CN102459169A - 氧化还原药物衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氧化还原的药物衍生物。特别地，本发明提供了9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、(3R，4R，5S)-4-(乙酰氨基)-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯、(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸、(3S)-1-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)乙基]-α-α-二苯基-3-吡咯烷乙酰胺、(1S，2S，3S，4R)-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸和(2R，3R，4S)-4-[(二氨基亚甲基)氨基]-3-乙酰氨基-2-[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸氧化还原衍生物。
Description
本发明涉及氧化还原药物衍生物。特别地，本发明涉及9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(氧氟沙星)、1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(培氟沙星)、(3R，4R，5S)-4-(乙酰氨基)-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(奥司他韦)、(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普加巴林)、(3S)-1-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)乙基]-α-α-二苯基-3-吡咯烷乙酰胺(达非那新)、(1S，2S，3S，4R)-3-[(1S)-1-乙酰氨基-2-乙基-丁基]-4-(二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸(帕拉米韦)和(2R，3R，4S)-4-[(二氨基亚甲基)氨基]-3-乙酰氨基-2-[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸(扎那米韦)氧化还原衍生物。
氧氟沙星在EP 0 047 005和US 4,382,892中首次公开。该公开包括了氧氟沙星的两种对映异构体的外消旋混合物。在EP 0 206 283中公开了光学活性的对映异构体。培氟沙星在DE 2840910和US4,292,317中首次公开。在各个这些文献中公开的化合物的基本特征是在6-位由羧酸取代和在7-位由氧取代。因此，认为在环的6-位和7-位上的特殊取代对提供化合物的期望抗菌活性性质至关重要。此外，在EP 0 047 005中公开的氧氟沙星的合成路线涉及将4-氮杂-色满化合物转化为下面例示的二酯化合物，随后将其闭环以形成氧氟沙星前体：
因此，除了认为该特殊的取代对提供化合物的期望抗菌活性性质至关重要之外，认为其产生于活性化合物的合成。
奥司他韦在US 5,763,483中首次公开。显然，(i)环己烯环上双键位置的酯基和(ii)酯对位上的胺基的组合对获得活性化合物至关重要。
普加巴林在US 5,563,175中首次公开，其中还公开了其它3-烷基-4-氨基丁酸类似物作为抗惊挛药物。除了该文献外，US 6,001,876和US 6,127,418公开了一系列3-烷基-4-氨基丁酸类似物，其分别用于治疗疼痛以及预防和治疗胃肠损伤。在上述各个文献中公开的化合物的基本特征是端胺基和相对的端羧基。因此，认为这些特征对提供调节化合物活性的期望的GABA至关重要，认为其对这些化合物的有效作用负责。
达非那新及其作为蕈毒碱受体拮抗剂的活性在US 5,096,890中首次公开。特别地，该文献公开了具有邻近两个苯环的酰胺基的化合物。还公开了具有邻近两个苯环的腈基的化合物，所述腈部分代替酰胺部分。然而，认为酰胺基的存在对给予这些化合物的拮抗活性至关重要，因为公开了类似的腈化合物作为合成中间体是有用的，但其作为蕈毒碱受体拮抗剂具有低的活性。
扎那米韦在US 5,360,817中首次公开。显然，(i)环己烯环上双键位置的羧基和(ii)羧基对位上的胺基的组合对获得活性化合物至关重要。
诸如氧氟沙星、培氟沙星和普加巴林的母体化合物的酸形式可能遭受在延伸时间内的稳定性问题。例如氧氟沙星和培氟沙星可能经历末端酸的脱羧。这代表在活性成分的制备过程中或在药房中延长活性成分的储存过程中的重要问题。类似地，使达非那新的未保护的酰胺形式进行水解成为羧酸衍生物。当与母体活化物相比时，生成的分解产物可能具有降低的活性和潜在增加的毒性。
因此，本发明的目的是提供活性化合物的还原或氧化的衍生物，其能够表现出类似于或优于母体活性化合物。本发明的目的还在于提供IC50值相当于或优于母体活化物的化合物。理想地，这些还原或氧化的衍生物相对于母体活性化合物具有良好的稳定性和生物利用度。因此，目的在于提供具有提高的稳定性的还原或氧化的衍生物。理想地，还原或氧化的衍生物具有延长的保质期。因此，本发明的目的是提供具有提高的生物利用度的另外的化合物。
本发明提供了实现一个或多个上述目的的化合物。该化合物可能本身是活性的，或可能在水性介质中代谢或反应以产生母体活性化合物。
根据第一方面，本发明提供了制备氧化或还原的药物活性衍生物的方法，其包括：
(i)获得母体药物活化物；
(ii)氧化所述母体药物活化物以提供氧化的药物活性衍生物，所述氧化的药物活性衍生物的氧化态比所述母体药物活化物高一个或多个氧化态；或者还原所述母体药物活化物以提供还原的药物活性衍生物，所述还原的药物活性衍生物的氧化态比所述母体药物活化物低一个或多个氧化态；以及
(iii)分离所述氧化或还原的药物活性衍生物。
本上下文中的术语衍生物意思是根据其结构与目标活性化合物(其可为批准的药物化合物或与批准的药物化合物相同种类的已知活性结构的化合物)相同的化合物，除非化合物中的一种或多种官能团已经被氧化或还原。
该方法是新的，并且本发明化合物活性的发现与制药工业中的正常预期相反。同时，所述工业的常规目的是提供某些化合物的前药，所述工业对修饰活性化合物至任何重要程度均非常谨慎。此外，所述工业担忧的是诸如醛的化合物在其效果方面可能有问题。因此，已经避免与这些处于相同氧化态的醛、乙缩醛、半缩醛和相关化合物，因为期测它们不是可行的开发候选者。惊人地，我们发现我们能够通过修饰已知活性化合物的某些关键官能团的氧化态来提供活性化合物或代谢为活性化合物的化合物。该影响是惊人的，因为已知活化物中一种或多种官能团的氧化态的修饰不可避免地对电子分布产生影响并因此结合分子。类似地，整体立体化学可能受影响，其还影响分子在目标受体位点的结合。因此，发现本发明化合物的活性是不可预测和不可预料的。
根据本发明，对于适用于合成修饰的适合作为母体药物活性药物化合物的化合物，母体必须包括一种或多种可氧化或可还原的官能团。母体化合物的另一需要是其必须对特定靶标存在药物活性。母体化合物是优选和批准的药物。优选地，可氧化或可还原的官能团选自包含羟基、羰基、羧酸酯、胺、酰胺、亚胺和酯的组。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物包括至少一种能或已经通过还原或氧化(化学合适的)母体活性化合物中的一种或多种基团获得的官能团，所述基团选自包含羟基、羰基、羧酸酯、胺、酰胺、亚胺和酯的组。最优选的是从具有羟基、羰基和羧酸酯基团中的一种或多种的母体获得的本发明的化合物。
例如能够通过计算机模拟或通过常规体外或体内试验证实本发明的化合物对特定靶标的功效。计算机模拟提供了本发明化合物的功效的良好证明。
在一个实施方案中，方法的步骤(ii)包括氧化母体药物活化物以提供氧化的药物活性衍生物。
在一个实施方案中，方法的步骤(ii)包括还原母体药物活化物以提供还原的药物活性衍生物。
在EP 0 206 283、US 4,292,317、US 5,763,483、US 5,563,175和5,096,890中并且特别是这些文献的实施例中公开了用于制备母体药物活化物的方法。EP 0 206 283、US 4,292,317、US 5,763,483、US5,563,175、5,096,890和US 5,360,817的公开就合成步骤方面是本发明的公开的相关组成部分。为了简洁，这里不再重复这些合成步骤的细节，但意图将该实质内容通过引用详细地并入这些文献的公开中。
本发明的各个化合物均可用作药物。
本发明的化合物可以用于治疗细菌感染。例如，诸如肺炎、尿路感染、急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性细菌性恶化、炭疽、各种皮肤感染、慢性细菌性前列腺炎、急性肾盂肾炎的疾病。
本发明的化合物还可以用于治疗通过神经氨酸酶抑制可治疗的疾病状态。例如，本发明的化合物可用于治疗病毒感染，特别是流感病毒导致的感染。
本发明的化合物还可以用于治疗通过调节GABA流通量可治疗的疾病状态，且特别用于治疗诸如来自糖尿病神经病变或带状疱疹后神经痛的神经性疼痛的神经性疼痛。本发明的化合物还可用于治疗癫痫。本发明的化合物还可用于诸如躁郁症或广泛性抑郁症的多种焦虑症。
本发明的化合物还可用于通过阻滞M3-毒蕈碱乙酰胆碱受体可治疗的疾病状态。特别地，本发明的化合物还可用于治疗尿失禁、食管失弛缓症、肠易激综合征和慢性阻滞性呼吸道疾病。
技术人员理解本领域已知方法的改编能用于制备本发明的化合物。
例如，技术人员立即熟悉的标准教科书，例如“ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations(综合有机转化-官能团转化指南)”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或最近版本)、“March′s Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure(March的高等有机化学-反应、机理和结构)”，MB Smith，J.March，Wiley(第5版或最近版本)、“AdvancedOrganic Chemistry，Part B，Reactions and Synthesis(高等有机化学，B部分，反应和合成)”，FA Carey，RJ Sundberg，Kluwer Academic/PlenumPublications(2001或最近版本)、“Organic Synthesis-The DisconnectionApproach(有机合成-断开方法)”，S Warren(Wiley)(1982或最近版本)、“Designing Organic Syntheses(设计有机合成)”，S Warren(Wiley)(1983或最近版本)、“Guidebook To Organic Synthesis(有机合成指南)”，RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或最近版本)等及其中作为入门书的参考文献。
熟练的化学家按照用于合成给定目标化合物的最有效的反应顺序实施其判断和技术，并且如果需要使用保护基。这特别取决于诸如在特定底物中存在的其它官能团性质的因素。明显地，涉及的化学类型将影响用于所述合成步骤的试剂的选择，需要的保护基和所用保护基的类型，以及完成保护/脱保护步骤的顺序。通过参考标准教科书和本文提供的实例，这些和其它反应参数对技术人员而言显而易见。
在本发明化合物的合成过程中，敏感的官能团可能需要保护和脱保护。这可通过例如在TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，John Wiley和Sons Inc(1999)及其中的参考文献描述的常规方法实现。
可以晶体或无定形产物的形式给予意图用于药物用途的本发明的化合物。例如，可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法以固体塞栓、粉末或膜的形式获得它们。微波干燥或高频干燥可用于该目的。
包含一种或多种不对称碳原子的本发明的化合物能以两种或多种立体异构体的形式存在。在本发明的化合物包含诸如C＝C或C＝N基团的双键的情况下，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。在结构异构体通过低能垒可互相转化的情况下，能够发生互变异构性(“互变异构现象”)。这在包含例如亚氨基、酮基或肟基的本发明化合物中能够采取质子互变异构的形式或在包含芳香部分的化合物中采取所谓的价互变异构的形式。因此，一种化合物可表现出多于一种类型的异构现象。
在本发明的范围内包括的是本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，其包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸、或外消旋体，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
可通过本领域技术人员公知的常规技术分离顺/反异构体，例如色谱法和分级结晶。
需要时，用于制备/分离特殊对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用诸如手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可与诸如醇的合适的光学活性化合物反应，或者在本发明的化合物包含酸性或碱性部分的情况下，外消旋体(或外消旋前体)可与诸如1-苯基乙胺或酒石酸的碱或酸反应。可以通过色谱和/或分级结晶分离生成的非对映异构体混合物，并且通过技术人员公知的方法将非对映异构体的一种或两种转化为相应的纯对映异构体。
可使用通常为HPLC的色谱法，在不对称树脂上，用由烃组成的流动相以对映异构体富集的形式获得本发明的手性化合物(及其手性前体)，所述烃通常为庚烷或己烷，其包含以体积计0％至50％，通常为2％至20％的异丙醇和以体积计0％至5％的烷基胺，通常为0.1％的二乙胺。洗脱液的浓度提供了富集的混合物。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型为上述外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中制备了包含等摩尔量的两种对映异构体的晶体的均质型。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中制备了各自包含一种对映异构体的等摩尔量的晶体的两种形式。
当存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有相同的物理性质时，它们与真正的外消旋体相比可能具有不同的物理性质。可通过本领域技术人员已知的常规技术分离外消旋混合物，参加例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)”，(Wiley，1994)。
根据第二方面，本发明提供了通式I的化合物：
其中：
R1a和R1b一起选自包含氧和＝NOR”的组；或者R1a为-H并且R1b为-OR”；以及
R2选自包含-COOR”、-CR”O、-CR”R”OR”、-CR”＝NOR”’和
的组；
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；以及
R”’选自包含H、C1-4烷基和-(CR””R””)n-芳基的组；其中各个R””独立地选自包含H和芳基的组，并且其中n为1至4；
R3、R7和R8各自独立地选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R4和R5各自独立地为取代的或未取代的C1-4烷基；或者R4和R5与其结合的原子一起形成6元环；
R6为包含5至10个环原子和至少一个氮原子的取代的或未取代的N-杂环烷基；
其中，在化学可能的情况下，各个烷基和各个芳基可以独立地由多达5个取代基取代，所述取代基独立地选自包含F、Cl、Br、CN、NO2、OR”或OH的组；且条件是所述化合物不是
根据第三方面，本发明提供了通式(Ia)的化合物：
其中：
R1a和R1b一起选自包含氧和＝NOR”的组；或者R1a为-H并且R1b为-OR”；以及
R2选自包含-COOR”、-CR”O、-CR”R”OR”、-CR”＝NOR”’和
的组；
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；以及
R”’选自包含H、C1-4烷基和-(CR””R””)n-芳基的组；其中R””选自包含H和芳基的组；
R3、R7、R8和R9各自独立地选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R4为取代的或未取代的C1-4烷基；
R6为包含5至10个环原子和至少一个氮原子的取代的或未取代的N-杂环烷基；
其中，在化学可能的情况下，各个烷基和各个芳基可以独立地由多达5个取代基取代，所述取代基独立地选自包含F、Cl、Br、CN、NO2、OR”或OH；且条件是所述化合物不是
下列实施方案适用于上述第二和第三方面的化合物。
在一个实施方案中，当R1a和R1b一起为氧时，R2不是-COOH。
在一个实施方案中，R1a和R1b一起为氧。在替代实施方案中，R1a和R1b一起为＝NOR”。优选地，R1a和R1b一起为＝NOH。在替代实施方案中，R1a为H并且R1b为-OR”。优选地，R1a为H并且R1b为-OH。
在一个实施方案中，R2选自包含-COOR”、-CR”O和-CR”R”OR”的组。优选地，R2选自包含-COOH、-CR”O和-CR”R”OH的组。在替代实施方案中，R2为-CR”＝NOR”’，例如-CH＝NOCH2Ph、-CH＝NOC2H5、-CH＝NOCPh3、
在一个实施方案中，R3为H。
在一个实施方案中，R4为取代的或未取代的C1-3烷基。在一个实施方案中，R4为取代的或未取代的环丙基，优选为取代的环丙基。在替代实施方案中，R4为取代的或未取代的乙基。
在一个实施方案中，R5为取代的或未取代的C1-3烷基。在一个实施方案中，R5为甲基。
在一个实施方案中，R4为乙基并且R5为甲基，并且R4和R5与其结合的原子一起形成6元环。
在一个实施方案中，R6为包含5、6、7、8、9或10个环原子和至少一个氮原子的取代的或未取代的N-杂环烷基。优选地，N-杂环烷基包含至少两个氮原子。在一个实施方案中，R6为取代的或未取代的哌嗪，优选为N-甲基哌嗪。
在一个实施方案中，R6为取代的或未取代的
基团，优选为未取代的。
在一个实施方案中，R7为卤素。优选地，R7为氟。
在一个实施方案中，R8为氢。
在一个实施方案中，R3为H，R7为氟并且R8为氢。
在一个实施方案中，R4为环丙基，R5为甲基并且R6为
在一个实施方案中，R4为乙基，R5为甲基，并且R4和R5与其结合的原子一起形成6元环，并且R6为N-甲基哌嗪。
在一个实施方案中，R3为H，R4为环丙基，R5为甲基，R6为
R7为氟并且R8为氢。
在一个实施方案中，R3为H，R4为乙基，R5为甲基，并且R4和R5与其结合的原子一起形成6元环，R6为N-甲基哌嗪，R7为氟并且R8为氢。
在一个实施方案中，R”为H。
在一个实施方案中，由
中的R和R’形成的环为5至7元环，优选为5或6元环。
在一个实施方案中，Y和Y’各自为-O-。在替代实施方案中，Y和Y’各自为-S-。在另外的替代实施方案中，Y为-O-且Y’为-S-。在另一实施方案中，Y为＝N-且Y’为O-。在另一实施方案中，Y为＝N-且Y’为-S-。
在一个实施方案中，R为H。在一个实施方案中，R’为H。在替代实施方案中，R和R’各自为C1-3烷基，例如甲基、乙基或丙基。在替代实施方案中，R和R’中的一个为H且另一个为C1-3烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中，Y、Y’、R和R’选自下表：
其中C1-3烷基包括甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，通式I的化合物选自包含：
的组。
在一个实施方案中，通式I的化合物选自包含：
其中R”如上面所定义的。
在一个实施方案中，通式I的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式I的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式I的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式Ia的化合物选自包含：
的组。
根据第四方面，本发明提供了通式II的化合物：
其中：
R11选自包含-C(O)NR”R””、-CR”R”OR”、-COO(C1-3烷基)、-CR”O、-CR”’＝NOR”和
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；且
各个R、R’和R”独立地选自包含-H、C1-4烷基和-(CH2)n-芳基的组；或者各个R”独立地选自包含-H、C1-4烷基和-(CH2)n-芳基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环，其中n为1至4；
各个R”’选自包含H、C1-4烷基、OR”和SR”的组；以及
各个R””选自包含H、OH和SH的组；
R12和R16各自独立地选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R13选自包含-OR”、-NR”R”和-(CR”R”)mNR”R”的组，其中m为1或2；
R14选自包含-NR”CO(C1-3烷基)和-N＝CR”(C1-3烷基)的组；
R15为取代的或未取代的C1-8烷基；
X为O或S；
其中，在化学可能的情况下，各个烷基可由多达5个取代基取代，所述取代基独立地选自包含F、Cl、Br、CN、NO2、OR”或OH的组；并且条件是所述化合物不是
在一个实施方案中，当R11为-COOEt时，R14不是-NHCOMe。
在一个实施方案中，R11为-COO(C1-3烷基)。在一个实施方案中，C1-3烷基为未取代的。优选地，C1-3烷基为甲基或乙基，更优选为乙基。在替代实施方案中，R11为-CR”O。优选地，R”为H。在另一替代实施方案中，R11为-CH2OH。在另一替代实施方案中，R11为-CR”’＝NOR”。优选地，R”’为H。优选地，R11为-CSR”＝NOR”。优选地，R11为-COR”＝NOR”。优选地，R11为-CR”’＝NOH。优选地，R”为H。在另一替代实施方案中，R11为
在一个实施方案中，R12为H。
在一个实施方案中，R13为-NR”R”。在一个实施方案中，R13为-NH2。
在一个实施方案中，R14为-NR”CO(C1-3烷基)。在替代实施方案中，R14为-N＝CR”(C1-3烷基)。优选地，C1-3烷基为甲基或乙基，优选为甲基。
在一个实施方案中，当R14为-NHCOMe时，R11不是具有酸性氢原子的基团。在该上下文中，酸性氢是能够通过碱去除的氢，其产生阴离子或其相应的盐或溶剂化物，更具体地，R11为pKa大于10的基团。
在一个实施方案中，R15为取代的或未取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R15为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。优选地，R15为3-戊基。
在一个实施方案中，R16为H。
在一个实施方案中，R”为H。
在一个实施方案中，R”’为-OH或-SH。在替代实施方案中，R”’为H。
在一个实施方案中，X为O。在一个实施方案中，X为S。
在一个实施方案中，R12为H，R13为-NH2，R15为3-戊基，R16为H且X为O。
在一个实施方案中，Y、Y’、R和R’各自如通式I的第二方面的实施方案中所定义的。
在一个实施方案中，通式II的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式II的化合物选自包含：
根据第五方面，本发明提供了通式III的化合物：
其中：
各个R23独立地选自包含-H、-Cl、-F和C1-3烷基的组；
R21为-NRR’；并且
R22选自包含-CR”O、-CR”＝NOR”’、-N(＝NR”)R”、CR”R”OR”和
的组；
其中：
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；并且
R”’选自包含H、C1-4烷基和-(CR””R””)n-芳基的组；其中R””选自包含H和芳基的组，并且其中n为1至4；或者
其中R21为-N＝并且R22为-CR”＝，并且R21和R22与其结合的原子一起形成5元环；或者
其中R21为-NR”-且R22为-C(O)-，并且R21和R22与其结合的原子一起形成5元环。
在一个实施方案中，当R21和R22与其结合的原子一起形成5元环时，所述环可为饱和或不饱和的。
在一个实施方案中，R21为-N＝且R22为-CR”＝，并且R21和R22与其结合的原子一起形成5元环。优选地，R”为H。
在一个实施方案中，R21为-NH2。在一个实施方案中，R21为在一个实施方案中，R21为
在一个实施方案中，R22为-CR”O，优选地R22为-CHO。在替代实施方案中，R22为-CR”＝NOR”。优选地，R22为-CR”＝NOH，并且进一步优选地，R22为-CH＝NOH。在替代实施方案中，R22为CR”R”OH。在替代实施方案中，R22为
在替代实施方案中，R22为-N(＝NH)R”。
在一个实施方案中，各个R23为H。
在一个实施方案中，各个R23独立地选自包含-H和-C1-3烷基的组，例如甲基、乙基或丙基。
在一个实施方案中，Y、Y’、R和R’各自如通式I的化合物的第二方面的实施方案中所定义的。
在一个实施方案中，通式III的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式III的化合物为：
在一个实施方案中，通式III的化合物选自包含：
根据第六方面，本发明提供了通式IV的化合物：
其中：
R31选自包含-CR”R”OR”、-CR”O、-CR”＝NR”、-CR”＝NOR”和
的组，
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；并且
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；
R32和R33各自独立地选自包含取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的吡啶基的组；
R34a、R34b、R35a、R35b、R36a、R36b、R37a、R37b、R38a和R38b各自独立地选自包含-H、C1-4烷基和卤素的组；
R39选自包含取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的组。
在一个实施方案中，R31为-CHO。在替代实施方案中，R31为-CR”＝NH，优选为-CH＝NH。在另外的替代实施方案中，R31为-CR”NOH。优选地，R31为-CH＝NOR”，更优选地，R31为-CH＝NOH。在另外的替代实施方案中，R31为-CR”R”OH。在另外的替代实施方案中，R31为
在一个实施方案中，R32为苯基。
在一个实施方案中，R33为苯基。
在一个实施方案中，R32和R33各自为苯基。
在一个实施方案中，R34a、R34b、R35a、R35b、R36a和R36b各自选自包含-H、-Me和-F的组。在一个实施方案中，R34a、R34b、R35a、R35b、R36a和R36b各自为-H。
在一个实施方案中，R37a、R37b、R38a和R38b各自选自包含-H、-Me和-F的组。在一个实施方案中，R37a、R37b、R38a和R38b各自为-H。
在一个实施方案中，R32和R33各自为苯基，并且R34a、R34b、R35a、R35b、R36a、R36b、R37a、R37b、R38a和R38b各自为-H。
在一个实施方案中，R39为取代的苯环或包含稠和的苯环的双环环体系。在一个实施方案中，R39为5-苯并[b]-氧杂环戊基。
在一个实施方案中，R32和R33各自为苯基，R34a、R34b、R35a、R35b、R36a、R36b、R37a、R37b、R38a和R38b各自为-H且R39为5-苯并[b]-氧杂环戊基。
在一个实施方案中，Y、Y’、R和R’各自如通式I的化合物的第二方面的实施方案中所定义的。
在一个实施方案中，通式IV的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式IV的化合物选自包含：
根据第七方面，本发明提供了通式V的化合物：
其中：
R41选自包含-NR”CO(C1-3烷基)和-N＝CR”(C1-3烷基)的组；
R42为取代的或未取代的C1-8烷基；
R43选自包含-OR”、-NR”R”、-(CR”R”)mOR”和-(CR”R”)mNR”R”的组，其中m为1或2；
R44选自包含-COOR”、-CR”O、-CR”R”OR”、-CR”’＝NOR”、-C(O)NR”R””和
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；
各个R”’选自包含H、C1-4烷基、OR”和SR”的组；并且
各个R””选自包含H、OH和SH的组；
R45选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；并且
R46选自包含-C(＝NR”)NR”R”、-C(＝O)NR”R”和-C(＝O)OR”的组；条件是所述化合物不是
在一个实施方案中，当R41为-NHCOMe时，R44不是-COOH。
在一个实施方案中，R41为-NR”CO(C1-3烷基)。在替代实施方案中，R41为-N＝CR”(C1-3烷基)。优选地，C1-3烷基为甲基。优选地，R”为H。
在一个实施方案中，R42为C1-6烷基。优选地，R42为C3-6烷基。更优选地，R42为3-戊基。
在一个实施方案中，R43为-OR”。优选地，R43为-OH。
在一个实施方案中，R44为-COOR”。优选地R44为-COOH。在替代实施方案中，R44为-CR”O，优选为-CHO。在替代实施方案中，R44为-CR”R”OH。在替代实施方案中，R44为-CR”’＝NOR”。优选地，R”’为H。优选地，R44为-CSR”＝NOR”。优选地，R44为-COR”＝NOR”。优选地，R44为-CR”’＝NOH，更优选为-CH＝NOH。优选地，R”为H。在替代实施方案中，R44为
在一个实施方案中，R45为H。
在一个实施方案中，R46为-C(＝NR”)NR”R”，优选为-C(＝NH)NH2。
在一个实施方案中，R42为3-戊基，R43为-OH，R45为H且R46为-C(＝NH)NH2。
在一个实施方案中，通式V的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式V的化合物选自包含：
根据第八方面，本发明提供了通式VI的化合物：
其中
R51选自包含-C(O)NR”R””、-COOR”、-CR”O、-CR”’＝NOR”和
的组；
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；
各个R”’选自包含H、C1-4烷基、OR”和SR”的组；并且
各个R””选自包含H、OH和SH的组；
R52选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R53选自包含-NR”C(＝O)R”和-N＝CR”(C1-3烷基)的组；
R54为取代的或未取代的C1-6烷基；条件是所述化合物不是
在一个实施方案中，当R53为-NHR(＝O)Me时，R54不是-COOH或-CHO。
在一个实施方案中，R51为-COOR”。优选地，R51为-COOH。在另一实施方案中，R51为-CR”O，优选为-CHO。在另一实施方案中，R51为-CR”’＝NOR”。优选地，R”’为H。优选地，R51为-CSR”＝NOR”。优选地，R51为-COR”＝NOR”。优选地，R”为H。优选地，R51为-CR”＝NOH，更优选为-CH＝NOH。在另一实施方案中，R51为
在一个实施方案中，R52为H。
在一个实施方案中，R53为-NR”C(＝O)R”，优选为-NHC(＝O)Me。在另一实施方案中，R53为-N＝CR”(C1-3烷基)，优选为-N＝CH(C1-3烷基)。优选地，C1-3烷基为甲基。
在一个实施方案中，R54为由羟基取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R54为-CHY’R”-CHY’R”-CH2Y’R”，其中各个Y’独立地为S或O，并且其中各个R”独立地为-H、-Me、-Cl或-F。在一个实施方案中，R54为
在一个实施方案中，Y、Y’、R和R’各自如通式I的化合物的第二方面的实施方案中所定义的。
在一个实施方案中，通式VI的化合物选自包含：
在一个实施方案中，通式VI的化合物选自包含：
本发明还包括所有药物可接受的同位素标记的通式(I)至(VI)的化合物的合成，其中一个或多个原子由具有相同原子数但原子量或质量数与通常在自然界中发现的原子量或质量数不同的原子替换。
适于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括诸如2H和3H的氢的同位素，诸如11C、13C和14C的碳的同位素，诸如36Cl的氯的同位素，诸如18F的氟的同位素，诸如123I和125I的碘的同位素，诸如13N和15N的氮的同位素，诸如15O、17O和18O的氧的同位素，诸如32P的磷的同位素和诸如35S的硫的同位素。
将某些同位素标记的化合物，例如混合放射性同位素的那些用于药物和/或基质组织分布研究中。放射性同位素氚即3H，和碳-14即14C，由于它们容易混合和简便的检测手段而特别适用于该目的。
由诸如氘即2H的较重同位素取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在某些环境下为优选的。
由诸如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代能用于检测底物受体占据的正电子发射断层(PET)研究。
通常，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所描述的使用合适的同位素标记的试剂代替前面使用的未标记的试剂类似的那些方法能够制备同位素标记的化合物。
贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括(comprise)”和“包括(contain)”和该词语的变型，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”意思是“包括但不限于”，并且不意图(并且不)排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。
贯穿本说明书的描述和权利要求，除非上下文另外规定，单数包括复数。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另外规定，本说明书应理解为包括复数以及单数。
除非与其不相容，将结合本发明的特殊方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特点、化合物、化学部分或基团理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例。
现在通过下列实施例说明本发明，所述实施例旨在展示本发明的具体实施方案，而不应理解为限制本发明。
能通过与那些化合物相关的文献和专利文献描述的已知方法来制备未氧化或还原形式的已知活性药物化合物及其衍生物。通常，通过用于进行氧化和还原反应的常规合成步骤，需要时使用保护基或掩盖基团从现有技术的化合物制备本发明的新型氧化或还原型。上述提到关于这种步骤的标准文本。下面说明用于制备本发明的大量化合物的合成路线的实施例(对于NMR，以Hz引用耦合常数)。
实施例1-氟喹诺酮衍生物
通过改进Kondo等人报道的还原/脱羧/克莱森(Claisen)加成/氧化方法来进行氟喹诺酮醛衍生物的形成(Kondo，H.；Sakamoto，F.；Kawakami，K.；Tsukamoto，G.J.Med.Chem.，1988，31，221)。
氟喹诺酮醛合成
在惰性环境下，向0℃的搅拌的氟喹诺酮的无水甲醇溶液中缓慢加入固体硼氢化钠(4.5eq.)，时间为30分钟。将混合物升至室温，并加入对甲苯磺酸(0.1eq.)。在回流下加热3.5小时之后，冷却混合物，并真空去除溶剂。用热氯仿和水洗涤粗固体，然后用氯仿(×3)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(20％甲醇/氯仿)以提供中间体。
在惰性环境下，向室温搅拌的氟喹诺酮中间体的无水二氯甲烷溶液中加入甲醇钠(3.9eq.)和甲酸乙酯(3.94eq.)。十八小时后，用冰水淬灭混合物。分离后，用3M氢氧化钠(×2)洗涤有机层。用浓盐酸将水洗涤物酸化至pH＝6，然后用二氯甲烷萃取(×3)。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。将粗混合物溶于无水甲醇中，并加入二氧化锰(过量)。在室温下搅拌十八小时后，洗涤混合物，通过Celite
过滤。用甲醇和二氯甲烷冲洗滤饼后，真空去除溶剂，并使粗固体进行快速柱层析(20％甲醇/氯仿)以提供期望的氟喹诺酮醛。
左氧氟沙星醛
形成黄色固体形式的标题化合物，产率为46％。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ10.39(1H，s)，8.15(1H，s)，7.75(1H，d，J＝12.4)，4.42-4.30(3H，m)，3.36(4H，m)，2.55(4H，m)，2.37(3H，s)和1.59(3H，d，J＝7.2)。
培氟沙星醛
形成淡白色固体形式的标题化合物，产率为50％。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ10.39(1H，s)，8.25(1H，s)，8.08(1H，d，J＝12.8)，6.78(1H，d，J＝6.8)，4.23(2H，q，J＝7.2)，3.30(4H，t，J＝4.8)，2.64(4H，t，J＝4.8)，2.39(3H，s)和1.56(3H，t，J＝7.6)。
肟形成步骤
在惰性环境下，向室温搅拌的氟喹诺酮醛的无水氯仿溶液中加入邻位取代的羟胺(1eq.)。三小时后，在氯仿/水之间将混合物分层，用氯仿(×2)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(5％甲醇/氯仿)以提供淡白色固体形式的产物。
肟形成(从邻位取代的羟胺盐酸盐)步骤
在惰性环境下，向室温搅拌的氟喹诺酮醛的无水氯仿溶液中加入邻位取代的羟胺盐酸盐(1eq.)，然后加入无水吡啶(1.5eq.)。三小时后，在氯仿/水之间将混合物分层，用氯仿(×2)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗固体进行快速柱层析(5％甲醇/氯仿)以提供淡白色固体形式的产物。
左氧氟沙星醛苄基肟
形成黄色固体形式的标题化合物，产率为46％。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.93(1H，s)，7.55(1H，d，J＝12.4)，7.42-7.27(5H，m，Ph)，5.17(2H，s)，4.35-4.28(2H，m)，4.18(1H，m，J＝2.4)，3.31(4H，m)，2.56(4H，m)，2.37(3H，s)和1.49(3H，d，J＝6.8)。
左氧氟沙星醛乙基肟
形成黄色固体形式的标题化合物，产率为36％。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.46(1H，s)，8.00(1H，s)，7.60(1H，d，J＝12.4)，4.40-4.23(3H，m)，4.17(2H，q，J＝6.8)，3.39-3.31(4H，m)，2.56(4H，m)，2.37(3H，s)，1.55(3H，d，J＝6.8)和1.36(3H，t，J＝6.8)。
左氧氟沙星醛三苯甲基肟
形成黄色固体形式的标题化合物，产率为57％。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.59(1H，s)，7.47(1H，d，J＝12.4)，7.36(1H，s)，7.36-7.14(15H，m，3×Ph)，4.14(2H，m)，3.82(1H，m)，3.26(4H，t，J＝4.4)，2.47(4H，t，J＝4.4)，2.29(3H，s)和1.27(3H，d，J＝6.8)。
左氧氟沙星醛五氟苄基肟
形成黄色固体形式的标题化合物，产率为58％。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.44(1H，s)，7.96(1H，s)，7.57(1H，d，J＝12.4)，5.20(2H，s)，4.35-4.28(2H，m)，4.18(1H，m，J＝2.4)，3.31(4H，m)，2.56(4H，m)，2.37(3H，s)和1.49(3H，d，J＝6.8)。
左氧氟沙星醛对硝基苄基肟
形成产率为52％的标题化合物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.59(1H，s)，8.20(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，s)，7.62(1H，d，J＝12.4)，7.53(2H，d，J＝8.7)，5.20(2H，s)，4.40-4.29(3H，m)，3.40-3.30(4H，m)，2.58-2.54(4H，m)，2.37(3H，s)和1.56(3H，d，J＝7.2)。
左氧氟沙星醛叔丁基肟
形成产率为100％的标题化合物
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.46(1H，s)，8.02(1H，s)，7.69(1H，d，J＝12.4)，4.38-4.29(3H，m)，3.45(4H，m)，2.75(4H，m)，2.50(3H，s)，1.57(3H，d，J＝6.8)和1.34(9H，s)。
培氟沙星醛苄基肟
形成白色固体形式的标题化合物，产率为47％。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ8.57(1H，s)，8.07(1H，s)，7.98(1H，d，J＝13.2)，7.42-7.27(5H，m，Ph)，6.69(1H，d，J＝7.2)，5.17(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2)，3.26(4H，t，J＝4.8)，2.63(4H，t，J＝4.8)，2.38(3H，s)和1.48(3H，d，J＝7.2)。
乙缩醛形成
左氧氟沙星醛二甲氧基乙缩醛
在惰性环境下，向室温搅拌的左氧氟沙星醛(0.100g，0.26mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸(0.050g，1.1eq.)。在回流下将混合物加热1.5小时。使混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭混合物，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩以提供白色固体形式的产物(94％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.69(1H，s)，7.68(1H，d，J＝12.8)，5.68(1H，s)，4.34(1H，m)，4.27-4.23(2H，m)，3.47(6H，s)，3.35(4H，m)，2.55(4H，m)，2.36(3H，s)和1.52(3H，d，J＝7.2)。
左氧氟沙星醛二乙氧基乙缩醛
在惰性环境下，向室温搅拌的左氧氟沙星醛二甲氧基乙缩醛(0.100g，0.24mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中加入
分子筛和6滴浓硫酸。在45℃下将混合物加热三小时。使混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(10％甲醇/二氯甲烷)以定量的产率提供黄色油状物形式的产物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.76(1H，s)，7.67(1H，d，J＝12.8)，5.81(1H，s)，4.36(1H，m)，4.25-4.22(2H，m)，3.84-3.76(2H，m)，3.69-3.63(2H，m)，3.34(4H，m)，2.55(4H，m)，2.36(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.8)，1.254(3H，t，J＝7.2)和1.252(3H，t，J＝7.2)。
左氧氟沙星醛二正丙氧基乙缩醛
在惰性环境下，向室温搅拌的左氧氟沙星醛(0.100g，0.22mmol)的无水正丙醇(20mL)溶液中加入
分子筛和3滴浓硫酸。在120℃下将混合物加热三小时。使混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(10％甲醇/二氯甲烷)以提供黄色油状物形式的产物(57％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.67(1H，d，J＝12.4)，5.79(1H，s)，4.35(1H，m)，4.27-4.24(2H，m)，3.71-3.67(2H，m)，3.56-3.51(2H，m)，3.38(4H，m)，2.60(4H，m)，2.39(3H，s)，1.68-1.62(4H，m)，1.52(3H，d，J＝7.2)和0.95(6H，t，J＝7.2)。
左氧氟沙星醛二氧杂环戊基乙缩醛
在惰性环境下，向室温搅拌的左氧氟沙星醛(0.100g，0.22mmol)的无水乙二醇(20mL)溶液中加入分子筛和6滴浓硫酸。在135℃下将混合物加热三小时。使混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(15％甲醇/二氯甲烷)以提供黄色油状物形式的产物(30％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.72(1H，s)，7.62(1H，d，J＝12.4)，6.08(1H，s)，4.39(1H，m)，4.36-4.29(2H，m)，4.15(2H，m)，4.06(2H，m)，3.36(4H，m)，2.60(4H，m)，2.40(3H，s)和1.51(3H，d，J＝7.2)。
实施例2-普加巴林衍生物
普加巴林邻苯二甲酰亚胺
在惰性环境下，向室温搅拌的普加巴林(1.5g，9.43mmol)的无水甲苯(45mL)溶液中加入三乙胺(3.9mL，3eq.)和邻苯二甲酸酐(2.0g，1.5eq.)。在回流下将混合物加热八小时。使混合物冷却至0℃后，将混合物酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取(×3)。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(40％乙酸乙酯/己烷)以提供白色固体形式的产物(2.4g，88％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.0)，7.72(2H，d，J＝8.0)，3.71(1H，dd，J＝14.0，4.0)，3.62(1H，dd，J＝14.0，8.0)，2.44-2.24(3H，m)，1.75(1H，sep，J＝6.8)，1.23(2H，m)，0.95(3H，d，J＝6.4)和0.90(3H，d，J＝6.4)。
普加巴林苄甲内酰胺醇
在惰性环境下，向-30℃搅拌的普加巴林邻苯二甲酰亚胺(2.4g，8.30mmol)的无水四氢呋喃(80mL)溶液中加入硼氢化锂(8.3mL，2.0eq.)。一小时后，使混合物升至0℃，用氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷(×3)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)以提供白色固体形式的产物(1.2g，54％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.84(1H，d，J＝7.6)，7.54-7.44(3H，m)，4.48(1H，d，J＝16.8)，4.38(1H，d，J＝17.2)，3.76(2H，m)，3.46(1H，m)，2.60(1H，br s)，1.71(2H，m)，1.59(2H，m)，1.26(2H，m)，0.95(3H，d，J＝6.8)和0.90(3H，d，J＝6.8)。
普加巴林苄甲内酰胺醛
在惰性环境下，向室温搅拌的普加巴林邻苯二甲酰亚胺(0.58g，2.11mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(1.07g，1.2eq.)。四小时后，在乙醚(50mL)和1M氢氧化钠溶液(50mL)之间将混合物分层。干燥(硫酸镁)有机相，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)以提供黄色油状物形式的产物(1.2g，54％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ9.73(1H，s，CHO)，7.83(1H，d，J＝7.6)，7.56-7.44(3H，m)，4.45(1H，d，J＝16.8)，4.33(1H，d，J＝17.2)，3.62(1H，dd，J＝14.0，8.4)，3.45(1H，dd，J＝14.0，5.2)，2.59-2.53(2H，m)，2.43(1H，m)，1.66(1H，七重峰，J＝6.4)，1.26(2H，m)，0.95(3H，d，J＝6.8)和0.90(3H，d，J＝6.4)。
普加巴林苄甲内酰胺醛苄基肟
在惰性环境下，向室温搅拌的普加巴林邻苯二甲酰亚胺醛(0.103g，0.38mmol)的无水氯仿(5mL)溶液中加入邻苄基羟胺盐酸盐(0.060g，1eq.)，随后加入无水吡啶(0.05mL，1.5eq.)。三小时后，在氯仿/水之间将混合物分层，并用氯仿萃取(×2)。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(5％甲醇/氯仿)以提供黄色油状物形式的产物(49％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝11.6)，7.52-7.45(3H，m)，7.36-7.25(5H，m)，6.76(1H，t，J＝5.6)，5.06(2H，s)5.00(s，少量异构体)，4.33-4.24(2H，m)，3.53-3.47(2H，m)，2.35(1H，m)，2.21(1H，m)，1.70(1H，m)，1.28-1.19(2H，m)，0.90(3H，d，J＝6.4)和0.87(3H，d，J＝6.8)。
普加巴林苄甲内酰胺醛二甲氧基乙缩醛
在惰性环境下，向室温搅拌的普加巴林邻苯二甲酰亚胺醛(0.101g，0.37mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中加入对甲苯磺酸(0.070g，1.1eq.)。在40℃下将混合物加热两小时，随后在回流下加热另外三小时。使混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(1/3乙酸乙酯/己烷)以提供黄色油状物形式的产物(63％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝7.6)，7.55-7.43(3H，m)，4.47(1H，t，J＝5.6)，4.42(1H，d，J＝16.8)，4.39(1H，d，J＝16.8)，3.58(1H，dd，J＝14.0，7.6)，3.51(1H，dd，J＝14.0，6.8)，3.29(3H，s)，3.27(3H，s)，2.02(1H，m)，1.72(1H，m)，1.68-1.59(2H，m)，1.27-1.17(2H，m)，0.91(3H，d，J＝6.4)和0.88(3H，d，J＝6.4)。
普加巴林苄甲内酰胺醛二氧杂环戊基乙缩醛
在惰性环境下，向室温搅拌的普加巴林邻苯二甲酰亚胺醛(0.987g，0.36mmol)的无水乙二醇(20mL)溶液中加入6滴浓硫酸。在120℃将混合物加热三小时。使混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(1/3乙酸乙酯/己烷)以提供黄色油状物形式的产物(62％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝7.2)，7.53-7.43(3H，m)，4.94(1H，t，J＝4.8)，4.44(1H，d，J＝16.8)，4.36(1H，d，J＝16.8)，3.92(2H，m)，3.81(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝14.0，6.4)，3.55(1H，dd，J＝13.6，6.8)，2.11(1H，m)，1.73-1.65(3H，m)，1.31-1.20(2H，m)，0.91(3H，d，J＝6.8)和0.87(3H，d，J＝6.4)。
补充信息
在Celite
的存在下，用二氯甲烷作为溶剂，通过使用2，2’-联吡啶氯铬酸(2eq.)和间氯过氧化苯甲酸(5eq.)氧化至相应的邻苯二甲酰亚胺去除苄甲内酰胺保护基(Luzzio，F.A.；Zacherl，D.P.；Figg，W.D.Tetrahedron Lett.，1999，11，2087)。此后，通过在回流的甲醇中将该化合物与肼反应可去除苯二甲酰亚氨基(Lagu，B.；Tian，D.；Jeon，Y.；Li，C.；Wetzel，J.M.；Nagarathnam，D.；Shen，Q.；Forray，C.；Chang，R.S.L.；Broten，T.P.；Ransom，R.W.；Chan，T-B.；O’Malley，S.S.；Schorn，T.W.；Rodrigues，A.D.；Kassahun，K.；Pettibone，D.J.；Freidinger，R.；Gluchowski，C.J.Med.Chem.，2000，43，2775)。
实施例3-奥司他韦衍生物
奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺
在惰性环境下，向室温搅拌的奥司他韦(1.5g，4.81mmol)的无水甲醇(50mL)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.15g，1.1eq.)和三乙胺(2mL)。四小时后，减压浓缩粗混合物，并使粗混合物进行快速柱层析(30％甲醇/二氯甲烷)以提供白色固体形式的产物(1.6g，90％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ6.80(1H，s)，5.72(1H，d，J＝9.2)，5.07(1H，d，J＝9.1)，4.21(2H，dq，J＝6.7，1.7)，4.08(1H，q，J＝9.1)，3.95(1H，m)，3.80(1H，m)，3.35(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝17.8，5.1)，2.29(1H，m)，1.99(3H，s)，1.51(4H，m)，1.42(9H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2)和0.89(6H，d，J＝7.4)。
奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺醇
在惰性环境下，向0℃搅拌的奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺(1.33g，3.23mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入二-异丁基氢化铝(12.92mL，1.2eq.)。一小时后，在二氯甲烷(50mL)和1M氢氧化钠溶液(50mL)之间将混合物分层。干燥(硫酸镁)有机相，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)以提供产物(0.34g，34％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ6.22(1H，d，J＝9.2)，5.66(1H，s)，5.33(1H，d，J＝9.3)，4.09-4.05(2H，m)，3.91(1H，m)，3.88(1H，m)，3.33(1H，五重峰，J＝5.6)，2.53(1H，br s)，2.34(1H，dd，J＝7.2，5.1)，2.11(1H，m)，1.99(3H，s)，1.52-1.45(4H，m)，1.42(9H，s)和0.90-0.85(6H，m)。
奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺醛
在惰性环境下，向室温搅拌的奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺醇(1.57g，4.24mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(2.15g，1.2eq.)。四小时后，在二氯甲烷(50mL)和1M氢氧化钠溶液(50mL)之间将混合物分层。干燥(硫酸镁)有机相，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)以提供黄色油状物形式的产物(1.2g，54％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ9.50(1H，s)，6.61(1H，s)，5.83(1H，d，J＝8.7)，4.96(1H，d，J＝9.1)，4.16-4.07(2H，m)，3.80(1H，m)，3.38(1H，五重峰，J＝5.6)，2.74(1H，dd，J＝17.9，5.2)，2.13(1H，m)，2.00(3H，s)，1.58-1.48(4H，m)，1.43(9H，s)，0.95-0.87(6H，m)。
奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺醛苄基肟
在惰性环境下，向室温搅拌的奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺醛(0.153g，0.41mmol)的无水氯仿(5mL)溶液中加入邻苄基羟胺盐酸盐(0.067g，1eq.)，随后加入无水吡啶(0.051mL，1.5eq.)。三小时后，在氯仿/水之间将混合物分层，并用氯仿萃取(×2)。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)以提供淡白色泡沫形式的产物(69％)。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ7.68(1H，s)，7.37-7.30(5H，m)，6.02(1H，d，J＝9.2)，5.80(1H，s)，5.13(1H，d，J＝9.2)，5.09(2H，s)，4.07(1H，m)，3.96(1H，m)，3.80(1H，m)，3.31(1H，五重峰，J＝5.6)，2.75(1H，dd)，2.25(1H，m)，1.98(3H，s)，1.52-1.46(4H，m)，1.45(9H，s)，0.89-0.85(6H，m)。
奥司他韦醛二氧杂环戊基乙缩醛(注意：条件还去除叔丁氧羰基保护基)
在惰性环境下，向室温搅拌的奥司他韦叔丁氧羰基-酰胺醛(0.2g，0.54mmol)的无水乙二醇(30mL)溶液中加入6滴浓硫酸。在135℃将混合物加热三小时。使混合物冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。使粗混合物进行快速柱层析(5％甲醇/氯仿)以提供黄色油状物形式的产物。
1H NMR，400MHz(CDCl3)δ6.38(1H，m)，5.91(1H，s)，5.16(1H，s)，4.08(1H，m)，3.98-3.96(2H，m)，3.92-3.90(2H，m)，3.36(1H，quin)，2.92(1H，m)，2.55(1H，m)，2.05-1.97(5H，m)，1.99(3H，s)，1.56-1.49(4H，m)，0.95-0.87(6H，m)。
Claims (24)
1.制备氧化或还原的药物活性衍生物的方法，其包括：
(iv)获得母体药物活化物；
(v)氧化所述母体药物活化物以提供氧化的药物活性衍生物，所述氧化的药物活性衍生物的氧化态比所述母体药物活化物高一个或多个氧化态；或者还原所述母体药物活化物以提供还原的药物活性衍生物，所述还原的药物活性衍生物的氧化态比所述母体药物活化物低一个或多个氧化态；以及
(vi)分离所述氧化或还原的药物活性衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法的步骤(ii)包括氧化所述母体药物活化物以提供氧化的药物活性衍生物。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述方法的步骤(ii)包括还原所述母体药物活化物以提供还原的药物活性衍生物。
4.通式I的化合物：
其中：
R1a和R1b一起选自包含氧和＝NOR”的组；或者R1a为-H并且R1b为-OR”；以及
R2选自包含-COOR”、-CR”O、-CR”R”OR”、-CR”＝NOR”’和
的组；
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；以及
R”’选自包含H、C1-4烷基和-(CR””R””)n-芳基的组；其中各个R””独立地选自包含H和芳基的组，并且其中n为1至4；
R3、R7和R8各自独立地选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R4和R5各自独立地为取代的或未取代的C1-4烷基；或者R4和R5与其结合的原子一起形成6元环；
R6为包含5至10个环原子和至少一个氮原子的取代的或未取代的N-杂环烷基；
其中，在化学可能的情况下，各个烷基和各个芳基可以独立地由多达5个取代基取代，所述取代基独立地选自包含F、Cl、Br、CN、NO2、OR”或OH的组；且条件是所述化合物不是
5.如权利要求4所述的化合物，其中：
R3为H；
R4为未取代的环丙基并且R5为甲基；或者R4为乙基且R5为甲基，并且R4和R5与其结合的原子一起形成6元环；
R6为N-甲基哌嗪或
R7为氟；并且
R8为氢。
6.通式(Ia)的化合物：
其中：
R1a和R1b一起选自包含氧和＝NOR”的组；或者R1a为-H并且R1b为-OR”；以及
R2选自包含-COOR”、-CR”O、-CR”R”OR”、-CR”＝NOR”’和的组；
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；以及
R”’选自包含H、C1-4烷基和-(CR””R””)n-芳基的组；其中R””选自包含H和芳基的组；
R3、R7、R8和R9各自独立地选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R4为取代的或未取代的C1-4烷基；
R6为包含5至10个环原子和至少一个氮原子的取代的或未取代的N-杂环烷基；
其中，在化学可能的情况下，各个烷基和各个芳基可以独立地由多达5个取代基取代，所述取代基独立地选自包含F、Cl、Br、CN、NO2、OR”或OH的组；且条件是所述化合物不是
7.如权利要求6所述的化合物，其中：
R3为H；
R4为乙基；
R6为N-甲基哌嗪；
R7为氟；并且
R8为氢。
8.如权利要求4至7中任一权利要求所述的化合物，其中R1a和R1b一起为氧。
9.如权利要求4至8中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自包含-COOH、-CHO、-CH2OH和CH＝NOH的组。
10.通式II的化合物：
其中：
R11选自包含-C(O)NR”R””、-CR”R”OR”、-COO(C1-3烷基)、-CR”O、-CR”’＝NOR”和
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；以及
各个R、R’和R”独立地选自包含-H、C1-4烷基和-(CH2)n-芳基的组；或者各个R”独立地选自包含-H、C1-4烷基和-(CH2)n-芳基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环，其中n为1至4；
各个R”’选自包含H、C1-4烷基、OR”和SR”的组；以及
各个R””选自包含H、OH和SH的组；
R12和R16各自独立地选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R13选自包含-OR”、-NR”R”和-(CR”R”)mNR”R”的组，其中m为1或2；
R14选自包含-NR”CO(C1-3烷基)和-N＝CR”(C1-3烷基)的组；
R15为取代的或未取代的C1-8烷基；
X为O或S；
其中，在化学可能的情况下，各个烷基可由多达5个取代基取代，所述取代基独立地选自包含F、Cl、Br、CN、NO2、OR”或OH的组；且条件是所述化合物不是
11.如权利要求10所述的化合物，其中R12为H，R13为-NH2，R14为-NHCOCH3，R15为3-戊基，R16为H且X为O。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其中R11为-CHO、-CH2OH、-CH＝NOH、-CSH＝NOH、-COH＝NOH或
13.通式III的化合物：
其中：
各个R23独立地选自包含-H、-Cl、-F和C1-3烷基的组；
R21为-NRR’；并且
R22选自包含-CR”O、-CR”＝NOR”’、-N(＝NR”)R”、CR”R”OR”和
其中：
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；并且
R”’选自包含H、C1-4烷基和-(CR””R””)n-芳基的组；其中R””选自包含H和芳基的组，并且其中n为1至4；或者
其中R21为-N＝并且R22为-CR”＝，并且R21和R22与其结合的原子一起形成5元环；或者
其中R21为-NR”-且R22为-C(O)-，并且R21和R22与其结合的原子一起形成5元环。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R21为-NH2且各个R23为H。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R22为-CHO、-CH＝NOH、CH2OH或
16.通式IV的化合物：
其中：
R31选自包含-CR”R”OR”、-CR”O、-CR”＝NR”、-CR”＝NOR”和
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；并且
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；
R32和R33各自独立地选自包含取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的吡啶基的组；
R34a、R34b、R35a、R35b、R36a、R36b、R37a、R37b、R38a和R38b各自独立地选自包含-H、C1-4烷基和卤素的组；
R39选自包含取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的组。
17.如权利要求16所述的化合物，其中：
R32为苯基；
R33为苯基；
R34a、R34b、R35a、R35b、R36a、R36b、R37a、R37b、R38a和R38b各自为-H；并且
R39为5-苯并[b]-氧杂环戊基。
18.如权利要求17或18所述的化合物，其中R31为-CHO、-CH＝NH、-CH＝NOH、
19.通式V的化合物：
其中：
R41选自包含-NR”CO(C1-3烷基)和-N＝CR”(C1-3烷基)的组；
R42为取代的或未取代的C1-8烷基；
R43选自包含-OR”、-NR”R”、-(CR”R”)mOR”和-(CR”R”)mNR”R”的组，其中m为1或2；
R44选自包含-COOR”、-CR”O、-CR”R”OR”、-CR”’＝NOR”、-C(O)NR”R””和
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；
各个R”’选自包含H、C1-4烷基、OR”和SR”的组；并且
各个R””选自包含H、OH和SH的组；
R45选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；并且
R46选自包含-C(＝NR”)NR”R”、-C(＝O)NR”R”和-C(＝O)OR”的组；条件是所述化合物不是
20.如权利要求19所述的化合物，其中R41为-NH-C(＝O)Me、R42为3-戊基，R43为-OH，R45为H且R46为-C(＝NH)NH2。
21.如权利要求19或20所述的化合物，其中R44为-COOH、-CHO、-CH2OH、-CH＝NOR”、-C SH＝NOH、-COH＝NOH或
22.通式VI的化合物：
其中
R51选自包含-C(O)NR”R””、-COOR”、-CR”O、-CR”＝NOR”和
的组；
其中
-Y-选自包含＝N-、-O-和-S-的组；
-Y’-选自包含-O-和-S-的组；
各个R、R’和R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组；或者各个R”独立地选自包含-H和C1-4烷基的组，并且R和R’与其结合的原子一起形成5至8元环；
各个R”’选自包含H、C1-4烷基、OR”和SR”的组；并且
各个R””选自包含H、OH和SH的组；
R52选自包含H、取代的或未取代的C1-4烷基和卤素的组；
R53选自包含-NR”C(＝O)R”和-N＝CR”(C1-3烷基)的组；
R54为取代的或未取代的C1-6烷基；条件是所述化合物不是
23.如权利要求22所述的化合物，其中：
R52为H；
R53为-NHC(＝O)Me或-N＝CHMe；
R54为
24.如权利要求22或23所述的化合物，其中-COOH、-CHO、-CH＝NOH、-CSH＝NOH、-COH＝NOH或
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