CN102458417B - 核酸类似物的活性增强剂 - Google Patents

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Abstract

提供了核酸类似物制剂的活性增强剂等。其为具有抗病毒活性的核酸类似物的活性增强剂，其特征是包含至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐。

Description

核酸类似物的活性增强剂
技术领域
本发明涉及包含支链氨基酸而成的核酸类似物的活性增强剂，由支链氨基酸和核酸类似物组合而成的病毒性肝炎的预防或治疗剂、病毒性肝炎用药物等。
背景技术
乙型肝炎病毒(下文也记载为“HBV”)属于嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)正嗜肝DNA病毒属(orthohepadnavirus)，是乙型肝炎的病原病毒，其主要通过血液介导、母子(垂直)和性行为(水平)感染。该持续感染虽然缺少主观症状，但引起慢性肝炎，之后渐渐进展为肝脏纤维化，直至肝硬化并产生肝癌。另一方面，在感染乙型肝炎病毒的情况下，在原理上难以完全驱除所述病毒，使用抗病毒疗法减少病毒连同维持肝功能对于抑制向肝硬化及肝功能不全的进展、阻止肝癌的发生是非常重要的。
拉米夫定(Lamivudine)是作为HBV治疗药开发的抗病毒剂的有效成分，是具有核苷样结构的核酸类似物制剂的代表成分。拉米夫定最初针对AIDS病毒表现出抗病毒作用，但清楚其对HBV表现出抑制增殖效果。拉米夫定对HBV的作用机制是：在细胞内被三磷酸衍生物磷酸化的拉米夫定阻止HBV的逆转录酶、整合到病毒DNA链中并终止链的延伸(参见非专利文献1)。以拉米夫定为首的核酸类似物可以作为口服剂使用，副作用也少，且具有与干扰素相等或比其更高的抗病毒活性。
然而，这些核酸类似物制剂的问题是，在中止其施用的情况下，以高概率引起病毒复发。为了避免中止后的复发，必须半永久地施用核酸类似物，但即使长期施用，其效果在早期已达到顶点，而且长期施用引起抗性病毒表达和医疗成本增加等，缺点很多。此外，对年轻人长期施用也担心对生殖系统产生影响。此外，发现乙型肝炎携带者在自然过程中常常肝炎活性低下，因此特别是对年轻人早期施用核酸类似物且长期施用可能成为过剩医疗。基于上述观点，作为以无药物长期缓解为目标的治疗战略，与其他药物的联合应用疗法的研究正在活跃进行(参见非专利文献2)。
干扰素(下文记载为“IFN”)是通过直接的抗病毒作用和激活宿主免疫这两种机制发挥效果的药物。干扰素的发热、头痛、关节痛等副作用多，且医疗费用昂贵(参见非专利文献3)，但其有利地长期维持血清转化和病毒DNA静止(参见非专利文献4)，是以长期缓解为目标的有力的选项。然而，将PEG干扰素与核酸类似物组合，虽然具有阻止产生抗性病毒的效果，但其治疗结果提示与单独的干扰素的情况没有差异(参见非专利文献5-7)。由此可见，需要IFN以外的、可以与核酸类似物联合应用且提高治疗结果的药物。
报告了在IFN疗法中使用支链氨基酸的情况下，其在血液中的浓度降低(参见非专利文献8)。此外，报告了支链氨基酸具有增强IFN效果的作用、和减轻IFN副作用的作用(参见专利文献1)。然而迄今未知的是，支链氨基酸具有增强核酸类似物所持有的抗病毒作用的功能。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2007/013677号小册子
非专利文献
非专利文献1：佐田通夫著、Ｂ型肝炎におけるラミブジン療法、臨床と薬物治療、1999年6月号
非专利文献2：南祐仁ら、Ｂ型慢性肝炎の持続沈静化を目指した抗ウイルス療法の評価：インターフェロン単独療法、ラミブジン・インターフェロン併用療法、消化器科、４２(４)：４１１－４１６、２００６
非专利文献3：飯野四郎　編著、慢性肝炎最新の治療(中外医学社)第154页(2001年)
非专利文献4：Van Nunen AB等人，Durability　of　HBeAg　seroconversion　following　antiviral　therapy　for　chronic　hepatitis　B:　relation　to　type　of　therapy　and　pretreatment serum　hepatitis　B　virus　DNA　and　alanine　aminotransferase. Gut 2003; 52; 第420页
非专利文献5：Marcellin　P等人，Peginterferon Alfa-2a alone, lamivudine Alone, and the two in combination in patients with　HBeAg-negative　chronic　hepatitis　B. N. Engl. J. Med.，2004；351：第1206页
非专利文献6：Janssen　HL等人，Pegylated　interferon　alfa-2b　alone　or　incombination　 with　lamivudine　for　HBeAg-positive　chronic　hepatitis　B; a　randomized trial. Lancet 2005；365；第123页
非专利文献7：Lau GK等人，Peginterferon　Alfa-2a, lamivudine, and　the　combination　for　HBeAg-positive　 chronic　hepatitis　B. N. Engl. J. Med., 2005; 352; 第2682页
非专利文献8：各務ら、犬山シンポジウム２４　セッション３、第142-146页(2003年)。
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题是提供核酸类似物制剂的活性增强剂等。
解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行反复深入研究，结果发现至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸增强核酸类似物制剂的活性，从而完成了本发明。
即，本发明如下：
[1]具有抗病毒活性的核酸类似物的活性增强剂，其特征是包含至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐。
[2][1]中记载的活性增强剂，其适用于具有抗病毒活性的核酸类似物的施用对象。
[3][1]或[2]中记载的活性增强剂，其在施用具有抗病毒活性的核酸类似物之前使用。
[4][1]-[3]的任一项记载的活性增强剂，其中具有抗病毒活性的核酸类似物是拉米夫定(Lamivudine)、克来夫定(Clevudine)、恩替卡韦(Entecavir)或阿德福韦(Adefovir)。
[5]病毒性肝炎的预防或治疗剂，其由至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物组合而成。
[6][5]中记载的预防或治疗剂，其中具有抗病毒活性的核酸类似物是拉米夫定、克来夫定、恩替卡韦或阿德福韦。
[7][5]或[6]中记载的预防或治疗剂，其中病毒性肝炎是乙型病毒性肝炎。
[8]病毒性肝炎用药物，其由至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物组合而成。
[9][8]中记载的药物，其中具有抗病毒活性的核酸类似物是拉米夫定、克来夫定、恩替卡韦或阿德福韦。
[10][8]或[9]中记载的药物，其中病毒性肝炎是乙型病毒性肝炎。
[11]肝储备功能改善剂，其由至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物组合而成。
[12]抗性病毒出现抑制剂，其由至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物组合而成。
[13]增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性的方法，其特征是使用有效量的至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐。
[14]增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性的方法，其包括以下步骤：
(1)向对象施用具有抗病毒活性的核酸类似物的步骤；
(2)向对象施用有效量的至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐的步骤。
[15][14]中记载的方法，其特征是在步骤[1]之前进行步骤[2]。
[16][13]-[15]的任一项记载的方法，其中具有抗病毒活性的核酸类似物是拉米夫定、克来夫定、恩替卡韦或阿德福韦。
[17]商业用包装，其包含至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及记载了有关所述支链氨基酸或其盐的说明的记载物，所述记载物记载了所述支链氨基酸或其盐可用于或应该用于增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性的内容。
[18]预防或治疗病毒性肝炎的方法，其特征是使用至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物。
[19]改善肝储备功能的方法，其特征是使用至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物。
[20]抑制抗性病毒出现的方法，其特征是使用至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物。
发明的效果
通过本发明，可以进一步增强由于持续施用而降至最低的核酸类似物制剂的活性。由此比单独使用核酸类似物制剂时更加改善肝储备功能，因此在可以更广泛地选择以肝癌为首的肝病变中的治疗方法方面是有用的。
此外，通过本发明，可以获得比现有的核酸类似物更强效的病毒性肝炎的预防或治疗剂、用于治疗病毒性肝炎的药物等。
进一步地，通过本发明，可以长期稳定地维持核酸类似物制剂的病毒增殖抑制效果。而且，对于乙型肝炎病毒阳性患者担心急性恶化、爆发化，在发病后施用核酸类似物制剂预后不良的情况多，本发明特别是在上述爆发化之前预防性施用，能够改善预后不良。此外，在化学疗法、免疫疗法、移植疗法时使用抗癌剂或免疫抑制剂之际，存在乙型肝炎病毒急剧增殖的情况，在实施各疗法之前预防性施用核酸类似物制剂时，本发明也是有用的。
附图说明
图1：图1表示从开始施用リーバクト(LIVACT)颗粒时起，血清白蛋白值的变化量。白色圆圈表示无拉米夫定处方史的组，黑色圆圈表示有拉米夫定处方史的组。
图2：图2表示从开始施用リーバクト颗粒时起，AST值的变化量。白色圆圈表示无拉米夫定处方史的组，黑色圆圈表示有拉米夫定处方史的组。
图3：图3表示从开始施用リーバクト颗粒时起，ALT值的变化量。白色圆圈表示无拉米夫定处方史的组，黑色圆圈表示有拉米夫定处方史的组。
图4：图4是显示在联合施用リーバクト颗粒和核酸类似物制剂的情况下，血清中的乙型肝炎病毒DNA量的降低效果。纵轴以对数值显示了与开始(联合)施用リーバクト颗粒和核酸类似物制剂之时相比较，在各联合应用期间乙型肝炎病毒DNA量的减少量。横轴显示了从开始(联合)施用起的时间。图4中，横条柱表示单独施用核酸类似物制剂(A组)，黑色的柱表示在施用リーバクト颗粒1年后联合施用核酸类似物制剂(B组)，白色的柱表示在施用核酸类似物制剂1年后联合施用リーバクト颗粒(C组)。
具体实施方式
本发明的“具有抗病毒活性的核酸类似物的活性增强剂(下文记载为“本发明的活性增强剂”)中的有效成分(支链氨基酸)可以使用异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸各自的L型、D型、DL型中的任一种，优选是L型、DL型，更优选是L型。
异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸分别不仅是游离型，还可以使用盐的形式。盐形式可以列举酸加成盐和碱加成盐等，也可以采用任一种形式，只要是化学上允许的盐即可，基于本发明用于医疗目的的观点，优选选择异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的药物上允许的盐。
作为分别加成到异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸上的药学上允许的盐，可以列举例如与酸形成的盐、与碱形成的盐。形成盐的酸可以列举例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，和醋酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、延胡索酸或一甲基硫酸等有机酸。此外，这些支链氨基酸也可以与碱形成盐，所述碱的实例可以列举例如钠、钾等金属的氢氧化物，钙等金属的碳酸化物，氨等无机碱；乙二胺、丙二胺、乙醇胺、单烷基乙醇胺、二烷基乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等有机碱。
作为本发明的活性增强剂增强其活性的“具有抗病毒活性的核酸类似物”，除已知作为核酸类似物制剂的有效成分的物质以外，只要具有与核酸(核苷)相似的结构和抗病毒活性，则没有特定限制。此类核酸类似物可列举例如以下物质，所述物质具有与嘌呤环或嘧啶环等的核酸(核苷)相似的构造，发挥与天然的核苷分子竞争的分子间相互作用，最终阻止构成病毒的蛋白质的合成。具体而言，此类物质可列举拉米夫定(胞嘧啶类似物)、克来夫定(嘧啶类似物)、恩替卡韦(脱氧鸟嘌呤核苷类似物)、阿德福韦(腺嘌呤类似物)、替比夫定(胞嘧啶类似物)、替诺福韦(腺嘌呤类似物)、恩曲他滨(胞嘧啶类似物)等。其中，作为核酸类似物优选是拉米夫定、克来夫定、恩替卡韦、阿德福韦，更优选是拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦。
此外，在慢性乙型肝炎的治疗中，对于未满35岁的患者，基本上以无药物为目的通过IFN治疗；对于35岁以上的患者，以HBV DNA持续阴性化为目的，首次施用的核酸类似物制剂特别优选恩替卡韦。另一方面，对于出现了拉米夫定和恩替卡韦抗性株的患者，优选联合施用拉米夫定和阿德福韦。
本发明的活性增强剂是在发现至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐使具有抗病毒活性的核酸类似物活性增强的基础上完成的。由此，本发明提供了增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性的方法，其特征是使用有效量的至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐。此处的“有效量”是在后文所述本发明的核酸类似物的活性增强剂中支链氨基酸的施用量。
本发明的活性增强剂可以含有选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的至少一种或其盐作为支链氨基酸，例如可以只含异亮氨酸，优选全部含有异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸。
本领域技术人员可以根据施用对象的状态，适当地调整此类支链氨基酸的含量比(重量比)，例如在全部含有异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的情况下，异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的重量比优选是1：1～3：0.5～2.0。进一步地，异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的重量比特别优选是1：1.5～2.5：0.8～1.5，最优选的重量比是1：2：1.2。
此外，本发明的活性增强剂可以含有制剂用载体。所使用的制剂用载体是例如乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、硬脂酸镁、滑石、乙酰纤维素、白糖、二氧化钛、苯甲酸、对羟苯甲酸酯、脱氢乙酸钠、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、卵黄、表面活性剂、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、甘油、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、氯化钠、苯酚、硫柳汞、亚硫酸氢钠，它们的功能是本领域技术人员公知的。这些载体根据剂型以与本发明的活性增强剂配合的形式使用。本领域技术人员可以适当地调整这些制剂用载体的含量。
本领域技术人员可以考虑施用对象的疾病和对象的年龄、性别、体重等，适当地调整本发明的活性增强剂中的支链氨基酸的组合量。
此外，本发明的活性增强剂根据用途还可以含有支链氨基酸以外的成分，例如氨基酸、糖类、脂肪、微量元素等成分。
例如，在伴发肝性脑病的HBV阳性患者中，除支链氨基酸(异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的重量比是1:0.9～1.5：0.7～1.1)以外，还可以含有支链氨基酸以外的成分，例如赖氨酸等氨基酸；还可以含有糊精等糖类，米糠油或大豆油等脂肪，维生素类，钙、钠或钾等矿物质成分，锌、铁等微量元素。
用于上述伴发肝性脑病的HBV阳性患者的活性增强剂优选组合为每次含3-6 g支链氨基酸，一日施用3次。
作为具体实例的是含有L-异亮氨酸1.9225 g、L-亮氨酸2.037 g、L-赖氨酸盐酸盐0.2425 g、L-苏氨酸0.133 g、L-缬氨酸1.602 g、L-精氨酸盐酸盐0.302 g、L-盐酸组氨酸0.1875 g、L-色氨酸73.5 mg的“アミノレバン(注册商标)EN”，和含有L-异亮氨酸1.730 mg、L-亮氨酸2.122 mg、L-赖氨酸盐酸盐974 mg、L-甲硫氨酸117 mg、L-苯丙氨酸117 mg、L-苏氨酸436 mg、L-色氨酸56 mg、L-缬氨酸1.615 mg、L-组氨酸306 mg、L-精氨酸1.647 mg、L-精氨酸盐酸盐108 mg、L-丙氨酸978 mg、甘氨酸430 mg、L-脯氨酸522 mg、L-丝氨酸257 mg的“へパンＥＤ(注册商标)”等。
本发明中的“增强核酸类似物的活性”是指，直接地在核酸类似物治疗中增强核酸类似物具有的抗病毒作用。
此外，其中也包括作为使病毒减少的结果得到的血液中HBV RNA量的减少、血清白蛋白值的改善、ALT/AST值的改善、治疗时间的缩短、核酸类似物的施用量的减少、核酸类似物治疗患者的效率的改善等。
针对HBV阳性患者中并发恶性肿瘤的患者，在实施化疗的情况下，担心由于病毒急剧增殖、再活化而发生重症、爆发性肝炎。在施用化疗剂时，由于直接助长了病毒基因的复制，可以预防性地施用本发明的活性增强剂。此外，通过增强核酸类似物的活性，具体而言是通过一定时间的化疗后长时间地施用本发明的活性增强剂，对于可以通过PCR方法或TMA方法监控的HBV-DNA的持续阴性化有效果。
此处的“核酸类似物治疗”是指，通过具有抗病毒活性的核酸类似物发挥抗病毒作用，结果使病毒增殖得到抑制，减少病毒等，从而治疗病毒性疾病。
通过核酸类似物治疗，不仅例如在病毒性疾病是病毒性肝炎的情况下通过抑制肝炎病毒增殖或减少肝炎病毒而治疗病毒性肝炎，而且在以病毒性肝炎为起因的肝硬化和肝癌中对残存的病毒表现出抗病毒活性，能够延缓病毒性肝炎向肝硬化和肝癌的发展。
因此，本发明的“具有抗病毒活性的核酸类似物的活性增强剂”不仅可以用于例如病毒性肝炎，而且可以用于以病毒性肝炎为起因的肝硬化和肝癌的预防、进展抑制等用途。
此外，即使假定在病毒性肝炎向肝硬化和肝癌发展的情况下，针对肝癌的疗法的选项是根据成为背景的肝病变的肝储备功能而决定的，因此，尽可能地恢复肝脏功能对于扩展后续治疗方法的选项而言是重要的。因而，本发明的活性增强剂可以与核酸类似物联合作为肝储备功能的改善剂使用。
“核酸类似物治疗”不仅是使用单一的核酸类似物治疗的情况，而且包括联合应用复数的核酸类似物治疗的情况、以及联合应用核酸类似物与其以外的药剂治疗的情况。作为所述联合应用的实例，可以列举例如核酸类似物与国际公开WO2007/013677号小册子中记载的IFN作用物质的组合，和不同核酸类似物彼此间的组合。
本发明的活性增强剂可适用于有核酸类似物施用史的对象。已知中止施用核酸类似物，则肝炎病毒高概率地增殖，且核酸类似物制剂本身的效果也在一定值下降至最低(例如，参照“臨床と薬物医療”1999年6月号，563页的图6)。即使在上述情况下，通过在继续施用核酸类似物之外使用本发明的活性增强剂，可以进一步增强降至最低的核酸类似物制剂的效果。
或者，本发明的活性增强剂即使对于要施用核酸类似物制剂的对象在施用核酸类似物之前施用，也可以进一步增强之后施用的核酸类似物制剂的效果。特别是在单独施用核酸类似物制剂的情况下，其效果在一定值下降至最低，但通过预先施用本发明的活性增强剂，可以抑制效果的降至最低，增强核酸类似物制剂的效果。此时，期望的是在施用核酸类似物之后还继续施用本发明的活性增强剂。
关于开始施用本发明的活性增强剂的时间，本领域技术人员可以适当地选择用于获得期望的核酸类似物制剂效果的合适时间。例如，向施用对象施用本发明的活性增强剂，每日12 g，施用1年，之后一边同样地施用本发明的活性增强剂，一边施用核酸类似物制剂，例如在施用恩替卡韦水合物的情况下每日施用0.5 mg(作为恩替卡韦)。
在此对于对象没有特定限制，所有的哺乳动物都可以作为施用对象，优选人。
本发明的活性增强剂可以作为与上述核酸类似物制剂一起的药物施用。所述药物是具有比以核酸类似物制剂为有效成分的现有药物更强的核酸类似物治疗效果的药物。
此外，本发明的活性增强剂不仅是上述药剂或药物的施用形式，而且可以提供为各种形式，例如功能性食品、健康食品(包括饮料)、特定的保健用食品的形式。
本发明的活性增强剂可以通过在食品或饮料的原料中添加支链氨基酸来制备，可以经口摄入。在本发明的活性增强剂作为功能性食品、健康食品、特定的保健用食品施用的情况下，除添加了支链氨基酸以外，所述食品本身可以与普通饮食品组合物同样地配制。
所述饮食品组合物的形式可以列举：清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、果汁饮料、乳酸菌饮料等饮料(包括这些饮料的浓缩原液和调配用粉末)；冰激凌、果子露、刨冰等冰冻食品；饴糖、口香糖(chewing gum)、糖果、香口胶(gum)、巧克力、锭果、零食、饼干、果冻、果酱、奶油、焙烤点心等点心类；加工奶、奶饮料、发酵奶、黄油等奶制品；面包；经肠营养食品，流食，育儿用奶、运动饮料；其他功能性食品等。饮食品的形状可以列举片状、颗粒状的添加物等。由此，关于每日摄食量和摄入卡路里的控制，利用与本发明的活性增强剂摄取之间的关系，在添加其他食品的摄取量外不需要进行控制。此外，预先制成饮食品组合物的形式，则可以正确地把握活性增强剂的摄入量。
本领域技术人员考虑施用对象中的疾病，和对象的年龄、性别、体重等，可以适当地调整这些食品中包含的支链氨基酸的量。
作为这类食品的实例，可以列举这样的颗粒状食品，所述食品含有3.2g作为活性增强剂的异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸重量比为1:2:1的支链氨基酸，并且还含维生素和锌等微量元素，每次服用量为4 g。此外，可以配制流食等营养组合物，其中仅配制作为支链氨基酸的0.5-3 g异亮氨酸。
此外，本发明提供了可以增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性的方法，其基于以下步骤：
(1)向对象施用具有抗病毒活性的核酸类似物的步骤；
(2)向对象施用有效量的至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐的步骤。
此时，一边继续步骤(1)一边进行步骤(2)是期望的。在步骤(1)中即使继续施用所述核酸类似物，其效果也达到顶点，因此，通过一边继续步骤(1)一边进行步骤(2)，使步骤(1)施用的所述核酸类似物活性进一步增强，可以更有效地减少病毒(例如，肝炎病毒)。
或者，一边继续上述步骤(2)一边进行步骤(1)是期望的。只单独进行步骤(1)，则即使继续施用所述核酸类似物，其效果也达到顶点，因此，在先进行步骤(2)，通过一边继续步骤(2)一边进行步骤(1)，使步骤(1)施用的所述核酸类似物活性进一步增强，可以更有效地减少病毒(例如，肝炎病毒)。
但是，在中断已经开始了的核酸类似物的治疗的情况下，一度减少的病毒再次复发的可能性高，因此，必须长期持续进行核酸类似物的施用。然而，长期持续施用使施用对象经常受到施用核酸类似物产生的副作用(例如，红细胞减少、白细胞减少、血细胞减少、抑郁、意识障碍、再生障碍性贫血、呼吸困难、心律不齐、视网膜病变、发热、倦怠感、头痛、食欲不振、脱发、关节痛等)的困扰。然而，通过使用本发明的活性增强剂，能够以比其单独使用的情况下更少的量获得核酸类似物的同等效果，结果可以减少制剂整体中核酸类似物本身的相对施用量。由此，本发明的活性增强剂在与核酸类似物联合应用的情况下，也可以作为核酸类似物的副作用减轻剂使用。
进一步地，由于使用本发明的活性增强剂而使核酸类似物能够长期施用，由此降低了出现抗性病毒的可能性。因此，本发明的活性增强剂也可以与核酸类似物联合作为抗性病毒出现的抑制剂使用。
作为本发明的核酸类似物的治疗对象的肝炎病毒，可以列举公知的所有肝炎病毒作为对象，其中优选乙型肝炎病毒。
如前所述，本发明的活性增强剂包含至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸，本发明的活性增强剂是基于发现这些支链氨基酸增强核酸类似物的活性而完成的。即，由至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸以及具有抗病毒活性的核酸类似物组合而成的物质比单独的核酸类似物对病毒性肝炎具有更强的活性，可以用作病毒性肝炎的预防或治疗剂。因此，本发明提供了病毒性肝炎的预防或治疗剂(下文记载为“本发明的预防或治疗剂”)，其由至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及具有抗病毒活性的核酸类似物组合而成。
本发明的预防或治疗剂可以含有异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸中的任意1种以上作为支链氨基酸，例如可以仅含有异亮氨酸，但优选全部含有异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸。
本领域技术人员可以根据施用对象的状态，适当地调整此类支链氨基酸的含量比(重量比)，但异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的重量比更优选的是1:1～3:0.5～2.0。另外，异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的重量比特别优选的是1:1.5～2.5:0.8～1.5，最优选的重量比是1:2:1.2。
本发明的预防或治疗剂还可以进一步含有在本发明的活性增强剂中记载的一般制剂用载体。本领域技术人员可以适当地调整这些制剂用载体的含量。
作为本发明的预防或治疗剂的对象的肝炎病毒没有特定的限制，可以列举公知的所有肝炎病毒作为对象，其中优选乙型肝炎病毒。通过使用本发明的预防或治疗剂，可以预防或治疗以这些肝炎病毒为起因的病毒性肝炎。
除上述支链氨基酸和具有抗病毒活性的核酸类似物以外，本发明的预防或治疗剂还可以含有公知的抗病毒成分。此类抗病毒成分可列举例如IFN。本领域技术人员可以适当地调整所述抗病毒成分的含量。
本发明的预防或治疗剂可以通过增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性来抑制病毒性肝炎。具体而言，本发明的预防或治疗剂可以抑制肝炎病毒的增殖，并减少肝炎病毒。因此，本发明的预防或治疗剂可以与药学上允许的载体混合，作为病毒性肝炎用药物组合物(例如注射剂、片剂、颗粒剂、细颗粒剂、散剂、胶囊剂、乳膏剂、栓剂等)使用。所述药物或药物组合物可以经口或不经口(例如，局部、直肠、静脉施用等)施用，优选通过经口施用来施用。
所使用的药学上允许的载体例如：乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、硬脂酸镁、滑石、乙酰纤维素、白糖、二氧化钛、苯甲酸、对羟苯甲酸酯、脱氢乙酸钠、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、卵黄、表面活性剂、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、氯化钠、苯酚、硫柳汞、亚硫酸氢钠等，它们的功能是本领域技术人员公知的。这些载体根据制型以与本发明的药物或药物组合物配合的形式使用。本领域技术人员可以适当地调整这些载体的含量。
在本发明的活性增强剂、副作用减轻剂、预防或治疗剂、药物和药物组合物等(下文将它们总称为“本发明的药剂、药物和药物组合物”)中，支链氨基酸的施用量(摄入量)根据患者的病情、年龄、施用方法等而变化，一般是每人每日异亮氨酸0.5-30.0 g、亮氨酸1.0-60.0 g、缬氨酸0.5-30.0 g。在普通成人的情况下，优选每人每日异亮氨酸2.0-10.0 g、亮氨酸3.0-20.0 g、缬氨酸2.0-10.0 g，更优选异亮氨酸2.3-3.5 g、亮氨酸5.0-7.0 g、缬氨酸3.0-4.0 g。在上述本发明的药剂、药物和药物组合物中，在异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸全部包含的情况下，按3种支链氨基酸的合计量，成人每日的施用量一般优选2.0-50.0 g左右，其按需要分1-6次、优选分1-3次施用。
对此，核酸类似物的施用量根据施用的核酸类似物的种类、患者的病情、年龄、施用方法等各种要素而变化，成人的1日量一般是0.01 mg-100 mg左右，优选0.1 mg-100 mg左右。特别是在肾功能障碍患者(进行血液透析的患者等)的情况下，需要减少所述施用量，成人1日量是0.01 mg-10 mg左右。
例如，在乙型肝炎病毒阳性患者组中的未确诊肝癌的肝硬化患者中，优选空腹时施用恩替卡韦水合物0.5 mg(作为恩替卡韦)，每日1次(并且一日三次分别施用包含所有3种支链氨基酸的氨基酸制剂(支链氨基酸一次3-4 g)。
在本发明的药剂、药物和药物组合物中，支链氨基酸和核酸类似物可以各自作为单独的制剂以相同或不同的施用形式施用，或者也可以作为在同一制剂中包含支链氨基酸和核酸类似物的组合剂施用。不论支链氨基酸和核酸类似物是单独的制剂的情况，还是在同一制剂中组合的情况下，上述本发明的药剂、药物和药物组合物中每次施用的支链氨基酸的组合量一般是0.5-50.0 g左右，优选1.0-20.0 g左右，更优选2.0-6.0 g左右。此外，每一次施用的核酸类似物的组合量根据各自的药剂而设定。
例如，在乙型肝炎病毒阳性患者组中的未确诊肝癌的肝硬化患者中，在每日1次空腹施用恩替卡韦水合物0.5 mg(作为恩替卡韦)的情况下，包含所有3种支链氨基酸的氨基酸制剂一次所施用的支链氨基酸的量是3-4 g(优选将所述量一日三次施用)。
在上述本发明的药剂、药物和药物组合物中，在将支链氨基酸和本发明的核酸类似物作为单独制剂联合施用的情况下，对其联合施用的顺序没有特定限制，本领域技术人员为了获得优选的核酸类似物施用效果，可以根据施用剂型、施用方法等选择适当的顺序和时间间隔。
作为施用顺序和时间间隔的实例，可列举例如在先施用支链氨基酸的情况下，在施用支链氨基酸后5分钟至2年内施用核酸类似物的方法。另一方面，在先施用核酸类似物的情况下，可列举在施用核酸类似物后，例如5分钟至2年内施用支链氨基酸的方法。
在先施用支链氨基酸的情况下，期望的是在开始施用核酸类似物后还继续施用支链氨基酸。另一方面，在先施用核酸类似物的情况下，期望的是根据各制剂附带文件中记载的处方继续施用核酸类似物，或者在开始施用支链氨基酸后还继续施用核酸类似物。
在计算本发明的药剂、药物和药物组合物中作为有效成分的支链氨基酸的施用量(摄入量)时，作为在作为本发明目的的疾病的预防、治疗等目的中使用的药剂等的有效成分，如前所述确定每次施用的组合量的范围，因此，在与本发明目的不同的目的中，例如普通饮食生活所必需的或者在其他疾病的治疗目的中，摄入或施用的支链氨基酸不必在上述组合量中包含。例如，不必从上述本发明有效成分的每日施用量中扣除从普通摄食生活中摄入的每日支链氨基酸的量来进行计算。
此外，本发明提供了商业用包装，其包含至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐以及记载了有关所述支链氨基酸或其盐的说明的记载物，所述记载物记载了所述支链氨基酸或其盐可用于或应该用于增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性的内容。
实施例
下面通过实施例进一步详细说明本发明。此外，下列实施例是针对本发明的一个例子进行具体说明，而不是将本发明限定于此。
实施例1：核酸类似物制剂和本发明的活性增强剂的联合应用效果(1)
(方法)
在作为即使充分摄入食物仍表现出低白蛋白血症的非代偿性肝硬化患者的乙型肝炎病毒阳性患者中，在饭后经口施用异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸的重量比为1:2:1.2(异亮氨酸：0.952 g、亮氨酸：1.904 g、缬氨酸：1.144 g)的支链氨基酸制剂リーバクト(注册商标)颗粒(味之素株式会社)，每日3次，每次1包，经日测量血清白蛋白值、AST和ALT值的变化。其结果根据有无抗病毒化疗剂拉米夫定(制品名称：ゼフィックス(注册商标)片剂，生产销售公司：グラクソ・スミスクライン株式会社)的处方史分为2组进行分析。表1中显示了上述两组患者的背景。
【表1】
表1：乙型肝炎病毒阳性的非代偿性肝硬化患者的背景
对于表1所示的两个患者组的血清白蛋白值，图1显示了以开始施用リーバクト颗粒前的值为基准，经过6、12、18、24个月后的变化量(各经过后的值-开始施用前的值)的绘图。图2显示了AST的变化量。图3显示了ALT的变化量的绘图。
(结果)
在乙型肝炎病毒阳性的非代偿性肝硬化患者中，通过继续施用リーバクト颗粒，特别是在2年的长期施用期间，没有发现AST、ALT这两个测量值同时增加的倾向，判定可以不引起病毒再活化、肝硬化重症化地维持稳定状态。此外，在通过施用拉米夫定片剂积极地谋求乙型肝炎病毒的增殖抑制的情况下，联合应用リーバクト颗粒可以长期维持AST、ALT的降低效果，并发现血清白蛋白值也有每过半年升高的倾向。
实施例2：核酸类似物制剂和本发明的活性增强剂的联合应用效果(2)
作为リーバクト颗粒和/或抗病毒剂，施用选自拉米夫定(ゼフィックス(注册商标)，グラクソスミスクライン公司)、恩替卡韦水合物(バラクルード(注册商标)，ブリストル・マイヤー公司)和匹伏阿德福韦(ヘプセラ(注册商标)，グラクソスミスクライン公司)的核酸类似物制剂3个月至12个月，对20名乙型肝硬化患者通过核酸扩增检测测量血清中的乙型肝炎病毒量。
此外，上述20名患者是肝硬化患者，未发生肝癌。
核酸扩增检测是对应患者的病毒量通过PCR法和TMA法中的任一种进行的(测量范围：2.6-7.6对数拷贝/mL(PCR法)，3.7-8.7 LGE/mL(TMA法))。LGE意指对数基因组当量，其实质上含义与对数拷贝相同。
计算每个患者相对于联合应用前测量值(对于A组(图4中的横条柱)是施用药剂前)的变化量，分析联合施用リーバクト颗粒对乙型肝炎病毒减少的影响。结果在图4中示出。在图4中，对于A组，在纵轴中表示从开始单独施用核酸类似物制剂起3、6、12个月的HBV DNA值中减去开始施用所述制剂之前的所述值的差值(n = 11)。对于B组(图4中的黑色柱)，示出了以施用リーバクト颗粒1年后测量的HBV DNA值为基准值，从之后继续联合施用核酸类似物制剂时的病毒量中减去基准值的差值(n = 3)。C组(图4中的白色柱)与B组相反，示出在施用核酸类似物制剂1年后联合施用リーバクト颗粒的情况下的差值。
(患者组)
A组：单独施用核酸类似物制剂的患者组(n =11)，
B组：在施用リーバクト颗粒1年后，在继续施用リーバクト颗粒的同时开始施用核酸类似物制剂，持续联合施用所述制剂1年的患者组(n=3)，
C组：在单独施用核酸类似物制剂1年后，在继续施用所述制剂的同时开始施用リーバクト颗粒，持续联合施用リーバクト颗粒1年的患者组(n=6)。
如图4所示，单独施用核酸类似物制剂时，施用所述制剂3个月病毒量降低，但即使继续施用1年也未显著增加所述效果。另一方面，在对施用リーバクト颗粒1年的患者施用核酸类似物制剂的B组中，发现与单独施用核酸类似物制剂相比病毒量易于降低的倾向，另外，联合施用时间达1年，发现不是维持该降低量、而是病毒量有更降低的倾向。对于C组，由于核酸类似物减少病毒的效果是显著的，因此即使联合应用リーバクト颗粒也未发现大的病毒量减少效果，但继续施用リーバクト颗粒1年与联合应用3个月时相比发现病毒量降低的倾向。
产业上的实用性
通过本发明可以进一步增强由于持续施用而降至最低的核酸类似物制剂的活性。由此比单独使用核酸类似物制剂时更加改善肝储备功能，因此在可以更广泛地选择以肝癌为首的肝病变中的治疗方法方面是有用的。
此外，通过本发明，可以获得比现有的核酸类似物更强效的病毒性肝炎的预防或治疗剂、用于治疗病毒性肝炎的药物等。
进一步地，通过本发明，可以长期稳定地维持核酸类似物制剂的病毒增殖抑制效果。而且，对于乙型肝炎病毒阳性患者担心急性恶化、爆发化，在发病后施用核酸类似物制剂预后不良的情况多，本发明特别是在上述爆发化之前预防性施用，能够改善预后不良。此外，在化学疗法、免疫疗法、移植疗法时使用抗癌剂或免疫抑制剂之际，存在乙型肝炎病毒急剧增殖的情况，在实施各疗法之前预防性施用核酸类似物制剂时，本发明也是有用的。
本申请基于在日本申请的特愿2009-150296(申请日：2009年6月24日)和特愿2010-040423(申请日：2010年2月25日)，它们的内容全部包含在本说明书中。

Claims (3)

1.至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐在制备增强具有抗病毒活性的核酸类似物的活性的药物中的应用，所述具有抗病毒活性的核酸类似物是拉米夫定、克来夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替比夫定、替诺福韦或恩曲他滨。
2.权利要求1记载的应用，其特征是在具有抗病毒活性的核酸类似物之前向对象施用至少一种选自异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸的支链氨基酸或其盐。
3.权利要求1或2记载的应用，其中具有抗病毒活性的核酸类似物是拉米夫定、克来夫定、恩替卡韦或阿德福韦。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012147901A1 (ja) * 2011-04-28 2012-11-01 味の素株式会社 抗癌剤副作用改善用組成物
JP6785653B2 (ja) * 2013-06-25 2020-11-18 ザ・ウォルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オブ・メディカル・リサーチ 細胞内感染の処置方法
CN103734716A (zh) * 2013-12-16 2014-04-23 无锡金维氨生物科技有限公司 一种支链氨基酸
CN108260788A (zh) * 2017-12-29 2018-07-10 陕西思尔生物科技有限公司 一种有效改善支链氨基酸苦味的果酱及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3712539B2 (ja) * 1997-09-30 2005-11-02 中外製薬株式会社 肝疾患治療剤
TW473387B (en) * 1997-09-30 2002-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical or food compositions for treating hepatic diseases or improving liver functions
JP2003095938A (ja) * 2001-09-21 2003-04-03 Masami Moriyama 抗菌ペプチド分泌誘発剤
AU2003261825A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Ajinomoto Co., Inc. Therapeutic agent for hepatic disease
JP5555401B2 (ja) * 2004-07-14 2014-07-23 味の素株式会社 Ｃ型肝炎ウイルス陽性ヒト肝硬変患者用肝癌発生・進展抑制剤
JP5034944B2 (ja) * 2005-07-27 2012-09-26 味の素株式会社 インターフェロン作用物質の活性増強剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
乙肝导向干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效观察;李永华 等;《中国实用内科杂志》;19971231;第17卷(第3期);145-146 *
姚光弼 等.抗乙肝病毒药.《乙型肝炎》.上海科技教育出版社,2003,(第1版),60-61. *

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