KR20120099362A - 핵산 아날로그의 활성 증강제 - Google Patents
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Abstract
핵산 아날로그 제제의 활성 증강제 등의 제공. 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제.
Description
본 발명은 분기쇄(分岐鎖) 아미노산을 함유하여 이루어지는 핵산 아날로그의 활성 증강제, 분기쇄 아미노산과 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제, 바이러스성 간염용 의약 등에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(이하, 「HBV」라고도 기재한다)는 헤파드나 바이러스과 오르토헤파드나 바이러스속에 속하는 B형 간염의 원인 바이러스이며, 주로 혈액 매개, 모자(수직), 성행위(수평)에 의해 감염된다. 이러한 지속 감염은 자각 증상이 부족하지만, 만성 간염을 야기하고, 이어서 서서히 간장의 선유화(線維化)가 진행되어 간경변에 이르러 간암이 발생하는 경우가 있다. 한편으로 B형 간염 바이러스에 감염된 경우, 원리적으로 당해 바이러스를 완전히 구제하는 것은 곤란하지만, 항바이러스 요법을 적용하여 바이러스를 감소시키는 것은, 간 기능을 유지하는 동시에, 간경변이나 간부전으로의 진행을 억제하여 간암의 발생을 저지하기 때문에 대단히 중요한 것이다.
라미부딘은 HBV의 치료약으로서 개발된 항바이러스제의 유효 성분이며, 뉴클레오시드와 같은 구조를 갖는 핵산 아날로그 제제의 대표적인 성분이다. 라미부딘은 당초 AIDS 바이러스에 대한 항바이러스 작용이 나타났지만, HBV에 대해 증식 억제 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다. 라미부딘의 HBV에 대한 작용 기서(機序)는, 세포내에서 3인산 유도체로 인산화된 라미부딘이 HBV의 역전사 효소를 저해하고, 바이러스 DNA쇄에 도입되어 그 신장을 멈추는 것이다(비특허문헌 1 참조). 라미부딘을 비롯한 핵산 아날로그는, 경구제로서 적용 가능하며, 부작용도 적고, 또한 인터페론과 동등 이상의 항바이러스 활성을 가지고 있다.
그러나 이러한 핵산 아날로그 제제는, 그 투여를 중지한 경우, 높은 확률로 바이러스의 재연이 일어난다고 하는 문제가 있다. 중지 후의 재연을 피하기 위해서는 핵산 아날로그의 반영구적인 투여가 필요해지지만, 장기간 투여해도 그 효과는 조기 단계에서 최고치에 도달해 버리고, 또한 장기 투여에 의해 내성 바이러스가 발현되는 경우나 의료 비용이 증가하는 등, 단점이 많다. 또한 젊은이에 대한 장기 투여에서는 생식계에 대한 영향도 우려된다. 또한 B형 간염 캐리어는 자연 경과로 고빈도로 간염의 활동성 저하가 확인되기 때문에, 특히 젊은이에게 있어서 핵산 아날로그를 조기에 투여하고, 또한 장기간 투여하는 것은 과잉 의료가 될 가능성도 있다. 이러한 관점에서, 드럭 프리(drug-free)로 장기간의 완화를 목표로 하는 치료 전략으로서, 다른 약물과의 병용 요법이 왕성하게 연구되고 있다(비특허문헌 2 참조).
인터페론(이하, 「IFN」이라고 기재한다)은 직접적인 항바이러스 작용과 숙주 면역의 활력화라는 2개의 기서를 개재하여 효과를 발휘하는 약물이다. 인터페론은 발열, 두통, 관절통 등의 부작용이 많고 의료비도 고액이 되지만(비특허문헌 3 참조), 혈청 변환(Seroconversion)이나 바이러스 DNA의 침정화가 우위로 오래 지속되는(비특허문헌 4 참조) 경우도 있어 장기의 완화를 목표로 하기 위한 유력한 선택지가 되고 있다. 그러나 PEG 인터페론과 핵산 아날로그의 조합에서는, 내성 바이러스의 산생을 방지하는 효과는 있지만, 그 치료 성적은 인터페론 단독의 경우와 차이가 없는 것이 시사되어 있다(비특허문헌 5 내지 7 참조). 따라서 IFN이외의, 핵산 아날로그와 병용할 수 있고, 또한 치료 성적이 향상되는 약물이 요구되고 있다.
분기쇄 아미노산을 IFN 요법에 적용한 경우, 혈중 농도가 저하되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 8 참조). 또한 분기쇄 아미노산이 IFN의 효과를 증강시키는 작용이나 IFN의 부작용을 경감시키는 작용을 갖는 것이 보고되어 있다(특허문헌 1 참조). 그러나 분기쇄 아미노산이, 핵산 아날로그가 갖는 항바이러스 작용을 증강시키는 기능을 갖는 것은, 지금까지 밝혀져 있지 않다.
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미나미 유지 외, B형 만성 간염의 지속 침정화를 목표로 한 항바이러스 요법의 평가: 인터페론 단독 요법, 라미부딘?인터페론 병용 요법, 소화기과, 42(4): 411-416, 2006
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본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 핵산 아날로그 제제의 활성 증강제 등을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산이 핵산 아날로그 제제의 활성을 증강시키는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제;
[2] 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 투여 대상에 대해 적용되는 것인, [1]에 기재된 제제;
[3] 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 투여전에 사용되는, [1] 또는 [2]에 기재된 제제;
[4] 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제제;
[5] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제;
[6] 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, [5]에 기재된 제제;
[7] 바이러스성 간염이 B형 바이러스성 간염인, [5] 또는 [6]에 기재된 제제;
[8] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 바이러스성 간염용 의약;
[9] 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, [8]에 기재된 의약;
[10] 바이러스성 간염이 B형 바이러스성 간염인, [8] 또는 [9]에 기재된 의약;
[11] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 간 예비능 개선제;
[12] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 내성 바이러스 출현 억제제;
[13] 유효량의, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 방법;
[14] 이하의 공정:
(1) 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 대상에게 투여하는 공정;
(2) 유효량의, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 대상에게 투여하는 공정
을 포함하여 이루어지는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 방법;
[15] 공정 (2)를 공정 (1)보다도 먼저 실시하는 것을 특징으로 하는, [14]에 기재된 방법;
[16] 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, [13] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 방법;
[17] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염, 및 당해 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는데 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재한, 당해 분기쇄 아미노산 또는 이의 염에 관한 설명을 기재한 기재물을 포함하는 상업용 패키지;
[18] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 사용하는 것을 특징으로 하는, 바이러스성 간염을 예방 또는 치료하는 방법;
[19] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 사용하는 것을 특징으로 하는, 간 예비능을 개선하는 방법;
[20] 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 사용하는 것을 특징으로 하는, 내성 바이러스의 출현을 억제하는 방법.
본 발명에 의해, 계속 투여에 의해 최저치까지 떨어진 핵산 아날로그 제제의 활성을, 보다 증강시킬 수 있다. 이것에 의해 핵산 아날로그 제제를 단독으로 사용한 경우보다도 간 예비능이 개선되기 때문에, 간암을 비롯한 간병변에 있어서의 치료법을 보다 넓게 선택할 수 있게 되는 점에서 유용하다.
또한 본 발명에 의해, 종래 존재하는 핵산 아날로그보다도 강력한 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제, 바이러스성 간염 치료용 의약 등을 수득할 수 있다.
또한 본 발명에 의해, 핵산 아날로그 제제의 바이러스 증식 억제 효과를 장기간 안정적으로 유지할 수 있다. 또한, B형 간염 바이러스 양성 환자에서는 급성 증악(增惡), 극증화(劇症化)가 우려되지만, 발증후의 핵산 아날로그 제제의 투여에서는 예후 불량인 경우가 많은 바, 본 발명은, 특히 상기 극증화전의 예방 투여에 있어서 예후 불량을 개선할 수 있다. 또한 화학 요법, 면역 요법, 이식 요법시에 항암제나 면역 억제제를 사용할 때, B형 간염 바이러스가 급격하게 증식하는 경우가 있는데, 각 요법 시행전에 핵산 아날로그 제제를 예방 투여할 때에도 본 발명이 유용하다.
도 1은, 리박트 과립의 투여를 개시한 후의 혈청 알부민 값의 변화량을 도시한다. 흰색 원은 라미부딘 처방력 없는 군을, 검은색 원은 라미부딘 처방력 있는 군을 나타낸다.
도 2는, 리박트 과립의 투여를 개시한 후의 AST값의 변화량을 도시한다. 흰색 원은 라미부딘 처방력 없는 군을, 검은색 원은 라미부딘 처방력 있는 군을 나타낸다.
도 3은, 리박트 과립의 투여를 개시한 후의 ALT값의 변화량을 도시한다. 흰색 원은 라미부딘 처방력 없는 군을, 검은색 원은 라미부딘 처방력 있는 군을 나타낸다.
도 4는, 리박트 과립과 핵산 아날로그 제제를 병용 투여한 경우의 혈청 중의 B형 간염 바이러스 DNA량의 저감 효과를 도시한 도면이다. 세로축은, 리박트 과립과 핵산 아날로그 제제의 (병용) 투여 개시시와 비교한 각 병용 기간에 있어서의 B형 간염 바이러스 DNA량의 감소량을 대수값으로 나타낸다. 가로축은 (병용) 투여 개시로부터의 시간을 나타낸다. 도 4 중, 가로 줄무늬 막대기는, 핵산 아날로그 제제의 단독 투여(A군)를, 검은 막대기는 리박트 과립을 1년간 투여한 후의 핵산 아날로그 제제의 병용 투여(B군)를, 흰색 막대기는 핵산 아날로그 제제를 1년간 투여한 후의 리박트 과립의 병용 투여(C군)를 나타낸다.
도 2는, 리박트 과립의 투여를 개시한 후의 AST값의 변화량을 도시한다. 흰색 원은 라미부딘 처방력 없는 군을, 검은색 원은 라미부딘 처방력 있는 군을 나타낸다.
도 3은, 리박트 과립의 투여를 개시한 후의 ALT값의 변화량을 도시한다. 흰색 원은 라미부딘 처방력 없는 군을, 검은색 원은 라미부딘 처방력 있는 군을 나타낸다.
도 4는, 리박트 과립과 핵산 아날로그 제제를 병용 투여한 경우의 혈청 중의 B형 간염 바이러스 DNA량의 저감 효과를 도시한 도면이다. 세로축은, 리박트 과립과 핵산 아날로그 제제의 (병용) 투여 개시시와 비교한 각 병용 기간에 있어서의 B형 간염 바이러스 DNA량의 감소량을 대수값으로 나타낸다. 가로축은 (병용) 투여 개시로부터의 시간을 나타낸다. 도 4 중, 가로 줄무늬 막대기는, 핵산 아날로그 제제의 단독 투여(A군)를, 검은 막대기는 리박트 과립을 1년간 투여한 후의 핵산 아날로그 제제의 병용 투여(B군)를, 흰색 막대기는 핵산 아날로그 제제를 1년간 투여한 후의 리박트 과립의 병용 투여(C군)를 나타낸다.
본 발명의 「항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제(이하, 본 발명의 활성 증강제라고 기재한다)」에 있어서의 유효 성분(분기쇄 아미노산)인, 이소류신, 류신 및 발린은 각각 L-체, D-체, DL-체 모두 사용 가능하지만, 바람직하게는 L-체, DL-체이며, 보다 바람직하게는 L-체이다.
이소류신, 류신 및 발린은 각각, 유리체 뿐만 아니라, 염의 형태로도 사용할 수 있다. 염의 형태로는 산 부가염이나 염기 부가염 등을 들 수도 있고, 화학적으로 허용될 수 있는 염이면 어느 형태를 취할 수도 있지만, 본 발명이 의료 목적으로 사용되는 관점에서, 이소류신, 류신 및 발린의 의약품으로서 허용되는 염을 선택하는 것이 바람직하다.
이소류신, 류신 및 발린에 각각 부가하는, 의약으로서 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 산과의 염, 염기와의 염을 들 수 있다. 염을 형성하는 산으로서는, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산이나, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산 또는 모노메틸황산 등의 유기산을 들 수 있다. 또한 이러한 분기쇄 아미노산은 염기와의 염도 형성할 수 있고, 이러한 염기의 예로서는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 금속의 수산화물이나, 칼슘 등의 금속의 탄산화물, 암모니아 등의 무기 염기, 에틸렌디아민, 프로필렌디아민, 에탄올아민, 모노알킬에탄올아민, 디알킬에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 유기 염기를 들 수 있다.
본 발명의 활성 증강제가 활성을 증강시키는, 「항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그」로서는, 핵산 아날로그 제제의 유효 성분으로서 알려져 있는 물질 이외에, 핵산(뉴클레오시드)과 유사한 구조를 가지며, 항바이러스 활성을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 핵산 아날로그로서는, 예를 들면, 푸린환 또는 피리미딘환 등의 핵산(뉴클레오시드) 유사 구조를 가짐으로써, 천연의 뉴클레오시드 분자와 경합적인 분자간 상호 작용을 나타내고, 최종적으로 바이러스를 구성하는 단백질의 합성을 저해하는 물질을 들 수 있다. 이러한 물질로서 구체적으로는, 라미부딘(시토신 유사 물질), 클레부딘(피리미딘 유사 물질), 엔테카비르(데옥시구아노신 유사 물질), 아데포비르(아데닌 유사 물질), 텔비부딘(시토신 유사 물질), 테노포비르(아데닌 유사 물질), 엠트리시타빈(시토신 유사 물질) 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 핵산 아날로그로서 바람직하게는 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르, 아데포비르이며, 보다 바람직하게는 라미부딘, 엔테카비르, 아데포비르이다.
또한 B형 만성 간염의 치료에 있어서, 35세 미만 환자에서는 드럭 프리(drug free)를 목표로 하여 IFN에 의한 치료가 기본이 되지만, 35세 이상 환자에서는, HBV DNA의 지속적 음성화를 목표로 하여, 첫회 투여하는 핵산 아날로그 제제로서는 특히 엔테카비르가 바람직하다. 한편, 라미부딘 및 엔테카비르 내성주가 출현한 환자에 대해서는, 라미부딘과 아데포비르의 병용 투여가 바람직하다.
본 발명의 활성 증강제는, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 것을 발견한 것에 기초하여 완성된 것이다. 따라서 본 발명은, 유효량의, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증가시키는 방법도 제공한다. 여기에서 「유효량」이란, 후술하는 본 발명의 핵산 아날로그의 활성 증강제에 있어서의 분기쇄 아미노산의 투여량이다.
본 발명의 활성 증강제는, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종 또는 이들의 염이 분기쇄 아미노산으로서 함유되어 있으면 좋고, 예를 들면, 이소류신만이라도 좋지만, 이소류신, 류신, 발린 모두가 함유되어 있는 것이 바람직하다.
이러한 분기쇄 아미노산의 함유비(중량비)는, 당업자라면, 투여하는 대상의 상태에 따라 적절히 조정하는 것이 가능하지만, 예를 들면, 이소류신, 류신, 발린 모두가 함유되어 있는 경우, 이소류신, 류신, 발린의 중량비가 1:1 내지 3:0.5 내지 2.0인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 이소류신, 류신, 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.5인 것이 특히 바람직하며, 가장 바람직한 중량비는 1:2:1.2이다.
본 발명의 활성 증강제는 또한 제제용 담체를 함유하고 있어도 좋다. 사용되는 제제용 담체로서는, 예를 들면, 유당, 포도당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 고령토, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 에탄올, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘염, 스테아르산마그네슘, 활석, 아세틸셀룰로스, 백당, 산화티탄, 벤조산, 파라옥시벤조산에스테르, 데하이드로아세트산나트륨, 아라비아 고무, 트라간트, 메틸셀룰로스, 난황, 계면활성제, 단(單) 시럽, 시트르산, 증류수, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 인산1수소나트륨, 인산2수소나트륨, 인산나트륨, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 아황산수소나트륨 등이 있으며, 이들의 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 담체는 제제의 형태에 따라, 본 발명의 활성 증강제에 배합된 형태로 사용된다. 이들 제제용 담체의 함유량은, 당업자라면 적절히 조정 가능하다.
본 발명의 활성 증강제에 있어서의 분기쇄 아미노산의 배합량은, 당업자라면, 투여하는 대상에 있어서의 질병이나 대상의 연령, 성별, 체중 등을 고려하여 적절히 조정할 수 있다.
본 발명의 활성 증강제는, 또한 용도에 따라, 분기쇄 아미노산 이외의 성분, 예를 들면, 아미노산, 당류, 지방, 미량 원소 등의 성분을 함유하고 있어도 좋다.
예를 들면, 간성 뇌증을 수반하는 HBV 양성 환자에 있어서는, 분기쇄 아미노산(이소류신, 류신, 발린의 중량비가 1:0.9 내지 1.5:0.7 내지 1.1) 외에, 분기쇄 아미노산 이외의 성분, 예를 들면, 리신 등의 아미노산을 함유하고 있어도 좋고, 덱스트린 등의 당류, 미강유나 대두유 등의 지방이나 비타민류, 칼슘이나 나트륨, 칼륨 등의 미네랄 성분, 아연, 철 등의 미량 원소를 함유하고 있어도 좋다.
상기 간성 뇌증을 수반하는 HBV 양성 환자용의 활성 증강제는, 분기쇄 아미노산이 1회당 3 내지 6g 함유되도록 배합되고, 1일 3회 투여하는 것이 바람직하다.
구체적인 예로서는, L-이소류신 1.9225g, L-류신 2.037g, L-리신염산염0.2425g, L-스레오닌 0.133g, L-발린 1.602g, L-아르기닌염산염 0.302g, L-염산히스티딘 0.1875g, L-트립토판 73.5mg을 함유하는 「아미노레반(등록상표) EN」이나, L-이소류신 1,730mg, L-류신 2,122mg, L-리신염산염 974mg, L-메티오닌 117mg, L-페닐알라닌 117mg, L-스레오닌 436mg, L-트립토판 56mg, L-발린 1,615mg, L-히스티딘 306mg, L-아르기닌 1,647mg, L-아르기닌염산염 108mg, L-알라닌 978mg, 글리신 430mg, L-프롤린 522mg, L-세린 257mg을 함유하는「헤판 ED(등록상표)」등이 있다.
본 발명에 있어서 「핵산 아날로그의 활성 증강」이란, 직접적으로는 핵산 아날로그 치료에 있어서, 핵산 아날로그가 갖는 항바이러스 작용을 증강시키는 것을 말한다.
또한 여기에는, 바이러스를 감소시킨 결과로서 수득되는, 혈중 HBV RNA량의 감소, 혈청 알부민 값의 개선, ALT/AST값의 개선, 치료 기간의 단축, 핵산 아날로그의 투여량의 감소, 핵산 아날로그 치료 환자의 저효율(著效率)의 개선 등도 포함한다.
HBV 양성 환자 중에서 악성 종양을 합병한 환자에 대해, 화학 요법을 시행한 경우, 바이러스의 급격한 증식, 재활성화에 의해 중증, 극증 간염이 발증하는 것이 우려된다. 화학 요법제의 투여시에는, 직접적으로 바이러스 유전자의 복제가 조장되기 때문에, 예방적으로 본 발명의 활성 증강제를 투여할 수 있다. 또한 핵산 아날로그를 활성 증강시킴으로써, 구체적으로는 일정 기간의 화학 요법후에 장기간, 본 발명의 활성 증강제를 투여함으로써, PCR법이나 TMA법에 의해 모니터링 가능한 HBV-DNA의 지속적인 음성화에도 효과적이다.
여기에서 「핵산 아날로그 치료」란, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그에 의해 항바이러스 작용을 발휘시키고, 결과적으로 바이러스의 증식을 억제시키는 것이나, 바이러스를 감소시키는 것 등에 의해 바이러스성 질환을 치료하는 것을 말한다.
핵산 아날로그 치료에 의하면, 예를 들면 바이러스성 질환이 바이러스성 간염인 경우, 간염 바이러스의 증식을 억제시킴으로써, 또는 간염 바이러스를 감소시킴으로써 바이러스성 간염을 치료할 뿐만 아니라, 또한 바이러스성 간염에 기인하는 간경변 및 간암에 있어서도 잔존하는 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 나타내고, 바이러스성 간염으로부터 간경변 및 간암으로 진행하는 것을 지연시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 「항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제」는, 예를 들면, 바이러스성 간염뿐만 아니라, 바이러스성 간염에 기인하는 간경변 및 간암의 예방?진전 억제 등의 용도에도 사용할 수 있다.
또한 가령 바이러스성 간염으로부터 간경변 및 간암으로 진행된 경우라도, 간암에 대한 치료법의 선택지는 배경이 되는 간병변의 간 예비능에 의해 규정되기 때문에, 가능한 한 간장의 기능을 회복시켜 두는 것은 그 후의 치료 방법의 선택지가 확대되는 점에서 중요하다. 따라서 본 발명의 활성 증강제는, 핵산 아날로그와 더불어 간 예비능의 개선제로서 적용하는 것이 가능하다.
「핵산 아날로그 치료」에는, 단일 핵산 아날로그를 사용하여 치료하는 경우뿐만 아니라, 복수의 핵산 아날로그를 병용하여 치료하는 경우나, 핵산 아날로그와 그 이외의 약제를 병용하여 치료하는 경우도 포함된다. 이러한 병용의 예로서는, 예를 들면, 핵산 아날로그와 국제공개 WO2007/013677호 팜플렛에 기재된 IFN 작용 물질과의 조합이나, 상이한 핵산 아날로그끼리의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 활성 증강제는, 핵산 아날로그의 투여력이 있는 대상에 대해 적용할 수 있다. 핵산 아날로그의 투여를 중지하면 고확률로 간염 바이러스가 증식되는 것을 알고 있으며, 또한 핵산 아날로그 제제 자체의 효과도 일정한 값이면 최저치까지 떨어진다(예를 들면, 「임상과 약물 의료」1999년 6월호, 563쪽의 도 6 참조). 그러한 경우에도, 계속적인 핵산 아날로그의 투여에 더하여 본 발명의 활성 증강제를 적용함으로써, 최저치까지 떨어진 핵산 아날로그 제제의 효과를 더욱 증강시킬 수 있다.
또는 본 발명의 활성 증강제는, 핵산 아날로그 제제를 투여하고자 하는 대상에 대해, 핵산 아날로그의 투여에 앞서 투여함으로써도, 나중에 투여하는 핵산 아날로그 제제의 효과를 더욱 증강시킬 수 있다. 특히 핵산 아날로그 제제를 단독으로 투여한 경우, 그 효과는 일정한 값이면 최저치까지 떨어지지만, 먼저 본 발명의 활성 증강제를 투여해 둠으로써 효과가 최저치까지 떨어지는 것을 억제하여 핵산 아날로그 제제의 효과를 증강시킬 수 있다. 이 때, 본 발명의 활성 증강제는, 핵산 아날로그의 투여후에도 계속해서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 활성 증강제의 투여 개시 시기에 관해서는, 당업자라면 바람직한 핵산 아날로그 제제의 효과를 수득하기 위한 적절한 시기를 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 투여 대상에 대해 본 발명의 활성 증강제를 1일 12g씩 1년간 투여하고, 그 후에도 마찬가지로 본 발명의 활성 증강제를 투여하면서, 핵산 아날로그 제제를 예를 들면, 엔테카비르 수화물의 투여인 경우 1일 0.5mg(엔테카비르로서) 씩 투여한다.
여기에서 대상으로서는 특별히 한정되지 않으며 모든 포유 동물을 투여 대상으로 할 수 있지만, 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 활성 증강제는, 상기 핵산 아날로그 제제와 함께 의약품으로서 투여할 수 있다. 당해 의약품은, 핵산 아날로그 제제를 유효 성분으로 하는 종래의 의약품보다도 강한 핵산 아날로그 치료 효과를 갖는 의약품이다.
또한 본 발명의 활성 증강제는, 상기 제제나 의약품의 투여 형태뿐만 아니라, 다양한 형태, 예를 들면, 기능성 식품이나 건강 식품(음료를 포함), 특정 보건용 식품의 형태로 주는 것도 가능하다.
본 발명의 활성 증강제는, 식품 또는 음료 원료에, 분기쇄 아미노산을 첨가함으로써 제조할 수 있고, 경구적으로 섭취하는 것이 가능하다. 본 발명의 활성 증강제를 기능성 식품이나 건강 식품, 특정 보건용 식품으로서 투여하는 경우, 그 식품 자체는, 분기쇄 아미노산을 첨가하는 것 이외에는, 통상의 음식품 조성물과 같이 하여 조제할 수 있다.
이러한 음식품 조성물의 형태로서는, 청량 음료, 탄산 음료, 영양 음료, 과즙 음료, 유산균 음료 등의 음료(이러한 음료의 농축 원액 및 조정용 분말을 포함); 아이스크림, 샤베트, 팥빙수 등의 빙과; 엿, 츄잉검, 캔디, 껌, 초콜렛, 정과, 스낵 과자, 비스켓, 젤리, 잼, 크림, 구운 과자 등의 과자류; 가공유, 유음료, 발효유, 버터 등의 유제품; 빵: 경장 영양식, 유동식, 육아용 밀크, 스포츠 음료; 기타 기능성 식품 등이 예시된다. 음식품의 형상으로서는, 태블릿, 과립상의 서플리먼트 등이 예시된다. 이것에 의해, 1일당 식사량 및 섭취 칼로리의 컨트롤에 관해서, 본 발명의 활성 증강제 섭취와의 관계에서, 다른 식품의 섭취량을 가미하여 컨트롤할 필요가 없어진다. 또한 미리 음식품 조성물의 형태로 해 두면, 활성 증강제의 섭취량을 정확하게 파악할 수 있다.
이들 식품 중에 함유되는 분기쇄 아미노산의 양은, 당업자라면 투여하는 대상에 있어서의 질병이나 대상의 연령, 성별, 체중 등을 고려하여 적절히 조정할 수 있다.
이러한 식품의 예로서는, 활성 증강제로서 이소류신, 류신, 발린의 중량비가 1:2:1인 분기쇄 아미노산을 3.2g 함유하고, 또한 비타민류와 아연 등의 미량 원소를 함유한 1회당의 복용량이 4g이 되는 과립상의 식품을 들 수 있다. 또한 분기쇄 아미노산으로서 이소류신만을, 0.5 내지 3g 배합하는 유동식 등의 영양 조성물을 조제하는 것도 가능하다.
또한 본 발명은, 이하의 공정:
(1) 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 대상에게 투여하는 공정;
(2) 유효량의, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 대상에게 투여하는 공정
에 기초하여, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시킬 수 있는 방법도 제공하는 것이다.
이 때, 공정 (1)을 계속한 채 공정 (2)를 실시하는 것이 바람직하다. 공정 (1)에서는 계속해서 당해 핵산 아날로그를 투여해도 그 효과가 최고치에 도달했기 때문에, 공정 (1)을 계속한 채 공정 (2)를 실시함으로써 공정 (1)에서 투여된 당해 핵산 아날로그의 활성을 더욱 증강시켜 보다 효과적으로 바이러스(예, 간염 바이러스)를 감소시킬 수 있다.
또는, 상기 공정 (2)를 계속한 채 공정 (1)을 실시하는 것이 바람직하다. 단지 공정 (1)을 실시하는 것만으로는 계속해서 당해 핵산 아날로그를 투여해도 그 효과가 최고치에 도달했기 때문에, 공정 (2)를 먼저 실시해 두고, 이것을 계속한 채 공정 (1)을 실시함으로써 공정 (1)에서 투여되는 당해 핵산 아날로그의 활성을 더욱 증강시켜 보다 효과적으로 바이러스(예, 간염 바이러스)를 감소시킬 수 있다.
그런데 일단 개시한 핵산 아날로그에 의한 치료를 중단한 경우, 일단 감소된 바이러스가 재연될 가능성이 높기 때문에, 핵산 아날로그의 투여는 장기간 계속적으로 실시할 필요가 있다. 그러나 장기간의 계속적인 투여에 의해, 투여 대상은 항상 핵산 아날로그의 투여에 의한 부작용(예를 들면, 적혈구의 감소, 백혈구의 감소, 혈소판 감소, 억울, 의식 장해, 재생 불량성 빈혈, 호흡 곤란, 부정맥, 망막증, 발열, 권태감, 두통, 식욕 부진, 탈모, 관절통 등)으로 고통받게 된다. 그러나 본 발명의 활성 증강제를 적용함으로써, 핵산 아날로그로서의 동등한 효과를 그것 단독으로 사용한 경우보다 적은 양으로 수득할 수 있기 때문에, 결과적으로 제제 전체에 있어서의 핵산 아날로그 그 자체의 상대적인 투여량을 감소시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 활성 증강제는, 핵산 아날로그를 병용한 경우, 핵산 아날로그의 부작용 경감제로서도 적용하는 것이 가능하다.
또한 본 발명의 활성 증강제를 적용함으로써 핵산 아날로그의 장기 투여가 가능해지고, 이로 인해 내성 바이러스의 출현 가능성이 낮아진다. 따라서 본 발명의 활성 증강제는, 핵산 아날로그와 더불어 내성 바이러스 출현의 억제제로서도 적용하는 것이 가능하다.
본 발명의 핵산 아날로그가 치료 대상으로 하는 간염 바이러스로서는, 공지의 모든 간염 바이러스를 대상으로서 들 수 있지만, 이 중에서도 B형 간염 바이러스가 바람직하다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 활성 증강제는, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산을 함유하는 것이며, 본 발명의 활성 증강제는 이들 분기쇄 아미노산이 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 것을 발견한 것에 기초하여 완성된 것이다. 즉, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산과, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는 것은, 핵산 아날로그 단독과 비교하여, 바이러스성 간염에 대해 보다 강한 활성을 갖는 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제로서 적용 가능하다. 따라서 본 발명은, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제(이하,「본 발명의 예방 또는 치료제」라고 기재한다)도 제공한다.
본 발명의 예방 또는 치료제는, 이소류신, 류신, 발린 중 어느 1종 이상이 분기쇄 아미노산으로서 함유되어 있으면 양호하며, 예를 들면, 이소류신만이라도 양호하지만, 이소류신, 류신, 발린 모두가 함유되어 있는 것이 바람직하다.
이러한 분기쇄 아미노산의 함유비(중량비)는, 당업자라면, 투여하는 대상의 상태에 따라 적절히 조정하는 것이 가능하지만, 이소류신, 류신, 발린의 중량비가 1:1 내지 3:0.5 내지 2.0인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 이소류신, 류신, 발린의 중량비가 1:1.5 내지 2.5:0.8 내지 1.5인 것이 특히 바람직하며, 가장 바람직한 중량비는 1:2:1.2이다.
본 발명의 예방 또는 치료제는, 또한, 본 발명의 활성 증강제에서 기재한 일반적인 제제용 담체를 함유하고 있어도 좋다. 이러한 제제용 담체의 함유량은, 당업자라면 적절히 조정 가능하다.
본 발명의 예방 또는 치료제가 대상으로 하는 간염 바이러스로서는 특별히 한정되지 않으며, 공지의 모든 간염 바이러스를 대상으로서 들 수 있지만, 이 중에서도 B형 간염 바이러스가 바람직하다. 본 발명의 예방 또는 치료제를 적용함으로써 이들 간염 바이러스에 기인하는 바이러스성 간염을 예방하고, 또한 치료할 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료제는, 상기 분기쇄 아미노산 및 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그 이외에, 공지된 항바이러스 성분을 함유하고 있어도 좋다. 이러한 항바이러스 성분으로서는, 예를 들면, IFN을 들 수 있다. 당해 항바이러스 성분의 함유량은, 당업자라면 적절히 조정 가능하다.
본 발명의 예방 또는 치료제는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시킴으로써 바이러스성 간염을 억제할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 예방 또는 치료제는, 간염 바이러스의 증식을 억제시키고, 또한 간염 바이러스를 감소시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 예방 또는 치료제는, 약리학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 바이러스성 간염용 의약 조성물(예를 들면, 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 크림제, 좌제 등)로서도 적용 가능하다. 당해 의약 또는 의약 조성물은, 경구 또는 비경구(예, 국소, 직장, 정맥 투여 등)로 투여할 수 있지만, 경구 투여에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
사용되는 약리학적으로 허용되는 담체로서는, 예를 들면, 유당, 포도당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 고령토, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 에탄올, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘염, 스테아르산마그네슘, 활석, 아세틸셀룰로스, 백당, 산화티탄, 벤조산, 파라옥시벤조산에스테르, 데하이드로아세트산나트륨, 아라비아 고무, 트라간트, 메틸셀룰로스, 난황, 계면활성제, 단 시럽, 시트르산, 증류수, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골, 인산1수소나트륨, 인산2수소나트륨, 인산나트륨, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 아황산수소나트륨 등이 있으며, 이러한 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 이들 담체는 제제의 형태에 따라, 본 발명의 의약 또는 의약 조성물에 배합된 형태로 사용된다. 이들 담체의 함유량은, 당업자라면 적절히 조정 가능하다.
본 발명의 활성 증강제, 부작용 경감제, 예방 또는 치료제, 의약 및 의약 조성물 등(이하, 이들을 통합하여 「본 발명의 제제, 의약 및 의약 조성물」이라고 기재한다)에 있어서, 분기쇄 아미노산의 투여량(섭취량)은, 환자의 병태, 연령, 투여 방법 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 1사람당 1일, 이소류신 0.5 내지 30.0g, 류신 1.0 내지 60.0g, 발린 0.5 내지 30.0g이다. 일반 성인의 경우, 바람직하게는 1사람당 1일, 이소류신 2.0 내지 10.0g, 류신 3.0 내지 20.0g, 발린 2.0 내지 10.0g, 보다 바람직하게는, 이소류신 2.5 내지 3.5g, 류신 5.0 내지 7.0g, 발린 3.0 내지 4.0g이다. 상기한 본 발명의 제제, 의약 및 의약 조성물에 있어서, 이소류신, 류신, 발린 모두가 함유되어 있는 경우에는, 성인 1인당 투여량이 3종의 분기쇄 아미노산의 합계량으로서, 통상적으로 2.0 내지 50.0g 정도가 바람직하며, 이것을 필요에 따라 1 내지 6회, 바람직하게는 1 내지 3회로 분할하여 투여한다.
이것에 대해, 핵산 아날로그의 투여량은, 투여하는 핵산 아날로그의 종류, 환자의 병태, 연령, 투여 방법 등 다양한 요건에 따라 상이하지만, 성인 1일량으로서, 통상적으로 0.01mg 내지 100mg 정도, 바람직하게는 0.1mg 내지 100mg 정도이다. 특히 신장 기능 장해 환자(혈액 투석을 하고 있는 환자 등)의 경우는 그 투여량을 감소시킬 필요가 있으며, 성인 1일량으로서 0.01mg 내지 10mg 정도이다.
예를 들면, B형 간염 바이러스 양성의 환자군 중, 간암이 확인되지 않는 간경변 환자에 있어서는, 엔테카비르 수화물 0.5mg(엔테카비르로서)을 1일 1회 공복시에(그리고 분기쇄 아미노산 3종류를 모두 함유하는 아미노산 제제(분기쇄 아미노산량으로서 1회 3 내지 4g)를 1일 3회 각각) 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제, 의약 및 의약 조성물에 있어서, 분기쇄 아미노산 및 핵산 아날로그는, 각각 개별적인 제제로서, 동일하거나 상이한 투여 형태로 투여해도 좋고, 또는 분기쇄 아미노산과 핵산 아날로그를 동일한 제제 중에 함유하는 배합제로서 투여해도 좋다. 분기쇄 아미노산과 핵산 아날로그가 개별적인 제제인 경우에도, 또한 동일한 제제 중에 배합되는 경우라도, 상기한 본 발명의 제제, 의약 및 의약 조성물에 있어서의 1회 투여당 분기쇄 아미노산의 배합량은, 통상적으로 0.5 내지 50.0g 정도, 바람직하게는 1.0 내지 20.0g 정도, 더 바람직하게는 2.0 내지 6.0g 정도로 한다. 또한 1회 투여당 핵산 아날로그의 배합량은, 각각 약제별로 설정한다.
예를 들면, B형 간염 바이러스 양성의 환자군 중, 간암이 확인되지 않는 간경변 환자에 있어서는, 엔테카비르 수화물 0.5mg(엔테카비르로서)을 1일 1회 공복시에에 투여하는 경우, 분기쇄 아미노산 3종류를 모두 함유하는 아미노산 제제의 1회 투여당 분기쇄 아미노산량은, 3 내지 4g이다(바람직하게는 이것을 1일 3회 투여한다).
상기한 본 발명의 제제, 의약 및 의약 조성물에 있어서, 분기쇄 아미노산과 본 발명의 핵산 아날로그를 개별적인 제제로서 병용 투여하는 경우, 그 병용 투여의 순서로서는 특별히 한정되지 않지만, 당업자라면, 바람직한 핵산 아날로그의 투여 효과를 수득하기 위해 투여 제형, 투여 방법 등에 의해 적절한 순서와 시간차를 선택할 수 있다.
투여순과 시간차의 예로서는, 예를 들면, 분기쇄 아미노산을 먼저 투여하는 경우, 분기쇄 아미노산을 투여한 후 5분 내지 2년 이내에 핵산 아날로그를 투여하는 방법을 들 수 있다. 한편 핵산 아날로그를 먼저 투여하는 경우, 핵산 아날로그를 투여한 후, 예를 들면, 5분 내지 2년 이내에 분기쇄 아미노산을 투여하는 방법을 들 수 있다.
분기쇄 아미노산을 먼저 투여하는 경우에는, 핵산 아날로그의 투여를 개시한 후에도 분기쇄 아미노산의 투여를 계속하는 것이 바람직하다. 한편 핵산 아날로그를 먼저 투여하는 경우에는, 핵산 아날로그는 각 제제의 첨부 서류에 기재되어 있는 처방에 따라서 계속적으로 투여하는 것이 바람직하고, 또한 분기쇄 아미노산의 투여를 개시한 후에도 핵산 아날로그의 투여는 계속하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제, 의약 및 의약 조성물에 있어서의 유효 성분인 분기쇄 아미노산의 투여량(섭취량)에 관해서 산출할 때, 본 발명이 목적으로 하는 질환의 예방, 치료 등의 목적으로 사용되는 약제 등의 유효 성분으로서는, 상기한 바와 같이 1회 투여마다 배합량의 범위가 정해져 있기 때문에, 본 발명의 목적과는 상이한 목적으로, 예를 들면, 통상의 식생활의 필요로부터, 또는 다른 질환 치료 목적으로, 섭취 또는 투여되는 분기쇄 아미노산에 관해서는 이것을 상기 배합량에 함유시킬 필요는 없다. 예를 들면, 통상의 식생활로부터 섭취되는 1일당 분기쇄 아미노산의 양을 상기 본 발명에 있어서의 유효 성분의 1일당 투여량에서 공제하여 산정할 필요는 없다.
또한 본 발명은, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염, 및 당해 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는데 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재한, 당해 분기쇄 아미노산 또는 이의 염에 관한 설명을 기재한 기재물을 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
실시예
다음에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 말한다. 또한, 이하의 실시예는, 본 발명의 일례에 관해서 구체적으로 설명하는 것으로서, 본 발명을 이것에 한정하는 것이 아니다.
실시예 1: 핵산 아날로그 제제와 본 발명의 활성 증강제와의 병용 효과(1)
(방법)
충분한 식사 섭취임에도 불구하고 저알부민 혈증을 나타내는 비대상성 간경변 환자로 B형 간염 바이러스 양성인 환자에게, 이소류신, 류신, 발린의 중량비가, 1:2:1.2(이소류신: 0.952g, 류신: 1.904g, 발린: 1.144g)인 분기쇄 아미노산 제제 리박트(등록상표) 과립[아지노모토 가부시키가이샤 제조] 1회 1포를 1일 3회 식후 경구 투여하고, 혈청 알부민 값, AST 및 ALT값의 변화를 경일(經日)적으로 측정하였다. 그 결과에 관해서, 항바이러스 화학 요법제인 라미부딘(제품명: 제픽스(등록상표)정, 제조판매회사 글락소?스미스클라인 주식회사)의 처방력의 유무로 2군으로 분류하여 해석하였다. 상기 양 군의 환자 배경을 표 1에 기재한다.
도 1은, 표 1에 기재된 양 환자군의 혈청 알부민 값에 관해서, 리박트 과립의 투여 개시전의 값을 기준으로 하여, 6, 12, 18, 24개월 경과후의 변화량(각 경과후의 값-투여 개시전의 값)을 플롯한 것을 도시한다. 도 2는 AST의 변화량을 도시한다. 도 3은 ALT의 변화량을 플롯한 것을 나타낸다.
(결과)
B형 간염 바이러스 양성의 비대상성 간경변 환자에 있어서, 리박트 과립을 계속해서 투여함으로써, 특히 2년간의 장기간에 걸친 투여 기간 중에 AST, ALT의 양 측정값 모두 증가하는 경향은 확인되지 않으며, 바이러스의 재활성화, 간경변의 중증화를 초래하는 않고 안정된 상태를 유지할 수 있는 것을 알 수 있다. 또한 라미부딘정의 투여에 의해 적극적으로 B형 간염 바이러스의 증식 억제를 도모하는 경우, 리박트 과립을 병용하면, 장기간에 걸쳐 AST, ALT의 저하 효과를 유지할 수 있어 혈청 알부민 값도 반년 경과시마다 상승되는 경향이 확인된다.
실시예 2: 핵산 아날로그 제제와 본 발명의 활성 증강제와의 병용 효과(2)
리박트 과립 및/또는 항바이러스제로서, 라미부딘(「제픽스(등록상표)」글락소스미스클라인사 제조), 엔테카비르 수화물(「바라클루드(등록상표)」브리스톨?마이어사 제조) 및 아데포비르피복실(「헵세라(등록상표)」글락소스미스클라인사 제조)로부터 선택되는 핵산 아날로그 제제를 3개월 내지 12개월간 투약한, B형 간경변 환자 20명에 관해서, 혈청 중의 B형 간염 바이러스량을 핵산 증폭 검사에 의해 측정하였다.
또한, 상기 20명의 환자는 간경변 환자로 간암은 발증하고 있지 않다.
핵산 증폭 검사는, 환자의 바이러스량에 따라 PCR법과 TMA법 중 어느 하나에 의해 실시한(측정 범위: 2.6-7.6log.copies/mL(PCR법), 3.7-8.7LGE/mL(TMA법)). LGE는 Logarithm genome equivalent를 의미하고, 실질적인 의미는 log.copies와 동일하다.
개개의 환자의 병용전 측정값(A군(도 4 중, 가로 줄무늬의 막대기)에 관해서는 약제 투여전)에 대한 변화량을 산출하고, 리박트 과립의 병용 투여가 B형 간염 바이러스의 감소에 주는 영향에 관해서 해석하였다. 결과를 도 4에 도시한다. 도 4에 있어서, A군에서는 핵산 아날로그 제제의 단독 투여를 개시한 후 3, 6, 12개월째의 HBV DNA값으로부터, 동 제제의 투여 개시전의 동일한 값을 뺀 차분을 세로축에 나타내고 있다(n=11). B군(도 4 중, 검은 막대기)에서는, 리박트 과립을 1년간 투여한 후에 측정한 HBV DNA값을 기준값으로 하고, 그 후 핵산 아날로그 제제의 병용 투여를 계속했을 때의 바이러스량에서 기준값을 뺀 차분을 나타내고 있다(n=3). C군(도 4 중, 흰색 막대기)은, B군과는 반대로 핵산 아날로그 제제를 1년간 투여한 후에 리박트 과립을 병용 투여한 경우의 차분을 나타내고 있다.
(환자군)
A군: 핵산 아날로그 제제를 단독 투여한 환자군(n=11),
B군: 리박트 과립을 1년간 투여한 후, 계속해서 리박트 과립을 투여하면서 핵산 아날로그 제제의 투여를 개시하고, 동 제제를 1년간 계속해서 병용 투여한 환자군(n=3),
C군: 핵산 아날로그 제제를 1년간 단독 투여한 후, 동 제제를 계속 투여하면서 리박트 과립의 투여를 개시하고, 리박트 과립을 1년간 계속해서 병용 투여한 환자군(n=6).
도 4에 도시되는 바와 같이, 핵산 아날로그 제제의 단독 투여에서는, 동 제제를 3개월 투여함으로써 바이러스량은 저하되지만, 그 효과는 1년 동안 계속 투여해도 현저하게 증가하는 것이 아니다. 한편, 리박트 과립을 1년간 투여한 환자에게, 핵산 아날로그 제제를 투여한 B군에서는, 핵산 아날로그 제제 단독 투여에 비해 바이러스량이 저하되기 쉬운 경향이 확인되며, 또한 병용 투여 기간이 1년이 되면 그 저하량은 유지되거나 오히려 바이러스량은 보다 저하되는 경향이 확인된다. C군을 보면 핵산 아날로그의 바이러스 저감 효과가 나타난 후 리박트 과립을 병용해도 큰 바이러스량의 저감 효과는 확인되지 않지만, 1년간 계속해서 리박트 과립을 투여하면, 병용 3개월의 시점과 비교하면 바이러스량은 저하되는 경향이 나타난다.
본 발명에 의해, 계속 투여에 의해 최저치까지 떨어지는 핵산 아날로그 제제의 활성을, 보다 증강시킬 수 있다. 이것에 의해 핵산 아날로그 제제를 단독으로 사용한 경우보다도 간 예비능이 개선되기 때문에, 간암을 비롯한 간병변에 있어서의 치료법을 보다 넓게 선택할 수 있게 되는 점에서 유용하다.
또한 본 발명에 의해, 종래 존재하는 핵산 아날로그보다도 강력한 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제, 바이러스성 간염 치료용 의약 등을 수득할 수 있다.
또한 본 발명에 의해, 핵산 아날로그 제제의 바이러스 증식 억제 효과를 장기간 안정적으로 유지할 수 있다. 또한, B형 간염 바이러스 양성 환자에서는 급성 증악, 극증화가 우려되지만, 발증후의 핵산 아날로그 제제의 투여에서는 예후 불량인 경우가 많은 바, 본 발명은, 특히 상기 극증화전의 예방 투여에 있어서 예후 불량을 개선할 수 있다. 또한 화학 요법, 면역 요법, 이식 요법시에 항암제나 면역억제제를 사용할 때, B형 간염 바이러스가 급격하게 증식되는 경우가 있지만, 각 요법시행전에 핵산 아날로그 제제를 예방 투여할 때에도 본 발명이 유용하다.
본 출원은, 일본에서 출원된 특원 2009-150296(출원일: 2009년 6월 24일) 및 특원 2010-040423(출원일: 2010년 2월 25일)을 기초로 하고 있으며, 이들 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
Claims (20)
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄(分岐鎖) 아미노산 또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제.
- 제1항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 투여 대상에 대해 적용되는 것인, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 투여전에 사용되는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성 증강제.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제.
- 제5항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 바이러스성 간염이 B형 바이러스성 간염인, 바이러스성 간염의 예방 또는 치료제.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 바이러스성 간염용 의약.
- 제8항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, 바이러스성 간염용 의약.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 바이러스성 간염이 B형 바이러스성 간염인, 바이러스성 간염용 의약.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 간 예비능 개선제.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 조합하여 이루어지는, 내성 바이러스 출현 억제제.
- 유효량의, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 사용하는 것을 특징으로 하는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 방법.
- 이하의 공정:
(1) 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 대상에게 투여하는 공정;
(2) 유효량의, 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염을 대상에게 투여하는 공정
을 포함하여 이루어지는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 방법. - 제14항에 있어서, 공정 (2)를 공정 (1)보다도 먼저 실시하는 것을 특징으로 하는, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 방법.
- 제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그가 라미부딘, 클레부딘, 엔테카비르 또는 아데포비르인, 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는 방법.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염, 및 당해 분기쇄 아미노산 또는 이의 염이 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그의 활성을 증강시키는데 사용할 수 있는 것 또는 사용해야 하는 것을 기재 한, 당해 분기쇄 아미노산 또는 이의 염에 관한 설명을 기재한 기재물을 포함하는 상업용 패키지.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 사용하는 것을 특징으로 하는, 바이러스성 간염을 예방 또는 치료하는 방법.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 사용하는 것을 특징으로 하는, 간 예비능을 개선하는 방법.
- 이소류신, 류신 및 발린으로부터 선택되는 적어도 1종의 분기쇄 아미노산 또는 이의 염과 항바이러스 활성을 갖는 핵산 아날로그를 사용하는 것을 특징으로 하는, 내성 바이러스의 출현을 억제하는 방법.
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Free format text: TRIAL NUMBER: 2017101002290; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20170511 Effective date: 20180822 |