JP5926738B2 - 剤形 - Google Patents
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Description
薬物を含む溶融押出微粒子と、
マトリックスと
を含む剤形であって、
前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形に関する。
オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む引き伸ばされていない溶融押出微粒子と、
マトリックスと
を含む剤形であって、
前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形を提供する。
i)該薬物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成すること、
ii)該溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成すること、
iii)前記微粒子をマトリックス材料と混合して前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにすること、及び
iv)前記混合物を剤形に成形すること
を含む方法を提供する。
i)該薬物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成すること、
ii)該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成すること、
iii)該引き伸ばされた溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成すること、
iv)前記微粒子をマトリックス材料と混合して前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにすること、及び
v)前記混合物を剤形に成形すること
を含む方法を提供する。
平均直径が約1000μm未満である溶融押出微粒子であり、該薬物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成することと、該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成することと、該引き伸ばされた溶融押出物を切断することとにより調製される微粒子をマトリックス材料と混合して前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにすること、及び、前記混合物を剤形に成形することを含む方法を提供する。
オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含み平均直径が約1000μm未満の溶融押出微粒子であり、該薬物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成することと、該溶融押出物を切断して該微粒子を形成することとにより調製される微粒子と、
マトリックスと
を含む剤形であって、
前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形を提供する。
i)該薬物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成することと、
ii)切断に先立ち引き伸ばすことなく該溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することと
により得ることができる(例えば、それにより得られる)微粒子を提供する。
i)該薬物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成すること、
ii)該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成すること、及び
iii)該引き伸ばされた溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成すること
により得ることができる(例えば、それにより得られる)微粒子を提供する。
・バッチ間の再現性が良好になる。
・必要とされるコーティングが、簡単且つ低重量になる。
・カプセル充填が良好になり、収率が高まる。
・高温での安定性が高まる。
・不正加工抵抗性が高まる。
・下流での加工が減少する。
・紐状のものを輸送及びペレット化している間に発生するいくつかの問題(紐状のものが砕けて異なる長さのペレットになる、及び、静電気が帯電する、など)が減少し又は排除される。
本発明の剤形のマトリックスは、ポリエチレンオキシド(PEO)を含んでもよい。本発明の剤形中に存在するPEOは、好ましくはホモポリマーである。とりわけ好ましくは、PEOは、反復するオキシエチレン基、すなわち-(O-CH2-CH2)n-(式中、nは、約2,000から約180,000であってもよい)を有するホモポリマーである。
本発明の剤形のマトリックスは、ポリビニルアルコールを含んでもよい。ポリビニルアルコールの平均分子量は、好ましくは約20,000から約200,000である。ポリビニルアルコールの粘稠度は、25℃の4%水溶液では、好ましくは約4から約65cpsである。
本発明の剤形のマトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含んでもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘稠度は、25℃の2%水溶液では、好ましくは約1,000から約150,000cps、より好ましくは約3,000から120,000cps、例えば3,000〜5,600cps、11,250〜21,000cps、又は80,000〜120,000cpsである。
本発明の剤形のマトリックスは、カルボマーを含んでもよい。カルボマーの分子量は、好ましくは700,000から約4,000,000,000の範囲である。カルボマーの粘稠度は、中性pHの25℃の1%水溶液では、好ましくは約4000から約39,400cpsの範囲である。本発明の剤形のマトリックス中に存在してもよい市販のカルボマーの例としては、Lubrizolから入手可能なCarbopol(登録商標)934P NF、Carbopol(登録商標)974P NF、及びCarbopol(登録商標)971P NFが挙げられる。
本発明の剤形のマトリックスは、ポリウロン酸、好ましくは水溶性のポリウロン酸を含んでもよい。該マトリックス中で使用してもよいポリウロン酸の水溶性の塩の例としては、アルギン酸のアルカリ金属塩及びペクチン酸のアルカリ金属塩が挙げられる。好ましいマトリックスにおいて、ポリウロン酸の水溶性の塩はアルギン酸の塩であり、これは、実際は、2つのポリウロン酸、すなわちマンヌロン酸(mannuoronic acid)とグルロン酸との混合物である。本発明の剤形のマトリックス中で使用してもよいアルギン酸のアルカリ金属塩の例としては、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、及びアルギン酸アンモニウムが挙げられる。同じ又は異なる粘稠度を有する同じ又は異なるアルギン酸塩の混合物を使用してもよい。
本発明の剤形のマトリックスは、シリコーン、好ましくは、100℃未満の温度で硬化させることができるシリコーンを含んでもよい。とりわけ好ましいシリコーンは、ケイ素が結合した水素原子を有するポリジオルガノシロキサンとの反応に使用可能な、ケイ素が結合した不飽和の有機基(例えばビニル基)を有するポリジオルガノシロキサンを含むものである。適当なシリコーンはEP-A-0425154に記載されており、その全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
・in vitro溶解速度
錠剤をin vitroで試験する。使用する方法は、標準的な手順、例えば酵素不含の37℃の人工胃液(SGF)900mlにて、例えばUSP Apparatus 1(バスケット)又はUSP Apparatus 2(パドル)を例えば50rpmで用い、Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20、錠剤中に存在する薬物の検出に適切な波長のUVを用いるものである。微粒子、硬化していない錠剤、硬化した錠剤、及び不正加工された、すなわち平坦化された微粒子又は錠剤を試験してもよい。不正加工された錠剤/微粒子は、ハンマーで平坦化したものであり、手作業にてハンマーで7回叩いて、物理的な不正加工を施す手段を用いた。平坦化の前及び後の錠剤/微粒子の寸法、並びに、溶出プロファイルを、別々の試料について評価する。
(i)粉砕可能性
硬化した錠剤を、Schleuniger 2E/106 Apparatusを用いて最大196ニュートンの力を加える破壊強度試験に供して、破壊に対する抵抗を評価する。微粒子は、同じ又は類似の破壊強度試験に供してもよい。
錠剤は、エタノール濃度が0%、20%、及び40%のエタノール/SGF媒体を用いてin vitroで試験を行い、アルコール抽出可能性を評価する。試験は、標準的な手順、例えばUSP Apparatus 1(バスケット)又はUSP Apparatus 2(パドル)を例えば50rpmで用い、Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20、錠剤中に存在する薬物の検出に適切な波長のUVを用いて、例えば37℃の媒体500ml中にて実施する。サンプリング時点には、0.5時間及び1時間が含まれる。
以下のTable 1(表3)にまとめた組成を有する微粒子を次のように調製する。
以下のTable 3(表5)にまとめた組成を有する溶融押出微粒子を、以下の方法により作製した:第一に、以下のTable 4(表6)にまとめた組成を有する薬物不含の顆粒を調製し(流動床造粒により)、第二に、この薬物不含の顆粒を製粉し(0.5mmのスクリーンを有するRetschミルを用いる)、第三に、この製粉した薬物不含の顆粒を、適切なサイズの円錐ブレンダーで、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ナロキソン、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドして、ブレンドされた顆粒を作製し、最後に、このブレンドされた顆粒をLeistritz Micro 27溶融押出機で溶融押出しして押出物を得、これを引き伸ばし、最後にペレタイザーで切断すると、溶融押出微粒子が得られた。
以下のTable 6(表8)にまとめた組成を有する実験室規模のバッチの錠剤を製造したが、その方法は、実施例2(Table 3(表5)を参照のこと)の微粒子を多様な添加剤[水を液体結合剤として使用し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel K4M)を結合剤として使用した]と共に、Kenwoodプロセッサーで湿式造粒し、続いて、その結果得られた粒状物を、Manesty F3 Betapressを用いて圧縮することによった。
以下のTable 7(表9)にまとめた組成を有する錠剤を、次のプロセスにより製造した:
1.実施例2の微粒子及び乳糖をKenwood製ミキサーのボウルに入れ、乾式混合した。
2.水を滴加してこの混合物を造粒すると、やがて大きな顆粒を得た。
3.継続的に混合しながら、この湿った顆粒にHPMC(Methocel K100M)を加えた。
4.混合物が粉っぽかったため、追加の水を加えた。
5.この顆粒を50〜55℃のGallenkamp製オーブンで2時間乾燥させた。
6.乾燥させた顆粒を、Pharmatech製ブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
7.このブレンド物を、Manesty F3 Betapressを用いて圧縮して錠剤とした。
以下のTable 8(表10)にまとめた組成を有する錠剤を、次のプロセスにより製造した:
1.実施例2の微粒子及び乳糖をボウルに入れ、乾式混合した。
2.水を滴加してこの混合物を十分に湿らせると、やがて大きな顆粒を得た。
3.継続的に混合しながら、この湿った顆粒にPEOを加えた。
4.この顆粒をGallenkamp製オーブンで50〜55℃にて2時間乾燥させた。
5.乾燥させた顆粒を、Pharmatech製ブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
6.このブレンド物を、Manesty F3 Betapressを用いて圧縮して錠剤とした。
7.その結果得られた錠剤を、72℃のオーブンで1時間硬化させた。
以下のTable 9(表11)にまとめた組成を有する溶融押出微粒子を、以下の方法により作製した:第一に、以下のTable 10(表12)にまとめた組成を有する薬物不含の顆粒を調製し(流動床造粒により)、第二に、この薬物不含の顆粒を製粉し(0.5mmのスクリーンを有するRetschミルを用いる)、第三に、この製粉した薬物不含の顆粒を、適切なサイズの円錐ブレンダーで、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ナロキソン、及びステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウム(2mg/単位)とブレンドして、ブレンドされた顆粒を作製し、最後に、このブレンドされた顆粒をLeistritz Micro 27溶融押出機で溶融押出しして押出物を得、これを引き伸ばし、最後にペレタイザーで切断すると、溶融押出微粒子が得られた。
以下のTable 12(表14)にまとめた組成を有する錠剤は、ステップ7(錠剤硬化)を除く実施例5のプロセスにより製造したが、但し、ステップ1においては、実施例2の代わりに実施例6の微粒子を乳糖及びステアリン酸マグネシウムと乾式混合し、ステップ3においては、継続的に混合しながら、この湿った顆粒に、PEOの代わりにキサンタンガムを加えた。
前述の実施例は繰り返すことができるが、直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を有する溶融押出機を使用して溶融押出物を形成し、次いでこれを切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することができる。溶融押出物は、切断に先立ち引き伸ばすことなく切断しても、切断に先立ち引き伸ばして微粒子を形成しても、いずれでもよい。このことを以下の実施例において例証する。
以下のTable 13(表15)にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した:二軸式の円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を形成し、次いで、このブレンド物を、Maagギアポンプ及びLeistritz Microペレタイザーが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable 14(表16)にまとめてある。押出しは、一方は直径0.5mmのダイ孔、他方は直径0.3mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例8a及び実施例8bを得た。
以下のTable 15(表17)にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した:二軸式の円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を形成し、次いで、このブレンド物を、Maagギアポンプ及びLeistritz Microペレタイザーが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable 16(表18)にまとめてある。押出しは、一方は直径0.5mmのダイ孔、他方は直径0.3mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例9a及び実施例9bを得た。
以下のTable 17(表19)にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した:Eudragit NE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、この顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritz Microペレタイザーが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable 18(表20)にまとめてある。押出しは、一方は直径0.5mmのダイ孔、他方は直径0.3mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例10a及び実施例10bを得た。
以下のTable 19(表21)にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した:Eudragit NE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、この顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritz Microペレタイザーが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable 20(表22)にまとめてある。押出しは、一方は直径0.5mmのダイ孔、他方は直径0.3mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例11a及び実施例11bを得た。
Retsch(登録商標)Camsizer(登録商標)を用いた薬物不含の溶融押出多微粒子の粒子サイズ分布
(実施例11a)
実施例11aの溶融押出多微粒子をスクリーニングし、250ミクロンから850ミクロンの間の画分を回収し、次いでこれを、Retsch(登録商標)Camsizer(登録商標)を使用した粒子サイズ分析に供したところ、次の結果が得られた[カッコ内の数字は、直径が、カッコ内の数字の後ろに明記した(mm)単位の測定値未満である、測定された微粒子群の合計の比率(%)を指す]。
D(10)0.638mm
D(50)0.768mm
D(90)0.911mm
実施例11bの溶融押出多微粒子をスクリーニングし、250ミクロンから850ミクロンの間の画分を回収し、次いでこれを、Retsch(登録商標)Camsizer(登録商標)を使用した粒子サイズ分析に供したところ、次の結果が得られた。
D(10)0.559mm
D(50)0.681mm
D(90)0.878mm
以下のTable 21(表23)にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した:最初に、Eudragit NE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritz Microペレタイザーが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しして、溶融押出多微粒子を得た。押出し条件は、以下のTable 22(表24)にまとめてある。押出しは、直径0.3mmのダイ孔を使用して実施した。
以下のTable 23(表25)にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる:第一に、適切なサイズの円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を作製し、次いで、このブレンド物を、Maagギアポンプ及びLeistritz Microペレタイザーが取り付けられたLeistritz Micro 27押出機で溶融押出しする。使用してもよい適当な押出し条件としては、前記のTable 14(表16)及びTable 16(表18)にまとめたものが挙げられる。押出しは、一方は直径0.5mmのダイ孔、他方は直径0.3mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例13a及び実施例13bを得ることができる。
(実施例14a)
前記のTable 23(表25)にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる:第一に、適切なサイズの円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を作製し、次いで、このブレンド物を、0.3mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが備え付けられたLeistritz Micro 27押出機で溶融押出しして押出物を得(使用してもよい適当な押出し条件としては、前記のTable 14(表16)及びTable 16(表18)にまとめたものが挙げられる)、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。
前記のTable 23(表25)にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる:第一に、適切なサイズの円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を作製し、次いで、このブレンド物を、0.5mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが備え付けられたLeistritz Micro 27押出機で溶融押出しして押出物を得(使用してもよい適当な押出し条件としては、前記のTable 14(表16)及びTable 16(表18)にまとめたものが挙げられる)、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。
以下のTable 24(表26)にまとめた組成を有する錠剤は、以下の方法により調製できる:最初に、実施例13a、13b、14a、又は14bの溶融押出多微粒子を、(溶融された)ステアリルアルコールをゆっくり加えつつポリエチレンオキシド(301NFとN12Kの両方)と高せん断ミキサー中で合わせながら混合すると顆粒が形成され、この顆粒を冷却し、冷却した顆粒を適切なサイズのメッシュを通してスクリーニングし、スクリーニングした顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、なめらかになったこの顆粒を圧縮すると錠剤が形成され、最後にこの錠剤を、82から85℃の流入空気温度を用いて、穿孔されたパンコーター中で硬化させる。硬化された錠剤は、必要に応じ、例えば化粧コーティング(Opadry(登録商標)コーティングなど)でコーティングすることができる。
以下のTable 25(表27)にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる:最初に、Eudragit NE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritz Microペレタイザーが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しして、溶融押出多微粒子を得る。使用してもよい適当な押出し条件としては、前記のTable 18(表20)、Table 20(表22)、及びTable 22(表24)にまとめたものが挙げられる。押出しは、一方は直径0.5mmのダイ孔、他方は直径0.3mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例16a及び実施例16bを得ることができる。
(実施例17a)
上のTable 25(表27)にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる:最初に、Eudragit NE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、0.3mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しして押出物を得(使用してもよい適当な押出し条件としては、Table 18(表20)、Table 20(表22)、及びTable 22(表24)にまとめたものが挙げられる)、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。
上のTable 25(表27)にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる:最初に、Eudragit NE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、0.3mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが取り付けられたMicro 27押出機で溶融押出しして押出物を得(使用してもよい適当な押出し条件としては、Table 18(表20)、Table 20(表22)、及びTable 22(表24)にまとめたものが挙げられる)、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。
以下のTable 26(表28)にまとめた組成を有する錠剤は、以下の方法により調製できる:最初に、実施例16a、16b、17a、又は17bの溶融押出多微粒子を、(溶融された)ステアリル(stearly)アルコールをゆっくり加えつつポリエチレンオキシド(301NFとN12Kの両方)と高せん断ミキサー中で合わせながら混合すると顆粒が形成され、この顆粒を冷却し、冷却した顆粒を適切なサイズのメッシュを通してスクリーニングし、スクリーニングした顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、なめらかになったこの顆粒を圧縮すると錠剤が形成され、最後にこの錠剤を、82から85℃の流入空気温度を使用して、穿孔されたパンコーター中で硬化させる。硬化された錠剤は、必要に応じ、例えば化粧コーティング(Opadry(登録商標)コーティングなど)でコーティングすることができる。
Claims (37)
- オピオイド作動薬である薬物を含む引き伸ばされていない溶融押出微粒子と、
マトリックスと
を含む医薬組成物であって、
前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在し、
前記マトリックスが、ゲル形成剤を含む連続相を含み、
前記溶融押出微粒子が、アクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー又はそれらの混合物をさらに含む、
医薬組成物。 - 前記オピオイド作動薬が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、コデイン、ブプレノルフィン、フェンタニル、トラマドール、タペンタドール、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の総重量に対して15〜80重量%の前記微粒子を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の総重量に対して20〜85重量%の前記マトリックスを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤の形態である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 不正加工抵抗性である、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- USP Apparatus 1(バスケット)を100rpmで用いて測定したときに、エタノール含有率40%の37℃の酵素不含人工胃液(SGF)900ml中にて0.5時間時点で医薬組成物から放出される薬物の量が、USP Apparatus 1(バスケット)を100rpmで用いて測定したときに、エタノール含有率0%の37℃の酵素不含人工胃液(SGF)900ml中にて0.5時間時点で医薬組成物から放出される薬物の量の±20%以内である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子の破壊強度が少なくとも350ニュートンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が微細微粒子である、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記溶融押出微粒子の直径が900μm未満である、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記溶融押出微粒子の長さが900μm未満である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が、微粒子の総重量に対して3から50重量%の薬物を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1つ又は複数の追加的な活性成分をさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が、微粒子の総重量に対して10から50重量%の前記アクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー又はそれらの混合物を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が、速度制御剤又は速度改変剤をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤又は速度改変剤が、アルキルセルロースである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記アルキルセルロースがエチルセルロースである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が、微粒子の総重量に対して20から50重量%の速度制御剤又は速度改変剤を含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が滑沢剤をさらに含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が可塑剤をさらに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が、オキシコドン又はヒドロモルホン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、速度制御剤又は速度改変剤としてのエチルセルロース、可塑剤としてのステアリルアルコール及び/又はクエン酸トリエチル、及び滑沢剤としてのジベヘン酸グリセリルを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記オキシコドン又はヒドロモルホンが、その塩酸塩として存在する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が、オピオイド作動薬を含み、オピオイド拮抗薬をさらに含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイド拮抗薬がナロキソンである、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記微粒子が、球形又はほぼ球形である、請求項1から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ゲル形成剤が、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ(ウロン)酸、又はそれらの混合物から選択される、請求項1から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ゲル形成剤が硬化性である、請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、平坦化前の医薬組成物の厚さの60%未満の厚さに、破壊を伴わずに平坦化することができる、請求項27に記載の医薬組成物。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、
i)オピオイド作動薬、並びにアクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー又はそれらの混合物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しするステップであって、平均直径が1000μm未満である溶融押出物を形成する、前記組成物を溶融押出しするステップと、
ii)前記溶融押出物を切断するステップであって、平均直径が1000μm未満である微粒子を形成する、前記溶融押出物を切断するステップと、
iii)前記微粒子を、ゲル形成剤を含むマトリックス材料と混合するステップであって、前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにする、前記微粒子をマトリックス材料と混合するステップと、
iv)前記混合物を剤形に成形するステップと
を含む方法。 - 前記切断するステップにおいて、カッターが、前記溶融押出物が圧力下でダイプレートの開口部から出てきてまだ軟らかいうちに前記溶融押出物を切断する、請求項29に記載の方法。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、
平均直径が1000μm未満である溶融押出微粒子であって、オピオイド作動薬、並びにアクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー又はそれらの混合物を含む組成物を直径1.0mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しすることであって、平均直径が1000μm未満である溶融押出物を形成する、前記組成物を溶融押出しすることと、切断に先立ち前記溶融押出物を引き伸ばすことなく前記溶融押出物を切断することとによって調製される溶融押出微粒子を、ゲル形成剤を含むマトリックス材料と混合するステップであって、前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにする、溶融押出微粒子をマトリックス材料と混合するステップと、前記混合物を剤形に成形するステップと
を含む方法。 - 前記押出ダイヘッド開口部の直径が0.1mm〜0.9mmである、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微粒子が、100℃以下の温度で溶融押出しされる、請求項29から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マトリックスを硬化させるさらなるステップを含む、請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。
- 医療において使用するための、請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 疼痛の治療又は管理において使用するための、請求項35に記載の医薬組成物。
- 疼痛の治療のための請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造における、オピオイド作動薬である薬物、並びにアクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー又はそれらの混合物を含む溶融押出微粒子と、ゲル形成剤を含むマトリックス材料との使用。
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