60-50％，例如其原始直径的约50％。熔融挤出物可拉伸的最大值是使挤出物的直径下降至原始直径的约40％至约30％范围内(例如30％)的直径，这取决于熔融挤出物的组成和/或其中存在的药物的颗粒尺寸。
特别优选地，所述拉伸的熔融挤出物的平均直径小于约1000μm，更优选小于约800μm，仍然更优选小于约650μm，例如小于600或500μm，甚至更优选小于约450μm，例如在约300μm至约400μm之间。颗粒的最小平均直径很大程度上决定于所述挤出物可以在不断裂的情况下的可靠拉伸程度，例如可以是约500μm、400μm、300μm或200μm。这同样依赖于挤出物的精确组成。拉伸的熔融挤出物的平均直径因此优选范围在200-1000μm，更优选地在400-800μm，仍然更优选地在450-700μm，仍然更优选地在500-650μm，例如约500-600μm。在其他优选的实施方案中，拉伸的熔融挤出物的平均直径范围为300-600μm，例如400-500μm。
拉伸的熔融挤出物的直径优选对时间稳定。因此，上述的平均颗粒直径优选实现±20％，更优选±10％，例如±5％。
可任选在运输带和制片装置间进行激光直径测定，以连续监测挤出物的直径。监测系统提供的信息可用于调节运输带速度和/或滚筒速度。激光直径测定也可用于确定挤出物的平均直径。
为制备本发明剂型中的颗粒，对拉伸的熔融挤出物进行切割。切割可使用本领域已知的任何常规方法进行。例如拉伸的挤出物可通过滚筒流入制片装置中。制片装置随后切割流入的挤出物至预定的长度(例如使用旋转切割机)，例如平均长度小于约1000μm，优选平均长度小于约800μm，更优选平均长度小于约650μm，例如长约600μm或500μm。在其他优选的实施方案中，进入的挤出物被切割成平均长度在约300至600μm之间，例如约400μm、450μm或500μm。熔融挤出物的进料速率，例如运输带的速度和制片装置切割机的速度很大程度上决定了颗粒的长度。颗粒的最短平均长度可以是例如400μm至200μm(例如200μm)。因此所述颗粒的平均长度优选范围为200-1000μm，例如约300μm，约400μm或约500μm，更优选为400-800μm，例如约400-500μm，仍然更优选450-700μm，例如约450-600μm，仍然更优选，500-650μm，例如约500-600μm。
在本发明的剂型中，上述颗粒被掺合到基质中。本文中术语“基质”是指剂型中的连续相。本发明剂型的基质优选地包含一种或多种胶凝剂和/或硅酮。优选的硅酮在下文描述。
优选地，本发明剂型的基质包含一种或多种胶凝剂。优选的胶凝剂是聚合物。除非另外说明，基质中聚合物的平均分子量是数均分子量。
本文中术语“胶凝剂”是指与溶剂(例如水)接触后，吸附所述溶剂并膨胀，由此形成粘稠或半粘稠物质的化合物。该物质在水性和水性醇介质中可调节药物从包埋的颗粒中的释放。完全水合后，通常产生粘稠的溶液或分散体，其显著降低和/或使可能含有溶解药物的量的游离溶剂的量，其可以随后吸入注射器中。形成的凝胶也可以通过使药物包埋进入凝胶结构，来减少溶剂对药的总提取量。因此胶凝剂在为本发明的剂型提供抗干扰性方面具有重要作用。
可用于本发明剂型的优选的胶凝剂包括药用的聚合物，通常是亲水聚合物，如水凝胶。优选的用作胶凝剂的聚合物接触适当的溶剂后具有高粘度。当滥用者试图挤出并将剂型成分溶解在水性和/或水性醇载体中并且静脉内注射时，高粘度可以促进高粘性凝胶的形成。
可用作胶凝剂的聚合物的代表性实例包括聚氧化乙烯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、多(糖醛)酸和其混合物。这些聚合物的每种的优选的特征在下文描述。
用于本发明剂型的尤其优选的硅酮和胶凝剂(例如聚合物)是可固化的那些。本文中，术语可固化的是指通过例如加热能交联的试剂，通常是聚合物。固化过程中引入的交联用于硬化或强化试剂(例如聚合物)，由此向剂型提供抗碾性。当剂型包含两种提供抗碾性的机制，即通过固化性基质和颗粒的方式时，所述剂型是尤其优选的。
可用作可固化试剂的代表性的聚合物实例包括聚氧化乙烯、聚乙烯醇、卡波姆、多(糖醛)酸、硅酮和其混合物。尤其优选的可固化胶凝剂是聚氧化乙烯。另一种优选的可固化试剂是硅酮。
聚氧化乙烯
本发明剂型的基质可包含聚氧化乙烯(PEO)。本发明剂型中的PEO优选是均聚物。尤其优选地，该PEO是具有重复的氧乙烯基团-(O-CH2-CH2)n-的均聚物，其中n可以是约2,000至约180,000。
尤其优选地，所述PEO具有例如基于流变学测量至少约1,000,000的平均分子量。仍然更优选地，所述PEO的平均分子量为约2,000,000至约7,000,000，例如约3,000,000至约4,000,000。
优选地，25℃下2％的PEO水溶液的粘度为400-5,000cps，更优选地，25℃下2％的PEO水溶液的粘度为400-800cps；仍然更优选地，25℃下2％的水溶液的粘度为2,000-4,000cps。同样，25℃下1％的PEO水溶液的粘度优选为1,500-12,000cps，更优选25℃下1％的PEO水溶液的粘度为1,650-5,500cps，仍然更优选地，25℃下1％的PEO水溶液的粘度为5,500-7,500cps，仍然更优选地，25℃下1％的PEO水溶液的粘度为7,500-10,000cps。
尤其优选地，本发明剂型中的PEO是具有下表中所述平均分子量和粘度的聚合物。例如，在25℃下，用于本发明剂型中的优选的1％PEO水溶液具有4,000,000的平均分子量和1650-5500cps的粘度。在25℃下，用于本发明剂型中的另一优选的1％PEO水溶液具有5,000,000的平均分子量和5,550-7,500cps的粘度。在25℃下，用于本发明剂型中的另一优选的1％PEO水溶液具有7,000,000的平均分子量和7,500-10,000cps的粘度。
Figure BDA0000133783850000181
在本发明的某些实施方案中，基质可包含具有不同分子量的PEO混合物。在某些剂型中包括具有基于流变学测量至少1,000,000的平均分子量(例如上述的2,000,000-7,000,000)的PEO以及具有基于流变学测量低于1,000,000(例如200,000-800,000)平均分子量的PEO是有利的。所述剂型可具有抗碾性和调节和/或控制的，例如持续的药物释放的优点。
适用于本发明剂型中的PEO可从Dow商业购买。例如Polyox WSRN-12K、Polyox N-60K、Polyox WSR 301NF或Polyox WSR 303NF可用于本发明的剂型中。
聚乙烯醇
本发明的剂型的基质可包含聚乙烯醇。所述聚乙烯醇的平均分子量优选为约20,000至约200,000。25℃下，该聚乙烯醇的4％水溶液的粘度优选为约4至约65cps。
所述基质中使用的聚乙烯醇优选是水溶性的聚合物。优选的聚乙烯醇具有-(C2H4O)n-的结构式，其中n范围为约500至约5000。可用于本发明剂型的基质的商用的代表性的聚乙烯醇聚合物的实例包括PVA，USP，其可从Spectrum Chemical Manufacturing Corporation获得。
羟丙基甲基纤维素
本发明剂型的基质可包括羟丙基甲基纤维素聚合物。在25℃下，所述羟丙基甲基纤维素的2％水溶液的粘度优选为约1,000至约150,000cps，更优选约3,000-120,000cps，例如3,000-5,600cps，11,250-21,000cps或80,000-120,000cps。
本发明剂型的基质中的羟丙基甲基纤维素优选是水溶性的聚合物。可用于本发明剂型中的商用的羟丙基甲基纤维素聚合物实例包括MethocelTM K4M、MethocelTM K15M和MethocelTM K100M，其可从Dow化学公司购买。
卡波姆
本发明剂型的基质可包括卡波姆。卡波姆优选具有700,000至约4,000,000,000的分子量范围。在25℃下，中性pH中1％的卡波姆水溶液的粘度优选在约4000至约39,400cps范围内。可用于本发明剂型基质中的商用的卡波姆实例包括934P NF、
Figure BDA0000133783850000192
974P NF和
Figure BDA0000133783850000193
971P NF，其可从Lubrizol购买。
多糖醛酸
本发明的剂型的基质可包含多糖醛酸，优选水溶性的多糖醛酸。可用于基质中的多糖醛酸的水溶性盐的实例包括海藻酸的碱金属盐类和果胶酸的碱金属盐类。在优选的基质中，多糖醛酸的水溶性盐是海藻酸盐，其实际上是两种多糖醛酸，即甘露糖醛酸和古洛糖醛酸的混合物。可用于本发明剂型的基质中的海藻酸的碱金属盐的实例包括海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵。可使用具有相同或不同粘度的相同或不同海藻酸盐的混合物。
硅酮
本发明的剂型的基质可包含硅酮，优选能在低于100℃的温度固化的硅酮。尤其优选的硅酮是包含具有硅键合的不饱和有机基团，例如乙烯基的聚二有机硅氧烷的那些，可与具有硅键合的氢原子的聚二有机硅氧烷反应。适当的硅酮描述于EP-A-0425154，其全文整体引入本文作为参考。
本发明剂型的基质可任选包括润滑剂。优选的润滑剂是前文中关于颗粒组成所描述的那些。润滑剂在基质中的量优选范围为基于基质总重量的1-10重量％，优选2-5重量％。
本发明剂型的基质还可以含有其他本领域常用的赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、矫味剂、助流剂、湿度调节剂和崩解剂。技术人员能够容易地确定各种上述赋形剂的适合的量。
优选地，本发明的剂型包括基于剂型总重量15-80重量％的颗粒，更优选20-60重量％的颗粒，仍然更优选30-55重量％的颗粒，仍然更优选35-45重量％的颗粒。优选地，本发明的剂型包括基于剂型总重量20-85重量％的基质，更优选30-70重量％的基质，仍然更优选45-65重量％的基质，仍然更优选50-60重量％的基质。本发明剂型的一个优点是同样的颗粒可与基质材料以不同的量混合，以产生不同强度的剂型。此外，由于本发明的剂型具有良好的抗干扰性质，可制备在延长的时期释放药物的高强度剂型。有利地，该剂型只需要一天给药1次或2次。
本发明的剂型可通过任何常规方法制备。然而，优选所述剂型通过压缩制备。因此，之前定义的颗粒优选与基质材料混合，例如掺合和/或制粒(例如湿法制粒)，随后优选在模具中压缩所得混合物(例掺合物或颗粒)以形成片剂。同样，本文所述的颗粒可使用其他方法掺合到基质中，例如通过熔融制粒法(例如使用脂肪醇和/或水溶性蜡类和/或水不溶性蜡类)或高剪切制粒法，随后进行压缩。
当剂型的基质包括可固化试剂时，例如PEO，所述制备过程优选地还包括加热所述包含可固化物质(例如PEO)的剂型至至少约60℃温度的步骤，所述温度优选地至少约65℃，更优选地至少约70℃，例如50-100℃。在特别优选的方法中，所述剂型被加热至约60℃至约90℃，优选约65℃至约85℃，或约70℃至约80℃的温度。该加热或“固化”过程使得可固化试剂(例如PEO)具有抗碾性质。加热或固化步骤优选进行适当的时间以获得所需的抗碾性质。这可以例如是至少1分钟。在优选的制备本发明剂型的方法中，固化进行至少约5分钟，优选至少约15分钟，更优选至少约30分钟，仍然更优选至少约60分钟，例如至少约90分钟。在特别优选的方法中，固化进行约1分钟至约24小时，优选约5分钟至约12小时，仍然更优选约30分钟至约6小时，例如从约1小时至约3小时。固化优选在剂型形成后进行。
本发明的剂型可任选包括涂层，例如化妆品涂层。所述涂层优选在剂型形成后应用。涂层可在固化过程之前或之后应用。优选的涂层是自Colorcon获得的
Figure BDA0000133783850000211
涂层。其他优选的涂层是
Figure BDA0000133783850000212
涂层，其同样可从Colorcon购买。
技术人员可方便地确定剂型中包含的药物的适当的量。例如，在镇痛药中，剂型中的药物总量是足以镇痛的量。在剂量中，施用给患者的药物总量将根据多种因素而变化，包括药物的性质、患者体重、疼痛的严重程度、其他正在施用的治疗剂的性质等等。如前所述，本发明剂型的优点在于可方便地制备不同强度的剂型。通常原则是，本发明剂型中所含药物的总量范围可以为1-500mg，更优选2-200mg，仍然更优选5-100mg，例如约10-50mg。例如当药物是氢吗啡酮盐酸盐时，剂型中药物的总量可以是2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、28或32mg。当药物是羟考酮盐酸盐时，剂型中药物的总量可以是5、10、20、30、40、50、60、70或80mg。
本发明优选的剂型以控制释放的方式释放药物，例如当摄入并暴露在胃液和肠液中时。精确的释放特征可通过例如改变颗粒的组成、基质的组成和/或颗粒和基质的比例而改变。
优选的本发明剂型是延长释放的剂型。本文中术语“延长释放的剂型”与“持续释放的剂型”和“延迟释放的剂型”具有相同的含义，是指当在USP装置1(篮法)中，在100rpm和37℃下，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中测定时，在至少6小时内(例如至少12小时内)持续释放药物的剂型。因此，例如在溶出的第一小时内(即0-1小时)可以释放至少5％，例如至少10％的药物(基于剂型中原始存在的药物总重量)。当在USP装置1(篮法)中，在100rpm和37℃下，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中测定时，本发明优选的剂型在至少8-12小时内持续释放。在USP装置1(篮法)中，在100rpm和37℃下，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中测定时，其他特别优选的本发明剂型在至少12-24小时内的范围持续释放药物。
在本发明其他优选的剂型中，当在USP装置1(篮法)中，在100rpm和37℃下，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中测定时，在1小时的时候从延长释放剂型中释放的药物的量低于20％，优选低于10％，更优选低于8％，例如低于5％(基于所述剂型中原始存在的药物总重量)。换句话说，本发明的剂型优选不具有高的初期释放速率。相反，本发明的剂型在整个释放过程中提供了控制的释放。
当在USP装置1(篮法)中，在100rpm和37℃下，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中测定时，本发明其他优选的剂型在1小时后提供了约0-30重量％的体外释放率(基于剂型总重量)，(例如基于剂型总重量10-20重量％)，在12小时后释放了基于剂型总重量的80重量％以上(例如基于剂型总重量的85-99重量％)。
当在USP装置1(篮法)中，在100rpm和37℃下，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中测定时，本发明其他优选的剂型在1小时后提供了约0-30重量％的体外释放率(基于剂型总重量)，例如基于剂型总重量10-20重量％，在24小时后释放了基于剂型总重量的80重量％以上(例如基于剂型总重量的85-99重量％)。在这些剂型中，优选在12小时后基于剂型总重量40-70重量％被释放(例如基于剂型总重量50-60重量％)。
当剂型中存在的药物是氢吗啡酮或其盐(例如盐酸氢吗啡酮)时，在100rpm和37℃下，在900ml缓冲水溶液(pH介于1.6和7.2之间)中通过USP桨法(描述于药典XXI(1985))测定时，所述剂型的体外溶出率是1小时后释放介于12.5-42.5％(重量)的氢吗啡酮，2小时后释放介于25-55％(重量)的氢吗啡酮，4小时后释放介于45-75％(重量)的氢吗啡酮，6小时后释放介于55-85％(重量)的氢吗啡酮，在pH1.6-7.2之间，所述体外释放率不依赖于pH值，并且使体内获得的血浆氢吗啡酮峰浓度在施用所述剂型后2-4小时出现。
优选地，所述溶出率是1小时后释放介于17.5-37.5％(重量)的氢吗啡酮，2小时后释放介于30-50％(重量)的氢吗啡酮，4小时后释放介于50-70％(重量)的氢吗啡酮，6小时后释放介于60-80％(重量)的氢吗啡酮。最优选地，所述溶出率是1小时后释放介于22.5-32.5％(重量)的氢吗啡酮，2小时后释放介于35-45％(重量)的氢吗啡酮，4小时后释放介于55-65％(重量)的氢吗啡酮，6小时后释放介于65-75％(重量)的氢吗啡酮。
前文中，“不依赖pH值”表示在任何时间，pH1.6下释放的氢吗啡酮量和任何其他pH值，多到并且包括pH7.2下释放的氢吗啡酮的量(在100rpm下，在900ml缓冲水溶液中通过USP桨法(描述于药典XXI(1985))在体外测定)之间的差异为10％(重量)或更低，在所有的情形中，所释放的量是至少三次实验的平均值。
前文中，“体内获得的氢吗啡酮的峰值血浆水平”是指在至少6名健康志愿者的血浆中发现的最大平均氢吗啡酮浓度(所述志愿者进行单剂量的药代动力学研究)。
优选地，氢吗啡酮的峰值血浆水平在施用剂型后2.25-3.75小时体内获得。
当剂型中的药物是羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)时，在100rpm和37℃下，在900ml缓冲水溶液(pH介于1.6和7.2)中通过USP桨法(描述于药典XXII(1985))测定时，所述剂型的体外溶出率是1小时后释放介于12.5-42.5％(重量)的羟考酮，2小时后释放介于25-56％(重量)的羟考酮，4小时后释放介于45-75％(重量)的羟考酮，6小时后释放介于55-85％(重量)的羟考酮，体外释放率基本上与pH值无关，因此体内的血浆羟考酮峰浓度在施用所述剂型后2-4.5小时出现。
优选地，所述溶出率是1小时后释放的介于17.5-38％(重量)的羟考酮，2小时后介于30-50％(重量)的羟考酮，4小时后介于50-70％(重量)的羟考酮，6小时后介于60-80％(重量)的羟考酮。最优选的，所述溶出率是1小时后释放的介于17.5-32.5％(重量)的羟考酮，2小时后释放的介于35-45％(重量)的羟考酮，4小时后介于55-65％(重量)的羟考酮，6小时后介于65-75％(重量)的羟考酮。
前文涉及羟考酮的部分中，术语“基本上不依赖pH值”表示在任何给定的时间，在例如pH 1.6下释放的羟考酮的量和在任何其他pH值，例如pH7.2下释放的羟考酮的量之间的差异为10％(重量)或更低(在100rpm下，在900ml缓冲水溶液中通过USP桨法(描述于药典XXII(1990))在体外测定)，在所有的情形中，释放的量是至少三次实验的平均值。
前文涉及羟考酮的部分中，“体内获得的羟考酮的峰值血浆水平“是指在至少6名健康志愿者的血浆中发现的最大平均羟考酮浓度(所述志愿者进行单剂量的药代动力学研究)。
当剂型包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)时，剂型在15分钟后优选释放1-40％(重量)，优选5-35％(重量)，更优选10-30％(重量)，甚至更优选15-25％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，其通过USP篮法在pH1.2时使用HPLC测定。优选的剂型在15分钟后释放15-20％(重量)、20-25％(重量)、约15％(重量)、约20％(重量)或约25％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，其通过上述方法测定。
在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在1小时后释放25-65％(重量)，优选30-60％(重量)，更优选35-55％(重量)，甚至更优选40-50％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，其通过USP篮法在pH1.2时使用HPLC进行测定。优选的剂型在1小时后释放40-45％(重量)、45-50％(重量)、约40％(重量)、约45％(重量)或约50％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，这通过上述方法测定。
在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在2小时后释放40-80％(重量)，优选45-75％(重量)，更优选45-70％(重量)，甚至更优选45-50％(重量)、50-55％(重量)、55-60％(重量)、60-65％(重量)或65-70％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，其通过USP篮法在pH1.2时使用HPLC测定。优选的剂型在2小时后释放约45％(重量)、约50％(重量)、约55％(重量)、约60％(重量)、约65％(重量)或约70％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，这通过上述方法测定。
在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在4小时后释放70-100％(重量)，优选75-95％(重量)，更优选80-95％(重量)，甚至更优选80-90％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，其通过USP篮法在pH1.2时使用HPLC测定。优选的剂型在4小时后释放80-85％(重量)、85-90％(重量)、约80％(重量)、约85％(重量)、或约90％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，这通过上述方法测定。
在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在7小时后释放70-100％(重量)，优选75-100％(重量)，更优选80-95％(重量)，甚至更优选80-85％(重量)、85-90％(重量)或90-95％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，其通过USP篮法在pH1.2时使用HPLC测定。优选的剂型在7小时后释放约80％(重量)、约85％(重量)、约90％(重量)、或约95％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，这通过上述方法测定。
在另一个实施方案中，包含羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在12小时后释放85-100％(重量)，优选90-100％(重量)，更优选95-100％(重量)，甚至更优选97-100％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，其通过USP篮法在pH 1.2时使用HPLC测定。
本发明剂型的另一个优点是药物在剂型的基质内受到保护，从而所述药物降解很少(如果有的话)。在优选的剂型中，暴露在40℃和75％的相对湿度的加速存储条件下6个月后，降解造成的药物损失小于10％(重量)，优选小于5％(重量)，仍然更优选小于1％(重量)。
本发明的剂型和颗粒可用在药物中，例如作为镇痛剂。因此所述颗粒和剂型尤其适于治疗或处理疼痛。在所述剂型中，药物优选为镇痛剂。
优选实施方案的详细描述
本发明现将通过下述非限制性的实例进行描述，其中
图1显示本发明剂型中存在的颗粒和剂型本身的假定溶出速率。
图2-7显示了本发明剂型中存在的颗粒和剂型本身的体外溶出速率。
试验程序
·体外溶出速率
片剂使用标准操作进行体外试验，例如在50rpm下，在例如900ml无酶模拟胃液(SGF)中在37℃通过USP装置1(篮法)或USP装置2(桨法)测定，其使用Perkin Elmer UWVIS光谱仪Lambda 20，在适当的波长下UV检测其中存在的药物。可检测颗粒、未固化片剂、固化片剂和干扰(tamper)的(即变平的)颗粒或片剂。被干扰的片剂/颗粒使用锤子人工锤打7次而变平，以提供物理干扰。变平前后的片剂/颗粒尺寸和溶出性质使用单独的样品评价。
本发明剂型中存在的颗粒和剂型本身的溶出速率如图1所示。图1显示，颗粒中的药物释放率高于剂型。然而，颗粒中的药物释放率不足以使滥用者获得快感。因此即使滥用者碾碎本发明的剂型，药物的释放率也不会显著增加。这减少了滥用者试图干扰剂型的冲动。
·抗干扰试验
(i)可碎性
将固化片剂进行断裂强度试验，其中使用Schleuniger 2E/106仪器施加最大196牛顿的压力以评价耐断裂性。颗粒可进行相同或类似的断裂强度试验。
(ii)耐乙醇提取性
体外测试片剂，其中使用乙醇/SGF介质，乙醇浓度分别为0％、20％和40％以评价乙醇的可提取性。使用标准操作进行试验，例如在50rpm下，在例如500ml介质中在37℃通过例如USP装置1(篮法)或USP装置2(桨法)测定，其中使用Perkin Elmer UV/VIS光谱仪Lambda 20，在适当的波长下UV检测其中存在的药物。取样的时间点包括0.5和1小时。
实施例1
如下制备具有表1中总结的组成的颗粒：
Figure BDA0000133783850000271
*10％基于乙基纤维素
**20％基于乙基纤维素
乙基纤维素/柠檬酸三乙酯制剂最初通过将乙基纤维素放置在混合器中，逐渐加入，例如通过喷雾加入柠檬酸三乙酯制备。继续混合直到获得均一的掺合物，随后该混合物被放置过夜，使得柠檬酸三乙酯可渗透入乙基纤维素中。
随后将盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮、十八烷醇、甘油二山嵛酸酯和上述制备的乙基纤维素/柠檬酸三乙酯制剂加入混合器中并混合。所得混合物用
Figure BDA0000133783850000272
NE 40D的水分散体制粒，随后干燥颗粒至恒重。
随后挤出干燥的颗粒。将熔融挤出机设定为预定的挤出条件并进行挤出。获得的挤出物平均直径为1mm。随后通过运输带和滚筒在将该挤出物转移至制片装置的过程中进行拉伸。拉伸的挤出物的平均直径为约500μm。随后将拉伸的挤出物切割成平均长度为约500μm的颗粒。
如下制备具有表2中总结的组成的片剂：
表2
  片剂1   片剂2   片剂3   片剂4
  颗粒(mg)   40   80   160   240
  基质材料(mg)   58   116   232   348
  润滑剂(mg)   2   4   8   12
  总重量(mg)   100   200   400   600
将颗粒与基质材料和任选地其他赋形剂进行掺合。随后加入润滑剂，掺合混合物形成均一的掺合物。随后在适当的工具中压缩所述掺合物至片剂预定的重量和厚度。
随后可以在单片装置中进行涂层和固化。如果需要在固化前涂层，将片剂加热至预定的温度，喷雾涂层并干燥，随后升温至固化需要的温度。如果需要在涂层前固化，加热片剂至需要的温度达预定的时间，随后冷却。接着，喷雾涂层可以任选地进行至预定的重量增加。
实施例2
具有下表3中总结的组成的熔融挤出颗粒通过下列方法制备：首先制备具有表4所述组成的安慰剂颗粒(通过流化床制粒)，随后研磨安慰剂颗粒(使用带0.5mm筛的Retsch研磨机)，第三，将研磨的安慰剂颗粒与盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮和硬脂酸镁在适当尺寸的锥形混合器中掺合，以产生掺合的颗粒，最后，在Leistritz Micro 27熔融挤出机中熔融挤出掺合的颗粒，以获得挤出物，随后将其拉伸并用制片装置切割以获得熔融挤出的颗粒。
获得的颗粒平均直径为0.80mm，平均长度为0.84mm。
表3
Figure BDA0000133783850000291
S＝固体含量
表4
Figure BDA0000133783850000301
S＝固体含量
具有下表5中总结的组成的片剂通过将颗粒与羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M)和硬脂酸镁掺合，随后直接压缩(使用Manesty F3 Betapress)所得掺合物进行制备。
表5
Figure BDA0000133783850000302
实施例3
如下制备具有表6中总结的组成的实验室规模批次的片剂：在Kenwood处理器中通过湿法制粒实施例2(见表3)的颗粒和各种赋形剂(使用水作为液体粘合剂，羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M)作为粘合剂)，随后使用Manesty F3 Betapress压缩所得颗粒。
表6
在37℃，75rpm下，使用Ph.Eur桨溶出仪在pH1.2的500ml无酶模拟胃液(SGF)和500ml 40％的乙醇中各自测定颗粒和片剂的溶出度。使用标准HPLC操作测定体外释放速率，获得的结果在图2中给出。
实施例4
具有下表7中总结的组成的片剂通过以下方法制备：
1.将实施例2的颗粒和乳糖放置在Kenwood混合器的碗里进行干混。
2.向混合物滴加水进行制粒，直到获得大的颗粒。
3.将HPMC(Methocel K100M)加入到湿颗粒中，同时不断混合。
4.当混合物成粉末状时加入另外的水。
5.将颗粒在Gallenkamp烘箱中干燥2小时，50-55℃。
6.将干燥的颗粒与硬脂酸镁在Pharmatech掺合器中混合。
7.使用Manesty F3 Betapress将掺合物压缩成片剂。
表7
Figure BDA0000133783850000321
在37℃，75rpm下，使用Ph.Eur桨溶出仪在pH1.2的500ml SGF中测定颗粒和片剂的溶出度。使用标准HPLC操作测定体外释放速率，将获得的结果在图3中给出。
实施例5
具有下表8中总结的组成的片剂通过以下方法制备：
1.将实施例2的颗粒和乳糖放置在碗里进行干混。
2.向混合物滴加水过度湿润混合物，直到获得大的颗粒。
3.将PEO加入到湿颗粒中，同时不断混合。
4.将颗粒在Gallenkamp烘箱中干燥2小时，50-55℃。
5.将干燥的颗粒与硬脂酸镁在Pharmatech掺合器中掺合。
6.使用Manesty F3 Betapress将掺合物压缩成片剂。
7.将所得片剂在72℃烘箱中固化1小时。
表8
将颗粒和片剂在SGF中测试溶出度，如实施例4所述。片剂另外在40％的乙醇中测试溶出度，如实施例3所述。使用标准HPLC操作测定体外释放速率，所得结果如图4和图5所示。
实施例6
具有如表9中所示的组成的熔融挤出颗粒如下制备：首先制备具有下表10所述组成的安慰剂颗粒(通过流化床制粒)，随后研磨安慰剂颗粒(使用带0.5mm筛的Retsch研磨机)，第三，将研磨的安慰剂颗粒与盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮和硬脂酸镁以及十二烷基硫酸钠(2mg/单位)在适当尺寸的锥形混合器中掺合，以产生掺合的颗粒，最后，在Leistritz Micro 27熔融挤出机中熔融挤出掺合的颗粒，从而获得挤出物，随后拉伸并用制片机切割以获得熔融挤出的颗粒。
获得的颗粒平均直径为0.82mm，平均长度为0.81mm。
表9
Figure BDA0000133783850000341
S＝固体含量
表10
Figure BDA0000133783850000351
S＝固体含量
具有下表11所示组成的片剂根据实施例5的方法制备，但没有步骤7(片剂固化)，以及除了在步骤1中，使用该实施例而非实施例2的颗粒与乳糖和柠檬酸三钠干混，以及在步骤3中向湿颗粒加入褐藻酸钠而非PEO并不断混合。
表11
Figure BDA0000133783850000352
Figure BDA0000133783850000361
实施例7
具有下表12所示组成的片剂根据实施例5的方法制备，但没有步骤7(片剂固化)，以及除了在步骤1中，使用实施例6而非实施例2的颗粒与乳糖和硬脂酸镁干混，以及在步骤3中向湿颗粒加入黄原酸胶而非PEO并不断混合。
表12
实施例4和5的颗粒和片剂在SGF中测定了溶出度。片剂另外在40％的乙醇中测试溶出度，如实施例3和5所述。使用标准HPLC操作测定体外释放速率，所得结果如图6和图7所示。

Claims (49)

1.剂型，其包括：
包含药物的熔融挤出的颗粒；和
基质；
其中所述熔融挤出的颗粒在所述基质中以不连续相存在。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述颗粒是拉伸的颗粒。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的剂型，其包括基于所述剂型总重量15-80重量％的所述颗粒。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的剂型，其包括基于所述剂型总重量20-85重量％的所述基质。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的剂型，其中所述基质包含连续相，所述连续相包括胶凝剂，具体地是可固化胶凝剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其是片剂的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型是抗干扰的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中当在100rpm，在900ml含40％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37℃通过USP装置1(篮法)测定时在0.5小时从所述剂型中释放的药物量在当在100rpm，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(SGF)中在37℃通过USP装置1(篮法)测定时在0.5小时从所述剂型中释放的药物量的±20％内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒具有至少350牛顿的断裂强度。
10.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒是微粒。
11.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述熔融挤出的颗粒的直径小于约1000μm。
12.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述熔融挤出的颗粒的长度小于约1000μm。
13.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述药物是易滥用的药物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述药物是阿片样物质激动剂、镇静剂、CNS抑制剂、CNS兴奋剂或镇静催眠药。
15.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述药物是阿片样物质激动剂。
16.根据权利要求15所述的剂型，其中所述阿片样物质激动剂选自由羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、丁丙诺啡、芬太尼、曲马多、他喷他多和其药用盐组成的组中。
17.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒包含基于颗粒总重量3-50重量％的药物。
18.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其还包含一种或多种另外的活性成分。
19.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包括提供抗碾性的聚合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包括选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物的聚合物。
21.根据权利要求20所述的剂型，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物选自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的剂型，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物选自丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯和其混合物。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的剂型，其中所述颗粒包含基于颗粒总重量10-50重量％的提供抗碾性的聚合物。
24.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包含速率控制剂或调节剂。
25.根据权利要求24所述的剂型，其中所述速率控制剂或调节剂是烷基纤维素，例如乙基纤维素。
26.根据权利要求24或权利要求25所述的剂型，其中所述颗粒包含基于所述颗粒总重量20-50重量％的速率控制剂或调节剂。
27.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包含润滑剂。
28.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒还包含增塑剂。
29.根据权利要求1所述的剂型，其中所述颗粒包含羟考酮或氢吗啡酮，优选地作为其盐酸盐存在，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，优选
Figure FDA0000133783840000031
NE 30D或NE 40D，作为速率控制剂或调节剂的乙基纤维素；作为增塑剂的十八烷醇和/或柠檬酸三乙酯；作为润滑剂的甘油二山嵛酸酯和任选的阿片样物质拮抗剂。
30.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述颗粒包含阿片样物质激动剂并且还包含阿片样物质拮抗剂，例如纳洛酮。
31.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述基质包含硅酮和/或胶凝剂。
32.根据权利要求31所述的剂型，其中所述胶凝剂选自聚氧化乙烯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、多(糖醛)酸或其混合物。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的剂型，其中所述硅酮或胶凝剂是可固化的。
34.根据权利要求33所述的剂型，其中所述剂型可以在不断裂的情况下变平至比变平之前的剂型厚度的约60％更低的厚度。
35.用于制备根据权利要求1-34中任一项所述的剂型的方法，所述方法包括：
混合含有药物的熔融挤出颗粒与基质材料，从而使所述颗粒在所述基质中形成不连续相，并且使所述混合物形成剂型。
36.用于制备根据权利要求1-34中任一项所述的剂型的方法，所述方法包括：
混合通过任选地(例如，优选地)拉伸和切割包含药物的熔融挤出物制备的熔融挤出颗粒和基质材料，使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相并将所述混合物制成剂型。
37.用于制备根据权利要求1-34中任一项所述的剂型的方法，所述方法包括：
i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物；
ii)任选地，例如优选地，拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；
iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒；
iv)混合所述颗粒和基质材料使得所述颗粒在所述基质内形成不连续相；并且
使所述混合物形成剂型。
38.根据权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述颗粒在100℃以下的温度进行熔融挤出。
39.根据权利要求35-38中任一项所述的方法，所述方法包括另外的固化所述基质的步骤。
40.包含药物的熔融挤出物，其中所述挤出物直径小于约1mm。
41.根据权利要求40所述的挤出物，其中所述挤出物是拉伸的挤出物。
42.包含药物的颗粒，其中所述颗粒直径和/或长度小于约1mm。
43.根据权利要求42所述的颗粒，其中所述颗粒是熔融挤出的颗粒。
44.根据权利要求43所述的颗粒，其中所述颗粒是拉伸的颗粒。
45.包含药物的颗粒，其中所述颗粒通过下述步骤获得：
i)熔融挤出包含所述药物的组合物以形成熔融挤出物；
ii)任选地，例如优选地拉伸所述熔融挤出物以形成拉伸的挤出物；和
iii)切割所述拉伸的挤出物以形成颗粒。
46.根据权利要求42-45中任一项所述的颗粒，其用于药物(例如用于治疗或处理疼痛)。
47.根据权利要求1-34中任一项的剂型，其用于药物(例如用于治疗或处理疼痛)。
48.包含药物的熔融挤出颗粒(例如易滥用的药物)和基质材料在制备根据权利要求1-34中任一项所述的用于治疗疼痛的剂型中的用途。
49.治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-34中任一项所述的包含药物(例如易滥用的药物)的剂型。
CN2010800344131A 2009-06-05 2010-06-07 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒 Pending CN102481260A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610970584.4A CN106667919A (zh) 2009-06-05 2010-06-07 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0909680.1A GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-06-05 Dosage form
GB0909680.1 2009-06-05
PCT/GB2010/050948 WO2010140007A2 (en) 2009-06-05 2010-06-07 Dosage form

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610970584.4A Division CN106667919A (zh) 2009-06-05 2010-06-07 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102481260A true CN102481260A (zh) 2012-05-30

Family

ID=40936947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800344131A Pending CN102481260A (zh) 2009-06-05 2010-06-07 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒
CN201610970584.4A Pending CN106667919A (zh) 2009-06-05 2010-06-07 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610970584.4A Pending CN106667919A (zh) 2009-06-05 2010-06-07 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9814679B2 (zh)
EP (1) EP2437729B1 (zh)
JP (1) JP5635082B2 (zh)
KR (1) KR101816130B1 (zh)
CN (2) CN102481260A (zh)
AU (1) AU2010255502B2 (zh)
BR (1) BRPI1012004A2 (zh)
CA (1) CA2764517C (zh)
EA (1) EA022801B1 (zh)
ES (1) ES2713957T3 (zh)
GB (1) GB0909680D0 (zh)
IL (1) IL216748A0 (zh)
MX (1) MX2011012929A (zh)
MY (1) MY173629A (zh)
NZ (1) NZ596879A (zh)
SG (2) SG176304A1 (zh)
WO (1) WO2010140007A2 (zh)
ZA (1) ZA201109221B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104902880A (zh) * 2012-11-09 2015-09-09 普渡制药公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
EP2187873B1 (en) * 2007-08-13 2018-07-25 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Abuse resistant drugs, method of use and method of making
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
BR112012001244A2 (pt) 2009-07-22 2020-12-08 Gruünenthal Gmbh Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma
WO2011009602A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
AR083150A1 (es) * 2010-05-10 2013-02-06 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
CA2798884C (en) 2010-05-10 2016-09-13 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
BR112012028656A2 (pt) 2010-05-10 2016-08-09 Euro Celtique Sa combinação de grânulos carregados ativos com ativos adicionais
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
AR082862A1 (es) 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
CA2816330A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbvie Inc. Method for producing monolithic tablets
US20120202838A1 (en) * 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
GB201020895D0 (en) * 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
TWI554271B (zh) * 2010-12-28 2016-10-21 歐 賽提克股份有限公司 用於治療巴金森氏症的類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之組合
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
PT2736497T (pt) 2011-07-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco
CA2847611A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CN103998025A (zh) * 2011-10-06 2014-08-20 格吕伦塔尔有限公司 包含阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的防篡改口服药物剂型
MX349725B (es) * 2011-11-17 2017-08-10 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral a prueba de manipulacion que comprende un agente antagonista y/o aversivo opioide, oxido de polialquileno y un polimero anionico.
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
ES2692944T3 (es) * 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
MX371432B (es) * 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
CA2919892C (en) * 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
DE112014005175T5 (de) 2013-11-13 2016-07-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
CA2934078C (en) * 2013-12-17 2019-08-06 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015089530A1 (de) * 2013-12-20 2015-06-25 G.L. PHARMA GmbH Orale darreichungsform mit verzögerter freisetzung enthaltend morphin und naloxon
CA2847781C (en) * 2014-03-28 2019-03-12 Purdue Pharma Reducing drug liking in a subject
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
AU2015284078B2 (en) 2014-07-03 2020-01-30 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US20160310486A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
US20160310428A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
EP3285747A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
EP3319605A4 (en) * 2015-07-10 2019-01-23 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd HYDROCODONE SOLID GALENIC FORM WITH IMMEDIATE RELEASE RESISTANT TO THE ABUSE OF MULTIPLE PILLS
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
SG11201809973YA (en) 2016-05-13 2018-12-28 Merck Patent Gmbh Hot melt extrusion composition using direct compressible excipient as plasticizer
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
EP3856160A4 (en) 2018-09-25 2022-07-06 SpecGx LLC ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197314B1 (en) * 1997-09-18 2001-03-06 Warner Lambert Company Impeding the extraction of active ingredients out of tablets
US6488961B1 (en) * 1996-09-20 2002-12-03 Ethypharm, Inc. Effervescent granules and methods for their preparation
US20040081694A1 (en) * 1994-11-04 2004-04-29 Euro-Celtique, S.A. Melt-extruded orally administrable opioid formulations
CN1642529A (zh) * 2002-04-05 2005-07-20 欧洲凯尔蒂克公司 用于持续,不变且独立释放活性化合物的基质
US20070298103A1 (en) * 2004-02-12 2007-12-27 Euro-Celtique S.A. Particulates
CN101132772A (zh) * 2005-01-28 2008-02-27 欧洲凯尔特公司 耐醇剂型
US20080280921A1 (en) * 2006-07-20 2008-11-13 Helm Ag Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
CN101374521A (zh) * 2006-01-27 2009-02-25 欧洲凯尔特公司 防篡改剂型

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653337B1 (fr) 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
CN1173695C (zh) 1999-06-14 2004-11-03 科斯默股份公司 控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物
NZ520554A (en) 2000-02-08 2005-08-26 Euro Celtique S Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
BR0212019A (pt) 2001-08-06 2005-08-09 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para o tratamento da dor, métodos de preparação de uma forma de dosagem e métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem
PT1441700E (pt) 2001-10-15 2007-10-29 Ferring Bv Método para a preparação de uma composição compreendendo ácido 5-aminosalicílico para uso em tratamento de colites ulcerosas ou da doença de crohn
EP1551402A4 (en) 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
CA2520321A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Oral extended release compressed tablets of multiparticulates
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
ES2407143T3 (es) 2003-08-06 2013-06-11 Grünenthal GmbH Forma de dosificación protegida contra un posible abuso
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
US20070026025A1 (en) 2005-04-12 2007-02-01 Aquegel Cosmetics, Llc Topical ointment and method for making and using same
WO2007013975A2 (en) 2005-07-20 2007-02-01 Pharmorx Inc. Composition containing an opioid agonist and a partial opioid agonist, preferably buprenorphine , for controlling abuse of medications
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
WO2007068615A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Hcv prodrug formulation
EP1935405A1 (en) 2006-12-22 2008-06-25 LEK Pharmaceuticals D.D. Orally disintegrating tablets
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
GB2447898B (en) 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
MX2011004972A (es) * 2008-11-12 2011-07-29 Akzo Nobel Coatings Int Bv Dispersiones polimericas de distribucion estrecha de tamaño de particula.
DE102009015702A1 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040081694A1 (en) * 1994-11-04 2004-04-29 Euro-Celtique, S.A. Melt-extruded orally administrable opioid formulations
US6488961B1 (en) * 1996-09-20 2002-12-03 Ethypharm, Inc. Effervescent granules and methods for their preparation
US6197314B1 (en) * 1997-09-18 2001-03-06 Warner Lambert Company Impeding the extraction of active ingredients out of tablets
CN1642529A (zh) * 2002-04-05 2005-07-20 欧洲凯尔蒂克公司 用于持续,不变且独立释放活性化合物的基质
US20070298103A1 (en) * 2004-02-12 2007-12-27 Euro-Celtique S.A. Particulates
CN101132772A (zh) * 2005-01-28 2008-02-27 欧洲凯尔特公司 耐醇剂型
CN101374521A (zh) * 2006-01-27 2009-02-25 欧洲凯尔特公司 防篡改剂型
US20080280921A1 (en) * 2006-07-20 2008-11-13 Helm Ag Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104902880A (zh) * 2012-11-09 2015-09-09 普渡制药公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
CN104902880B (zh) * 2012-11-09 2017-08-11 普渡制药公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
SG10201402810XA (en) 2014-08-28
EP2437729A2 (en) 2012-04-11
JP2012528845A (ja) 2012-11-15
WO2010140007A2 (en) 2010-12-09
CN106667919A (zh) 2017-05-17
AU2010255502B2 (en) 2016-09-22
GB0909680D0 (en) 2009-07-22
WO2010140007A3 (en) 2011-11-17
NZ596879A (en) 2013-06-28
JP5635082B2 (ja) 2014-12-03
ES2713957T3 (es) 2019-05-24
EA022801B1 (ru) 2016-03-31
AU2010255502A1 (en) 2012-01-12
IL216748A0 (en) 2012-02-29
CA2764517C (en) 2017-07-04
ZA201109221B (en) 2012-08-29
MY173629A (en) 2020-02-12
US9814679B2 (en) 2017-11-14
SG176304A1 (en) 2012-01-30
WO2010140007A9 (en) 2012-01-19
BRPI1012004A2 (pt) 2016-05-10
EP2437729B1 (en) 2019-01-23
KR101816130B1 (ko) 2018-01-08
US20120135075A1 (en) 2012-05-31
KR20120026595A (ko) 2012-03-19
CA2764517A1 (en) 2010-12-09
EA201171389A1 (ru) 2012-05-30
MX2011012929A (es) 2012-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102481260A (zh) 抗干扰的剂型，其包括基质和包含药物的熔融挤出的颗粒
JP5926738B2 (ja) 剤形
CN1942174B (zh) 微粒
JP5960089B2 (ja) マルチ微粒子
AU2006208627B2 (en) Alcohol resistant dosage forms
CA3020853A1 (en) Modified release abuse deterrent dosage forms
IL177313A (en) Multi-part controlled release particles produced by extrusion by melting dry mixing including poly-unloaded polymer (ethyl acrylate, methyl acrylate) copolymer and opioid that provides resistance to abuse
JP2013100306A (ja) 耐アルコール性剤形

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20120530

RJ01 Rejection of invention patent application after publication