CN102459190B

CN102459190B - 吡唑啉酮衍生物的纯化方法

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Publication number: CN102459190B
Application number: CN201080024419.0A
Authority: CN
Inventors: 波多野亮; 宫冈壮介; 阿部信介
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2009-06-08
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2015-07-08
Anticipated expiration: 2030-06-01
Also published as: IL216503A; IL216503A0; CN102459190A; EP2441756A4; US20120071666A1; TWI522350B; WO2010143598A1; US9296700B2; TW201109307A; ES2465566T3; EP2441756A1; JP2011016790A; EP2441756B1

Abstract

一种吡唑啉酮衍生物的纯化方法，所述方法包括将溶液与不良溶剂混合，将吡唑啉酮衍生物结晶析出的工序，所述溶液包含：含有式(1)所示的吡唑啉酮衍生物的混合物和能够溶解吡唑啉酮衍生物的良溶剂。

Description

吡唑啉酮衍生物的纯化方法

技术领域

本发明涉及吡唑啉酮衍生物的纯化方法。

背景技术

已知1-〔(2-丙烯基硫基)羰基〕-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮等吡唑啉酮衍生物具有防除植物病害的功效。作为该衍生物的纯化方法，专利文献1中记载了将含有该衍生物的混合物通过柱层析法来纯化的方法。

[专利文献1]日本特开2000-226374号公报

发明内容

但是，上述利用柱层析法来进行纯化的方法在工业上并不容易进行，需要通过除上述以外的方法在工业上来将吡唑啉酮衍生物容易地纯化的方法。

这样的情况下，本发明人等完成了如下所述的本发明。

即，本发明提供了以下[1]～[9]的内容。

[1].一种吡唑啉酮衍生物的纯化方法，包括将溶液与不良溶剂混合，将吡唑啉酮衍生物结晶析出的工序，所述溶液包含：含有式(1)所示的吡唑啉酮衍生物的混合物和能够溶解吡唑啉酮衍生物的良溶剂；

[式(1)中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、硫卤代烷基、氰基、硝基、具有取代基的苯基或者不具有取代基的苯基，或者

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中相邻的两个键合而表示-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基，-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基所含有的碳原子能够被氧原子替换，-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基所含有的氢原子能够被卤素原子或者烷基取代，

R⁶表示具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的苯基或者具有或不具有取代基的脂环式烃基，

X表示具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的苯基、具有或不具有取代基的烷氧基、具有或不具有取代基的链烯氧基、具有或不具有取代基的炔氧基、具有或不具有取代基的苯氧基、具有或不具有取代基的烷硫基、具有或不具有取代基的链烯硫基、具有或不具有取代基的炔硫基、具有或不具有取代基的苯硫基或者具有或不具有取代基的脂环式烃基，

Y表示氧原子或者硫原子。]

[2].根据[1]所述的纯化方法，其中，良溶剂是芳香族烃，不良溶剂是选自脂肪族烃和脂环式烃中的至少1种烃。

[3].根据[1]或[2]所述的纯化方法，其中，以相对于100重量份的不良溶剂包含1～50重量份的式(1)所示的吡唑啉酮衍生物的方式来进行混合。

[4].根据[1]～[3]中任一项所述的纯化方法，其中，在-20℃～20℃来实施结晶析出。

[5].根据[1]～[4]中任一项所述的纯化方法，其中，将溶液加入不良溶剂中从而使吡唑啉酮衍生物结晶析出，所述溶液包含：含有式(1)所示的吡唑啉酮衍生物的混合物和能够溶解吡唑啉酮衍生物的良溶剂。

[6].一种吡唑啉酮衍生物的纯化方法，包括将溶液与不良溶剂混合，将吡唑啉酮衍生物结晶析出的工序，所述溶液包含：含有式(1)所示的吡唑啉酮衍生物的混合物和能够溶解吡唑啉酮衍生物的良溶剂；

所述吡唑啉酮衍生物的纯化方法包括下述的第1工序～第3工序，

第1工序：将溶液的一部分加入不良溶剂中而得到混合液(1)的工序，所述溶液包含：含有式(1)所示的吡唑啉酮衍生物的混合物和能够溶解吡唑啉酮衍生物的良溶剂，

第2工序：将由第1工序所得的混合液(1)所含有的式(1)所示的吡唑啉酮衍生物结晶析出，得到含有该衍生物结晶的混合液(2)的工序，

第3工序：将所述溶液的剩余部分进一步加入由第2工序所得的混合液(2)中，将式(1)所示的吡唑啉酮衍生物结晶析出的工序。

[式(1)中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵分别独立地表示氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、硫卤代烷基、氰基、硝基、具有取代基的苯基或者不具有取代基的苯氧基，或者

Y表示氧原子或者硫原子。]

[7].根据[6]所述的纯化方法，其中，相对于第1工序中使用的所述溶液和第3工序中使用的所述溶液的总量100重量份，第1工序中使用的所述溶液的量为1～10重量份。

[8].根据[1]～[4]中任一项所述的纯化方法，其中，以0.05～0.7kW/m³的所需动力通过三叶可后退式桨式搅拌器边搅拌边进行结晶析出。

[9].根据[6]或[7]所述的纯化方法，其中，在第3工序中，以0.05～0.7kW/m³的所需动力通过三叶可后退式桨式搅拌器边搅拌边进行结晶析出。

具体实施方式

本发明包括从含有上述式(1)所示的衍生物(以下有时记为衍生物(1))和能够溶解衍生物(1)的良溶剂的溶液中来结晶析出衍生物(1)的工序。

作为衍生物(1)中的R¹、R²、R³、R⁴和R⁵所示的卤素原子的例子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子；

作为烷基的例子，可以举出C1～C5的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基)；

作为卤代烷基的例子，可以举出C1～C5的卤代烷基(例如三氟甲基、四氟乙基、七氟丙基)；

作为烷氧基的例子，可以举出C1～C5的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)；

作为烷氧基烷基的例子，可以举出C1～C3的烷氧C1～C3烷基(例如甲氧基甲基)；

作为烷氧基烷氧基的例子，可以举出C1～C3的烷氧C1～C3烷氧基(例如甲氧基甲氧基)；

作为卤代烷氧基的例子，可以举出C1～C5的卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、四氟乙氧基)；

作为烷硫基的例子，可以举出C1～C5的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)；

作为卤代烷硫基的例子，可以举出C1～C5的卤代烷硫基(例如三氟甲硫基)；

此外，本发明中，Cn～Cm意味着碳原子数为n～m，例如C1～C5的烷基意味着碳原子数为1～5的烷基。

具有或不具有取代基的苯基意味着可以具有1～5个取代基的苯基，具有或不具有取代基的苯氧基意味着可以具有1～5个取代基的苯氧基。

此外，作为本发明的取代基的例子，可以举出卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1～C5的烷基(例如甲基、乙基)、C1～C5的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、C1～C5的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)、C1～C5的卤代烷基(优选C1～C2的卤代烷基：例如三氟甲基)、C1～C5的卤代烷氧基(优选C1～C2的卤代烷氧基：例如三氟甲氧基、二氟甲氧基)、C1～C5的卤代烷硫基(优选C1～C2的卤代烷硫基：例如三氟甲硫基)和氰基。

另外，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵这些之中，相邻的两个键合而表示-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基(优选1，3-亚丙基-(CH₂)₃-、1，4-亚丁基-(CH₂)₄-的C1～C6的亚烷基)。

-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基所含有的碳原子可以被氧原子替换，-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基所含有的氢原子可以被卤素原子或者烷基取代。

作为亚烷基所含有的碳原子被氧原子替换的例子，可以举出亚甲基二氧基(-O-CH₂-O-)、-OCH₂CH₂-所表示的基团。

作为-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基所含有的氢原子被卤素原子取代的例子，可以举出二氟亚甲基二氧基(-O-CF₂-O-)；作为-CH＝CH-CH＝CH-或亚烷基所含有的氢原子被烷基取代的例子，可以举出-OCH₂CH(CH₃)-所表示的基团。

在衍生物(1)中，优选R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中1～3个基团为卤素原子(尤其是氯原子)、烷基(尤其是甲基)或者卤代烷基(尤其是三氟甲基)、其余全部为氢原子的化合物。进一步更优选R³、R⁴和R⁵为氢原子的化合物。

在衍生物(1)中，作为R⁶所示、具有或不具有取代基的烷基的例子，可以举出C1～C10的烷基(例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基)、C1～C10的卤代烷基(例如1-甲基-2，2，2-三氟乙基、1-甲基-3-氯丙基)、C1～C5的烷氧C1～C5的烷基(例如2-甲氧基乙基)、C1～C5的烷硫基C1～C5的烷基(例如2-甲硫基乙基)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的烷基(例如1-甲基-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基等)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的卤代烷基、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的烷基(例如1-甲基-(2，2，2-三氟乙硫基)乙基)、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的卤代烷基、氰基C1～C5的烷基(例如1-氰基乙基)、氰基C1～C5的卤代烷基(例如1-氰基-2，2，2-三氟乙基)、C1～C5的烷氧基羰基C1～C5的烷基(例如1-(甲氧基羰基)乙基)、被可以具有卤素原子可以含有不饱和键的C3～C8的脂环式烃基取代的C1～C5的烷基(例如1-环丙基乙基)、或者可以具有1～5个取代基的C7～C17的芳烷基(例如苄基、α-甲基苄基、α，α-二甲基苄基)。

作为R⁶所示、具有或不具有取代基的链烯基的例子，可以举出C2～C10的链烯基(例如1-甲基-2-丙烯基)、C2～C10的卤代链烯基(例如2-氯-1-甲基-2-丙烯基)；

作为具有或不具有取代基的炔基的例子，可以举出C2～C10的炔基(例如1-甲基-2-丙炔基)、C2～C10的卤代炔基(例如1-甲基-2-氯-3-丁炔基)；

作为具有或不具有取代基的脂环式烃基的例子，可以举出可以具有卤素原子可以含有不饱和键的C3～C8的脂环式烃基(例如环戊基、环己基)。

作为R⁶所示的、具有或不具有取代基的苯基的例子，可以举出苯基等。

在衍生物(1)中，作为X所示、具有或不具有取代基的烷基的例子，可以举出C1～C10的烷基(优选C1～C5的烷基：例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、2-甲基丁基、异戊基、叔丁基)、C1～C10的卤代烷基(例如三氟甲基、四氟乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基)、C1～C5的烷氧基C1～C5的烷基(例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基)、C1～C5的烷硫基C1～C5的烷基(例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的烷基(例如2，2，2-三氟乙氧基甲基)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的卤代烷基、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的烷基(例如2，2，2-三氟乙硫基甲基等)、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的卤代烷基、氰基C1～C5的烷基(例如氰甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基)、氰基C1～C5的卤代烷基、C1～C5的烷氧基羰基C1～C5的烷基(例如1-(甲氧基羰基)乙基等)、具有C3～C8的脂环式烃基的C1～C5的烷基且所述C3～C8的脂环式烃基可以具有卤素原子可以含有不饱和键(例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基)或者可以具有取代基的C7～C17的芳烷基(例如苄基、α-甲基苄基、α，α-二甲基苄基)。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的链烯基的例子，可以举出C2～C10的链烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基)、C2～C10的卤代链烯基(例如3，3，3-三氟丙烯基、1，1，2，3，3-五氟-2-丙烯基)。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的炔基的例子，可以举出C2～C10的炔基(例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基)或者C2～C10的卤代炔基(例如3，3，3-四氟丙炔基)。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的苯基的例子，可以举出苯基。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的烷氧基的例子，可以举出C1～C10的烷氧基(优选C1～C5的烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丁氧基、2-甲基丁氧基、异戊氧基)、C1～C10的卤代烷氧基(优选C1～C5的卤代烷氧基：例如三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、四氟丙氧基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、4-氯丁氧基)、C1～C5的烷氧基C1～C5的烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基)、C1～C5的烷硫基C1～C5的烷氧基(例如2-甲硫基乙氧基等)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的烷氧基(例如2，2，2-四氟乙氧基甲氧基)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的卤代烷氧基、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的烷氧基(例如2，2，2-三氟乙硫基甲氧基)、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的卤代烷氧基、氰基C1～C5的烷氧基(例如2-氰基乙氧基)、C1～C5的烷氧基羰基C1～C5的烷氧基(例如2-(甲氧基羰基)乙基)、具有C3～C8的脂环式烃基的C1C5的烷氧基且所述C3～C8的脂环式烃基可以具有卤素原子可以含有不饱和键(例如环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基)或者可以具有取代基的C7～C17的芳烷氧基(例如苄氧基)。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的链烯氧基的例子，可以举出C2～C10的链烯氧基(优选C2～C5的链烯氧基：例如2-丙烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基等)、或者C2～C10的卤代链烯氧基(优选C2～C5的卤代炔氧基：例如2，3，3-四氟-2-丙烯氧基、4，4，4-四氟-2-丁烯氧基、2，3-二氟-2-丁烯氧基、2，4，4，4-四氟-2-丁烯氧基等)等。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的炔氧基的例子，可以举出C2～C10的炔氧基(优选C2～C5的炔氧基：例如2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基等)或者C2～C10的卤代炔氧基(优选C2～C5的卤代炔氧基：例如4-氯-2-丁炔氧基)。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的苯氧基的例子，可以举出苯氧基。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的烷硫基的例子，可以举出C1～C10的烷硫基(优选C1～C5的烷硫基：例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、异丁硫基、2-甲基丁硫基、异戊硫基)、C1～C10的卤代烷硫基(优选C1～C5的卤代烷硫基：例如三氟乙硫基、四氟乙硫基、五氟乙硫基、四氟丙硫基、2-氯乙硫基、3-氯丙硫基、4-氯丁硫基等)、C1～C5的烷氧基C1～C5的烷硫基(例如2-甲氧基乙硫基)、C1～C5的烷硫基C1～C5的烷硫基(例如2-甲硫基乙硫基)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的烷硫基(例如2，2，2-四氟乙氧甲硫基)、C1～C5的卤代烷氧基C1～C5的卤代烷硫基、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的烷硫基(例如2，2，2-四氟乙硫基甲硫基)、C1～C5的卤代烷硫基C1～C5的卤代烷硫基、氰基C1～C5的烷硫基(例如2-氰基乙硫基等)、C1～C5的烷氧基羰基C1～C5的烷硫基(例如2-(甲氧基羰基)乙硫基)、具有C3～C8的脂环式烃基的C1～C5的烷硫基且所述C3～C8的脂环式烃基可以具有卤素原子可以含有不饱和键(例如环丙基甲硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基、(1-环戊烯基)甲硫基、(1-环己烯基)甲硫基等)或者可以具有取代基的C7～C17的芳烷硫基(例如苄硫基)。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的链烯硫基的例子，可以举出C2～C10的链烯硫基(优选C2～C5的链烯硫基：例如2-丙烯硫基、2-丁烯硫基、3-丁烯硫基)、或者C2～C10的卤代链烯硫基(优选C2～C5的卤代链烯硫基：例如2，3，3-四氟-2-丙烯硫基、4，4，4-四氟-2-丁烯硫基、2，3-二氟-2-丁烯硫基、2，4，4，4-四氟-2-丁烯硫基)。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的炔硫基的例子，可以举出C2～C10的炔硫基(优选C2～C5的炔硫基：例如2-丙炔硫基、2-丁炔硫基、3-丁炔硫基等)或者C2～C10的卤代炔硫基(优选C2～C5的卤代炔硫基)等。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的苯硫基的例子，可以举出具有或不具有取代基的苯硫基等。

在衍生物(1)中，作为X所示的、具有或不具有取代基的脂环式烃基的例子，可以举出可以具有卤素原子可以含有不饱和键的C3～C8的脂环式烃基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1，3-环戊二烯基、2，4-环戊二烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基)。

在衍生物(1)中，作为X所包含的优选的取代基的种类，可以举出C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基、C1～C5的卤代烷氧基、C2～C5的链烯氧基、C2～C5的卤代链烯氧基、C2～C5的炔氧基、C2～C5的卤代炔氧基、C1～C5的烷硫基、C1～C5的卤代烷硫基、C2～C5的链烯硫基、C2～C5的卤代链烯硫基、C2～C5的炔硫基、C2～C5的卤代炔硫基。

此外，本发明中所使用的衍生物(1)可以存在下述式所示的互变异构体，但是衍生物(1)是指这些全部的互变异构体的总称。

本发明中所使用的溶液(2)是除了含有能够溶解衍生物(1)的良溶剂和衍生物(1)以外、还可以含有制造衍生物(1)时等产生的未反应原料、反应副产物等的溶液；优选使用良溶剂作为溶剂来制备衍生物(1)而获得的反应混合物。

具体而言，例示溶液(2)的制备方法则可以举出以下方法：使下述式(A)所表示的化合物的碱金属盐与下述式(A’)所表示的化合物在良溶剂中反应而得到含有衍生物(1)的反应混合物的方法；

[式(A’)中，X和Y表示与上述相同的基团，Z表示卤素原子(例如氯原子、溴原子)。]

使下述式(B)所表示的化合物的碱金属盐与下述式(B’)所表示的化合物在良溶剂中反应而得到含有衍生物(1)的反应混合物的方法；

R⁶-L (B’)

使式(B)表示的化合物的碱金属盐与式(A’)表示的化合物在良溶剂中反应而得到含有衍生物(1)的反应混合物的方法。

作为溶液(2)，优选将通过上述例示的制备方法而得的含有衍生物(1)的反应混合物经盐酸水溶液、硫酸水溶液等无机酸水溶液、水等洗涤而得到的溶液。为了中和经无机酸水溶液洗涤而得的溶液，优选通过含有碳酸氢钠等碱的水溶液、水进一步洗涤。

作为溶液(2)所含有的良溶剂，可以举出例如1，4-二氧六环、四氢呋喃等醚溶剂，例如甲基异丁基酮等酮溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂等。

在本发明的方法中，优选芳香族烃溶剂作为良溶剂。

溶液(2)所含有的衍生物(1)全部溶解。作为溶液(2)中的衍生物(1)的含量，为1～50重量％左右，优选10～40重量％。

另外，作为溶液(2)中的良溶剂的含量，为50～99重量％左右，优选60～90重量％。

溶液(2)可以含有制造衍生物(1)时等产生的未反应原料、副反应生成物等，但优选衍生物(1)和良溶剂的总量是溶液(2)的90重量％以上。

本发明的方法包括将溶液(2)和不良溶剂混合，并将上述衍生物结晶析出的工序(以下有时记作结晶析出工序)。

此处，不良溶剂是指衍生物(1)的溶解度比良溶剂低、且能够与该良溶剂均匀混合的溶剂。优选衍生物(1)的溶解度在1g/100ml以下的不良溶剂。

作为本发明中使用的不良溶剂，可以举出例如正戊烷、2-甲基丁烷、正己烷、正庚烷等脂肪族烃溶剂，例如环戊烷、环己烷、1-甲基环庚烷等脂环式烃溶剂，以及将2种以上的这些溶剂混合而成的溶剂等。

作为用于结晶析出工序的溶液(2)的温度，优选10℃以上且低于该溶液所含有的良溶剂的沸点，特别优选为20～90℃，尤其优选为50℃～80℃。

另外，作为用于结晶析出工序的不良溶剂的温度，优选-50℃以上且低于溶液(2)所含有的良溶剂或者不良溶剂的沸点的温度范围，特别优选为-20℃～20℃。

进而，作为结晶析出工序中将溶液(2)和不良溶剂混合而得的混合液的温度，优选-50℃以上且低于溶液(2)所含有的良溶剂或者不良溶剂的沸点的温度范围，特别优选为-20℃～20℃。

作为用于结晶析出工序的溶液(2)的总量，优选相对于用于结晶析出工序的100重量份不良溶剂含有11～50重量份的衍生物(1)的溶液(2)的量。

将结晶析出工序具体地例示，可以举出将溶液(2)和不良溶剂同时加入同一容器的方法、将不良溶剂加入溶液(2)中的方法、将溶液(2)加入不良溶剂中的方法。这些方法均优选缓慢加入的方法。

作为结晶析出工序，优选具有将溶液(2)缓慢地加入不良溶剂中的工序，尤其是如果具有下述第1工序～第3工序，则由于所得的衍生物(1)的过滤性优异，从而优选。

第1工序：将溶液(2)的一部分加入不良溶剂中而得到混合液(1)的工序。

第2工序：将第1工序所得的混合液(1)所含有的衍生物(1)结晶析出，从而得到含有衍生物(1)的结晶的混合液(2)的工序。

第3工序：将溶液(2)的剩余部分进一步加入第2工序所得的混合液(2)中，将衍生物(1)结晶析出的工序。

第1工序是将溶液(2)的一部分加入不良溶剂中而得到混合液(1)的工序。

在第1工序中，衍生物(1)的结晶可以析出，但从所得的衍生物(1)纯度的观点考虑，优选将混合液(1)的温度调整至不析出结晶的程度。优选第1工序在例如低于40℃进行，具有混合液(1)的温度越低衍生物(1)的结晶越易于析出的趋势。

相对于第1工序中使用的溶液(2)和第3工序中使用的溶液(2)的总量100重量份，第1工序中使用的溶液(2)的一部分的量优选为1～10重量份。

第2工序是将第1工序所得的混合液(1)所含有的衍生物(1)结晶析出，从而得到含有衍生物(1)的结晶的混合液(2)的工序，具体而言，可以举出一边将第1工序所得的混合液(1)保持温度在例如低于20℃、优选在-20℃～20℃的温度范围，一边将衍生物(1)结晶析出的工序。

第2工序优选将温度保持在上述温度范围直至混合液(2)所含有的衍生物(1)的结晶析出量不再增加。

第2工序中的保持温度的时间根据保持的温度而不同，优选10分钟～10小时左右。

第3工序是将溶液(2)的剩余部分进一步加入第2工序所得的混合液(2)中，进而将衍生物(1)结晶析出的工序。具体而言可以举出将混合液(2)与溶液(2)的剩余部分的混合物保持温度在低于40℃、优选-20℃～20℃左右，将溶液(2)的剩余部分缓慢地加入混合液(2)中的工序。

第3工序优选将温度保持在上述温度范围直至第3工序所得的混合液所含有的衍生物(1)的结晶析出量不再增加。

第3工序中的保持温度的时间根据保持的温度而不同，为30分钟～10小时、优选1～8小时左右。

本发明的结晶析出工序优选一边通过三叶可后退式桨式搅拌器(三枚後退翼)、平三叶可后退式桨式搅拌器(平三枚後退翼)、倾斜桨式搅拌器(倾斜パドル翼)、平桨式搅拌器(平パドル翼)、涡轮桨式搅拌器(タ一ビン翼)、Twinstir桨式搅拌器(商品名，KOBELCO ECO-SOLUTIONS制)或者锚式桨式搅拌器(ァンカ一翼)等来搅拌，一边将衍生物(1)结晶析出。更优选结晶析出工序具有上述第1工序～第3工序，至少在第3工序中一边通过三叶可后退式桨式搅拌器、平三叶可后退式桨式搅拌器、倾斜桨式搅拌器、平桨式搅拌器、涡轮搅拌器、Twinstir桨式搅拌器或者锚式桨式搅拌器等来搅拌，一边将衍生物(1)进行结晶析出。

通过本发明的方法而得的衍生物(1)的结晶可以通过例如丰达滤器、离心分离机等固液分离装置容易地分离并取出。另外，所得的结晶可以进一步通过水、有机溶剂来洗涤，另外，可以进一步干燥。

由此所得的结晶是例如含有90重量％衍生物(1)的结晶，优选是含有95重量％衍生物(1)的结晶。

实施例

以下，基于实施例进一步详细说明本发明。实施例、比较例中的“％”只要无特别说明即为重量％和重量份。

实施例1

(含有衍生物(1-1)和良溶剂的溶液(2-1)的制备)

一边在室温(约25℃)下搅拌，一边将28％氢氧化钠水溶液19.5g(136mmol)滴加入4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮24.8g(131mmol)、二甲苯54g、水12g的混合物中，并将固体成分溶解。向所得的溶解液中添加甲醇50g，冷却至15℃，用2小时来滴加含有50.5％的S-2-丙烯基-硫代氯甲酸酯的二甲苯溶液40.5g(149.3mmol)。滴加的同时还滴加28％的氢氧化钠水溶液来将pH保持在11.5附近。滴加完成时28％的氢氧化钠水溶液的用量为12.3g(148.9mmol)。将滴加完成后的混合物在15℃保持温度1小时后，升温至室温，接着添加10％的盐酸46g(126mmol)调整至pH 6。一边在室温下搅拌，一边用30分钟向所得的混合物中滴加己烷49g，在室温下进一步继续搅拌30分钟。接着将所得的析出物过滤，将滤出物的湿滤饼用己烷50g、甲醇∶水＝1∶2的混合物50g依次洗涤。接着，将经洗涤的湿滤饼混合在甲醇∶水＝1∶2的混合物150g中，过滤，用100g水洗涤滤出物的湿滤饼。取出的湿滤饼在真空泵减压下以50℃干燥12小时直至恒重，从而得到了1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮33.31g(115.1mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃)

δ(ppm)：7.20～7.28(4H)、5.80～5.97(1H)、

5.49(2H)、5.14～5.49(2H)、3.61(2H)、2.31

(3H)。

将含有84.9％的1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮的水湿滤饼140.7g(0.413mol)加入119kg四氢呋喃(THF)和238kg二甲苯的混合液中，保持温度在50℃附近进行溶解，得到溶液。将该溶液用60kg水洗涤两次，从而制备成了含有1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮的THF-二甲苯溶液。

将一水合氢氧化锂18.2kg(0.434mol)和二甲苯239kg加入其它反应器中后，将在10kPa减压下加热回流而蒸馏出来的水除去7.1g。一边使上述反应器在减压下加热回流，一边用10.5小时、以一定的速度滴加上述含有1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮的THF-二甲苯溶液的全部量。将回流液的一部分从上述反应器中除去。在滴加终点时的除去量为323kg。滴加完成后，一边进一步加热回流1小时，一边除去回流液的一部分(39kg)。

接着，向上述反应器中加入30kg的二甲苯，在10kPa的减压下通过单蒸馏来使等量的蒸馏液蒸馏除去，将该操作重复两次后，将加热回流而蒸馏除去的水分分液，进行该操作4小时，由此制备成了1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮的锂盐的二甲苯溶液。

进一步在不同的反应器中将THF358kg在常压下、65℃加热回流后，用1小时来将上述1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮的锂盐的二甲苯溶液的全部量和含有55.6％甲磺酸异丙酯的二甲苯溶液124kg(0.491mol)同时地滴加。接着，继续在约85℃常压下加热回流20小时后，冷却至30℃，调整至15kPa的减压下后，升温并通过单蒸馏来蒸馏除去了436kg的溶剂。将所得的反应混合物用388g二甲苯溶解，并在50℃将所得的溶液依次用239g水、向239g水中添加25％的氢氧化钠15.6g而得的苛性碱溶液、向178g水中添加20％的硫酸水溶液61g而得的稀硫酸、以及239g水来洗涤，将所得的二甲苯溶液在10kPa的减压下浓缩，从而得到了含有35％的1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮(衍生物1-1)的二甲苯溶液(溶液2-1)315g。

(第1工序)

向具备三叶可后退式桨式搅拌器的2L容器中加入800g己烷后，将该己烷冷却至5℃。接着，一边搅拌己烷，一边在约5℃用1小时来滴加28g的溶液(2-1)。在所得的混合液中没有确认结晶的析出。

(第2工序)

在与第1工序相同的容器中，将所得的溶液在约5℃搅拌2小时，确认结晶析出。

(第3工序)

在与第2工序相同的2L容器中，一边将含有第2工序所得结晶的溶液在约5℃通过三叶可后退式桨式搅拌器以570rpm来搅拌，一边用5小时来滴加溶液(2-1)526g。将所得的混合物在约5℃进一步搅拌2小时。此时的三叶可后退式桨式搅拌器的搅拌动力为0.4Kw/m³。

将所得混合物过滤，得到了以衍生物(1-1)为主成分的粒状物159g。此时的过滤性是顺利的。

上述粒状物的固体成分所含有的衍生物(1-1)的含量在97％以上。

此外，溶液(2-1)和粒状物所含有衍生物(1-1)的含量测定是利用高效液相色谱法通过内标法而测定的结果，上述“粒状物的固体成分”是通过以JIS K-6828为基准的测定方法来进行。

实施例2

(第1工序)

向具备三叶可后退式桨式搅拌器的容器中加入800g己烷后，将该己烷冷却至5℃。接着，在该温度下，用1小时来滴加56g溶液(2-1)。在所得的混合液中没有确认结晶的析出。

(第2工序)

(第3工序)

在与第2工序相同的2L容器中，一边将含有第2工序所得结晶的溶液在约5℃通过三叶可后退式桨式搅拌器以570rpm来搅拌，一边用5小时来滴加溶液(2-1)500g。将所得的混合物在约5℃进一步搅拌2小时。此时的三叶可后退式桨式搅拌器的搅拌动力为0.4Kw/m³。

将所得混合物过滤，得到了以衍生物(1-1)为主成分的粒状物。此时的过滤性是顺利的。

实施例3

一边用三叶可后退式桨式搅拌器搅拌，一边将温度维持在5℃，同时用3小时来向与实施例1同样地进行所得的第2工序的溶液中滴加750g溶液(2-1)。将所得的混合物在同温度下进一步搅拌2小时。

实施例4

在第3工序中，变更为以搅拌速度为670rpm、搅拌动力为0.7Kw/m³来搅拌，除此之外，按照实施例1进行。

上述粒状物的固体成分所含有的衍生物(1-1)的含量能够取得与实施例1相同的结果。

实施例5

在第3工序中，变更为以搅拌速度为360rpm、搅拌动力为0.10Kw/m³来搅拌，除此之外，按照实施例1进行。

产业上的可利用性

根据本发明的方法，可以在工业上将上述式(1)所示的吡唑啉酮衍生物容易地进行纯化。

Claims

1.一种吡唑啉酮衍生物的纯化方法，包括将溶液添加到不良溶剂中，在-20℃至+20℃下使吡唑啉酮衍生物结晶析出的工序，所述溶液包含：含有1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮即衍生物1-1的混合物和能够溶解吡唑啉酮衍生物的良溶剂，其中所述良溶剂是芳香族烃，所述不良溶剂是选自脂肪族烃和脂环族烃中的至少一种烃，并且相对于100重量份的所述不良溶剂添加1至50重量份的1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮即衍生物1-1。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，以0.05～0.7kW/m³的所需动力通过三叶可后退式桨式搅拌器边搅拌边进行结晶析出。

3.一种吡唑啉酮衍生物的纯化方法，包括将溶液添加到不良溶剂中，在-20℃至+20℃下使吡唑啉酮衍生物结晶析出的工序，所述溶液包含：含有1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮即衍生物1-1的混合物和能够溶解吡唑啉酮衍生物的良溶剂，其中所述良溶剂是芳香族烃，所述不良溶剂是选自脂肪族烃和脂环族烃中的至少一种烃，并且相对于100重量份的所述不良溶剂添加1至50重量份的1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮即衍生物1-1；

第1工序：将溶液的一部分加入所述不良溶剂中而得到混合液(1)的工序，所述溶液包含：含有1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮即衍生物1-1的混合物和所述良溶剂，

第2工序：将由第1工序所得的混合液(1)所含有的1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮即衍生物1-1结晶析出，得到含有该衍生物结晶的混合液(2)的工序，

第3工序：将所述溶液的剩余部分进一步加入由第2工序所得的混合液(2)中，将1-〔(2-丙烯硫基)羰基〕-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮即衍生物1-1结晶析出的工序。

4.根据权利要求3所述的纯化方法，其中，相对于第1工序中使用的所述溶液和第3工序中使用的所述溶液的总量100重量份，第1工序中使用的所述溶液的量为1～10重量份。

5.根据权利要求3或4所述的纯化方法，其中，在第3工序中，以0.05～0.7kW/m³的所需动力通过三叶可后退式桨式搅拌器边搅拌边进行结晶析出。