CN102432510A - 一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法，包括：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉在硼氢化钠和酸的作用下还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与苯肼在隔绝空气的情况下反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。本发明反应原料易得，反应过程易于操作，反应设备要求低，反应条件相对温和，每步反应的产物都经精制纯化后进入下一步反应，收率、纯度高，最终所得二甲基半胱胺盐酸盐的纯度接近100%。
Description
技术领域
本发明涉及一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
半胱胺盐酸盐（CSH）是一种重要的化工原料和医药中间体，分子式为C2H7NSHCl，具有重要的生理作用和良好的络合性，广泛应用于化妆品、医药、动物饲料添加剂以及生物材料如烷基化、生物芯片以及生化制药等多方面。二甲基半胱胺盐酸盐是CSH的一种，它是重要的化工原料和医药中间体,用途广泛，主要用于生产兽药沃尼妙林。
CSH 的合成方法分为生物合成和化学合成两种。现在国内主要采用方法为化学合成，有乙醇胺-溴化氢法、乙醇胺-硫酸-环已胺法、硫化氢-氮丙啶法、乙醇胺-硫酸=硫代硫酸盐法，但是这些方法中或者产率很低、纯度低、或者存在安全隐患、或者成本太高，都不适合工业化大推广。近年，研究者发现一种新的方法即乙醇胺-硫酸-噻唑啉法，该法以乙醇胺与浓硫酸反应生成2-氨基乙基硫酸酯，再与二硫化碳反应得α-疏基噻唑啉，α-疏基噻唑啉与盐酸溶液在常压控温反应 160h 后，冷却至室温，减压蒸馏至无馏出液，再将物料用醋酸溶液溶解。该方法条件温和，成本低，虽比前几种工艺有所改进，但反应周期长，产品质量仍然不能满足要求。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法，本方法原料简单易得，所得产物收率高，纯度高。
本发明是通过以下措施实现的：
一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：
（1） 合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉
a. 将异丁醛、单质硫和三乙胺混合均匀，然后通入氨气，在90-110℃下充分反应合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉，异丁醛、单质硫和氨气的摩尔比为2:1:2～4；
b. 反应完成后，将反应液冷却至15-20℃，过滤除去固体反应物，然后分液取有机相；
c. 将有机相加热蒸馏，除去残余的三乙胺、水及氨气；
d. 将步骤c后的有机相减压蒸馏，收集温度在5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉沸点附近的馏分，即为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；
（2） 制备5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷
a. 将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉分散于水中，先用酸调解pH至1.5-2.2，然后向其中同时滴入硼氢化钠和酸，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应过程中反应液温度为5-10℃，pH始终为1.5-2.2；
b. 反应后，将反应液用有机萃取剂萃取，取水相，然后调节水相pH至5.5～6.5，有大量5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷从水相中析出；
c. 分液将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷粗品从水相中分出，剩余水相加入有机萃取剂继续进行萃取，取有机相，将有机相和5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷粗品合并，减压蒸馏除去有机萃取剂，再在100~130℃下进行真空蒸馏，得5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；
（3） 制备二甲基半胱胺盐酸盐
a. 将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷加入水中配成浓度为10-30wt%的溶液，调节pH至1.5-2.5；
b. 向上述溶液中加入苯肼，再向反应体系中加入隔绝剂隔绝空气，加热沸腾回流，进行开环反应；
c. 反应后将反应液冷却，分液取水相，水相洗涤除杂后减压蒸去水得固体物；
d. 将固体物用醇溶解到近乎粘稠溶液状态，然后蒸干，重复醇溶解、蒸干步骤至少一次，最后将固体物溶于醇中，向其中滴入重结晶溶剂，析出晶体，分离即得二甲基半胱胺盐酸盐。
合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉的反应式为：
在反应前要用氨气将反应釜中的空气排出干净，一般反复充放氨气5次。排出空气后，通入氨气进行反应，反应所用的原料为异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺，其中三乙胺为溶剂，为整个反应提供有机环境，其用量根据实际情况自行调节，不需花费创造性劳动。反应在90-110℃下进行，在此温度下，反应釜内的压力一般在0.7-0.8Mpa之间。反应后有机相先在常压或减压下蒸馏，除去残留的氨气、三乙胺及生成的水等成分，压力为-0.03～0MPa，温度为80-105℃。然后加强加热条件，在-0.2～-0.09MPa、100-150℃下减压蒸馏，收集温度为噻唑啉沸点左右时蒸出的馏分，即为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉，根据压力的不同，馏分馏出的温度也有差异。
制备5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的反应式为：
反应时，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉分散在水中，调解pH，用硼氢化钠和强酸进行还原反应。水和噻唑啉两相不溶，仅为混合，形成充分反应体系。调解pH时，所用的酸为常用酸，例如盐酸或硫酸，浓度不做要求，考虑到简化生产工艺，一般在1-2mol/L左右。硼氢化钠的浓度一般取2%-30wt%，为了保证反应充分进行，加入量为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉摩尔量的2倍，若有剩余的噻唑啉层，可继续添加。与硼氢化钠同时滴入的酸为还原反应提供氢，在实际生产中，先将硼氢化钠与浓度较低的酸同时滴入，然后在换成浓度较高的酸，所用的酸也为盐酸或硫酸，盐酸浓度在2-6mol/L左右，硫酸在1-5mol/L左右。反应完成后，生成的噻唑啉溶于水相中，不溶于醚相，因此将反应液用醚类萃取剂进行萃取，除去部分有机杂质，所用萃取剂为甲基叔丁基醚或乙醚。萃取后所得水相用碱调解pH析出大量的噻唑烷粗品，所用的碱为调节pH常用的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，其浓度没有特别要求，为了简化工艺操作，一般在10mol/L左右。因为pH有所变化，水相中残余的噻唑啉可溶于醚相中，因此用甲基叔丁基醚或乙醚等醚类溶剂再次萃取水相可将剩余的噻唑啉溶于醚相中。最后将所得的噻唑啉粗品及最后一次的醚相合并，先普通减压蒸馏蒸去醚类萃取剂，然后再提高温度真空蒸馏进一步提纯，除去高沸点杂质，即得纯度高的噻唑烷。
制备二甲基半胱胺盐酸盐的反应式为：
本发明是将噻唑烷于苯肼进行反应，苯肼与噻唑烷反应的摩尔比为1：1~1.15。反应时，开环反应在高纯苯肼并严格无氧条件下进行，收率和产品质量都得到提高，在反应时，通过在苯肼上面覆盖一层有机溶剂（即隔绝剂）来起到隔绝空气的作用，此有机溶剂可选择乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯或二甲苯。上述反应式生成的物质为二甲基半胱胺，但是在反应过程中要用盐酸调解反应pH，因此，引入的盐酸与二甲基半胱胺反应形成盐酸盐，反应后反应液分层，取水相，然后加入乙酸乙酯或乙酸丁酯洗涤水相充分除去有机杂质，然后蒸干得到固体，固体进一步用醇进行除水，具体的可以选择C1-C3的醇，为了尽可能小的减少损失，固体用醇溶解到近乎粘稠溶液状态，然后蒸干，反复进行多次溶解、蒸干操作，最后用醇溶解固体形成溶液，加入乙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯进行重结晶得二甲基半胱胺盐酸盐。
本发明以异丁醛、单质硫和氨气为原料制备二甲基半胱胺盐酸盐，反应原料易得，反应过程易于操作，反应设备要求低，反应条件相对温和。反应分三步制备二甲基半胱胺盐酸盐，先由异丁醛、单质硫和氨气合成噻唑啉、再由噻唑啉制备噻唑烷，最后由噻唑烷制备半胱胺盐酸盐。在合成噻唑啉时，使用高压、无氧反应，产物经精制纯化后进入下一步反应，收率、纯度高；制备噻唑烷时，以硼氢化钠的酸性溶液为还原剂对噻唑啉进行还原，反应过程简单、易于操作，反应中所需成分成本低，反应产物经精制纯化后进行下一步反应，纯度高；由于制备的噻唑烷精制纯化后再进入下一步，使最终所得产物纯度高，接近100%。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
1、合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉反应
在高压反应釜中，将144g异丁醛、81g三乙胺、32g单质硫混合均匀。
用真空减压排出混合气体至-0.05MPa，打开循环冷却水，保持温度40℃以下，通入氨气加压至0.03MPa，停止通入氨气，打开放气阀，排出多余的氨气至常压，反复充放5次，最后放气后达到常压。
保持循环冷却水，继续充入34gNH3，关闭进气阀门，停止冷却，开始加热到110℃，保持4h。停止加热，接通循环冷却水，降温至20℃，重复上述过程。
停止反应，打开进气阀，加压放出产物，溶液为浅黄色或褐色。过滤后静置分液除去水相， 80～90℃水浴下，减压蒸馏（真空度-0.03MPa左右）除去残余氨、水、三乙胺等，蒸出溶剂为澄清、无色、有特殊氨臭气味。
加热温度至100℃，减压蒸馏（真空度-0.15MPa左右），馏出温度为63~71℃（根据真空度而有一定偏差），冷凝得到无色透明液体，为产物5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉。
反应在无氧、高压情况下进行，产品折光系数为1.4782，收率为76%。
2、还原反应
在带有搅拌器、温度计和pH电极的四口烧瓶中，加入5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉78.6g，分散于80ml水中。用2N HCl调节pH至1.5～2.2。将物料冷却至10℃以下，用恒压滴液漏斗同步滴加80 ml 2N HCl和硼氢化钠溶液（10gNaBH4溶于100g水中），然后更换为滴加6N HCl，整个过程控制pH值在2左右；反应结束后溶液体系为淡黄色，用250ml、50ml乙醚分别萃取、分液一次。有机相弃去，水相中加入10N NaOH溶液调节pH到5.5～6.5，此时产物5,5-二甲基-2-噻唑烷从溶液中析出，分液；水相中加入250ml乙醚萃取一次，分液，醚相与上部有机相合并，减压蒸出乙醚，剩余有机相真空强热蒸馏，得到无色澄清的噻唑烷。
、开环反应
取79.6g 5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷加入300ml水中，在搅拌条件下用6N HCl调节pH为2。加入约55g苯肼，用乙酸乙酯覆盖，加热沸腾回流2 h，冷却后，分液，有机相弃去，水相用乙酸乙酯洗提除杂，每次乙酸乙酯用量50ml；水相加压蒸干得到固体产物，用无水乙醇溶解后继续蒸馏至干，重复一次。最后加入250ml无水乙醇溶解，滴加750ml乙醚结晶得到产品二甲基半胱胺盐酸盐。
开环反应收率为80%，产物纯度高于99%。
实施例2
1、合成5, 5-二甲基-2-异丙基噻唑啉反应
在高压反应釜中，将144g异丁醛、81g三乙胺、32g单质硫混合均匀。
用真空减压至-0.05MPa排出混合气体，打开循环冷却水，保持温度40℃以下，通入氨气加压至0.03MPa，停止通入氨气，打开放气阀，排出多余的氨气至常压，反复充放5次。
保持循环冷却水，继续充入68 g NH3；关闭进气阀门，停止冷却，以0.5℃/min的速率开始加热升温到110℃，保持4h。
停止反应，打开放空阀，排出反应剩余废气；打开进气阀，充入氮气加压排出产物，溶液为浅黄色或褐色。过滤后静置分液除去水相，N2保护条件下油浴加热至105℃，常压蒸馏除去残余氨、水、三乙胺等，蒸出溶剂为澄清、无色、有特殊氨臭气味。
然后改为减压蒸馏，真空度为-0.095MPa，提高油浴加热温度至130℃，馏出温度为100℃，冷凝得到无色透明液体，为产物5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉。
反应在无氧、高压情况下进行，产品折光系数为1.4775，收率为78%。
2、还原反应
在带有搅拌器、温度计和pH电极的四口烧瓶中，加入5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉78.6g，分散于80ml水中。用2N HCl调节pH至1.5～2.2。将物料冷却至10℃以下，用恒压滴液漏斗同步滴加80 ml 2N HCl和硼氢化钠溶液（10gNaBH4溶于100g水中），然后更换为滴加6N HCl，整个过程控制pH值在2左右；反应结束后溶液体系为淡黄色，用250ml、50ml乙醚分别萃取、分液一次。有机相弃去，水相中加入10N KOH溶液调节pH到5.5～6.5，此时产物5,5-二甲基-2-噻唑烷从溶液中析出，分液；水相中加入250ml乙醚萃取一次，分液，醚相与上部有机相合并，减压蒸出乙醚，剩余有机相真空强热蒸馏，得到无色澄清的噻唑烷。噻唑烷重量为46.9 g，收率为60.25%。
、开环反应
取79.6 g 5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷加入800ml水中，在搅拌条件下用6N HCl调节pH为2。加入59.4 g苯肼，用300ml二甲苯覆盖，加热沸腾回流2 h，冷却后，分液，有机相弃去，水相用二甲苯洗提除杂，每次二甲苯用量80ml；水相减压蒸干得到固体产物，用无水乙醇溶解后继续蒸馏至干，重复一次。最后加入250ml无水甲醇溶解，滴加改为750ml乙酸乙酯结晶得到产品二甲基半胱胺盐酸盐。
开环反应收率为82%，产物纯度高于99%。
实施例3
1、合成5, 5-二甲基-2-异丙基噻唑啉反应
在高压反应釜中，将144g异丁醛、81g三乙胺、32g单质硫混合均匀。
用真空减压至-0.05MPa排出混合气体，打开循环冷却水，保持温度40℃以下，通入氨气加压至0.03MPa，停止通入氨气，打开放气阀，排出多余的氨气至常压，反复充放5次。
保持循环冷却水，继续充入51 g NH3；关闭进气阀门，停止冷却，以0.5℃/min的速率开始加热升温到100℃，保持8 h。
停止反应，打开放空阀，排出反应剩余废气；打开进气阀，充入氮气加压排出产物，溶液为浅黄色或褐色。过滤后静置分液除去水相，N2保护条件下减压至-0.05MPa，油浴加热至95℃，蒸馏除去残余氨、水、三乙胺等，蒸出溶剂为澄清、无色、有特殊氨臭气味。
然后改为减压蒸馏，真空度为-0.098MPa，提高油浴加热温度至100℃，馏出温度为87℃，冷凝得到无色透明液体，为产物5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉。
反应在无氧、高压情况下进行，产品折光系数为1.4787，收率为82%。
2、还原反应
在带有搅拌器、温度计和pH电极的四口烧瓶中，加入5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉78.6g，分散于80ml水中。用2N HCl调节pH至1.5～2.2。将物料冷却至10℃以下，用恒压滴液漏斗滴加80 ml 1N H2SO4，硼氢化钠溶液（10 g NaBH4溶于30g水中），酸消耗完毕后后更换为3N H2SO4，整个过程控制pH值在2左右；反应结束后溶液体系为淡黄色，用250ml、50ml甲基叔丁基醚分别萃取、分液一次。有机相弃去，水相中加入10N NaOH溶液调节pH到5.5～6.5，此时产物5,5-二甲基-2-噻唑烷从溶液中析出，分液；水相中加入250ml甲基叔丁基醚萃取一次，分液，醚相与上部有机相合并，减压蒸出甲基叔丁基醚，剩余有机相真空强热蒸馏，得到无色澄清的噻唑烷。
、开环反应
取79.6 g 5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷加入700ml水中，在搅拌条件下用6N HCl调节pH为2。加入59.4 g苯肼，用300ml二甲苯覆盖，加热沸腾回流2 h，冷却后，分液，有机相弃去，水相用二甲苯洗提除杂，每次二甲苯用量100ml；水相减压蒸干得到固体产物，用无水乙醇溶解后继续蒸馏至干，重复一次。最后加入250ml异丙醇溶解，滴加750ml乙酸丁酯结晶得到产品二甲基半胱胺盐酸盐。
开环反应收率为79%，产物纯度高于99%。
Claims (9)
1.一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤：
（1）合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉
a.将异丁醛、单质硫和三乙胺混合均匀，然后通入氨气，在90-110℃下充分反应合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉，异丁醛、单质硫和氨气的摩尔比为2:1:2～4；
b.反应完成后，将反应液冷却至15-20℃，过滤除去固体反应物，然后分液取有机相；
c.将有机相加热蒸馏，除去残余的三乙胺、水及氨气；
d.将步骤c后的有机相减压蒸馏，收集温度在5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉沸点附近的馏分，即为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；
（2）制备5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷
a.将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉分散于水中，先用酸调解pH至1.5-2.2，然后向其中同时滴入硼氢化钠和酸，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应过程中反应液温度为5-10℃，pH始终为1.5-2.2；
b.反应后，将反应液用有机萃取剂萃取，取水相，然后调节水相pH至5.5～6.5，有大量5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷从水相中析出；
c.分液将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷粗品从水相中分出，剩余水相加入有机萃取剂继续进行萃取，取有机相，将有机相和5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷粗品合并，减压蒸馏除去有机萃取剂，再在100~130℃下进行真空蒸馏，得5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；
（3）制备二甲基半胱胺盐酸盐
a.将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷加入水中配成浓度为10-30wt%的溶液，调节pH至1.5-2.5；
b.向上述溶液中加入苯肼，再向反应体系中加入隔绝剂隔绝空气，加热沸腾回流，进行开环反应；
c.反应后将反应液冷却，分液取水相，水相洗涤除杂后减压蒸去水得固体物；
d.将固体物用醇溶解到近乎粘稠溶液状态，然后蒸干，重复醇溶解、蒸干步骤至少一次，最后将固体物溶于醇中，向其中滴入重结晶溶剂，析出晶体，分离即得二甲基半胱胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉时，步骤c中蒸馏的压力为-0.05～0MPa，温度为80-105℃，步骤d中减压蒸馏的压力为-0.2～-0.09MPa，温度为100-150℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：制备5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷时，步骤a中所用的酸为盐酸或硫酸，盐酸的浓度为2-6mol/L，硫酸的浓度为1-5mol/L的硫酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：制备5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷时，硼氢化钠的浓度为2%-30wt%，加入量为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉摩尔量的2-3倍。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：制备5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷时，有机萃取剂为甲基叔丁基醚或乙醚。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：制备二甲基半胱胺盐酸盐时，步骤b中苯肼与噻唑烷反应的摩尔比为1：1~1.15。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：制备二甲基半胱胺盐酸盐时，步骤b中所述的隔绝剂乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯或二甲苯。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：制备二甲基半胱胺盐酸盐时，步骤c 中洗涤除杂所用的溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：制备二甲基半胱胺盐酸盐时，步骤d 中，溶解固体物的醇为甲醇、乙醇或者异丙醇，重结晶所用溶剂为乙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
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| WOLFGANG M. WEIGERT等: "D-Penkillamne-production and Properties", 《ANGEW.CHEM.INTERNATIONAL.EDIT》, vol. 14, no. 5, 31 December 1975 (1975-12-31), pages 330 - 336 * |
| 周蓉等: "《青霉胺的研究现状及展望》", 《江西化工》, no. 3, 30 September 2003 (2003-09-30), pages 42 - 44 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105367467A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-03-02 | 苏利制药科技江阴有限公司 | 一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法 |
| CN106565563A (zh) * | 2016-11-10 | 2017-04-19 | 杭州扬帆化工科技有限公司 | 一种合成二甲基半胱胺盐酸盐的工艺 |
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| Publication number | Publication date |
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| CN102432510B (zh) | 2014-02-12 |
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