CN102428373A - 自动分析装置以及分析方法 - Google Patents

Abstract

提供一种根据在测定化学成分的浓度和酶的活性度时得到的反应过程数据，高精度地判定异常的有无的自动分析装置以及自动分析方法。用函数近似反应过程数据，计算表示反应初期的曲线部分的形状特征的特征量。使用得到的形状特征量判定异常的有无。

Description

自动分析装置以及分析方法

技术领域

本发明涉及进行血液、尿等的生物样本的定性、定量分析的自动分析装置，特别涉及具有监视临床检查用分析装置的反应的功能的自动分析装置以及分析方法。

背景技术

临床检查用的自动分析装置对试样和试剂进行一定量的分注，并对它们进行搅拌使之反应。经过一定时间测定反应液的吸光度，根据测定结果求测定对象物质的浓度和活性值等。

在临床检查用的分析中，在分析装置以外，需要每个分析项目的试剂、用于校正试剂的标准液、为了检验分析中的装置以及试剂的状态而进行测定的精度管理试样等。这些装置以外的东西，通过组合得到最终的分析性能。

作为直接左右分析性能的装置内部的因素可以列举采样机构、试剂分注机构、搅拌机构、光学系统、反应容器、恒温槽等。另外，作为自动分析装置等的装置以外的因素可以列举试剂、试样、控制检测体的液体性质等。

在日常使用自动分析装置的情况下，需要确认这些因素，判断是否可以正常地进行临床检查。因素的确认例如如以下那样实施。

(1)使用标准液的定标

对各项目的每个试剂瓶实施校正。通过测定空白液和标准液来决定原点，计算每单位浓度的吸光度，算出换算系数(以下简称为K系数)。一般，临床检查技师确认K系数的经时变化，判断定标结果的优劣。

(2)精度管理

在定标后测定浓度已知的精度管理试样，确认和基准值的差。另外，在患者检测体的测定中，每隔一定时间定期测定精度管理试样，确认和容许值的偏差。在超过了容许值时，检查试剂、装置哪个发生了问题。

在试样和试剂的反应中多次测定吸光度，作为时间系列数据记录。该时间系列数据还称为反应过程数据。用反应过程数据进行日常检查中的数据的确认。其方法根据分析法而不同。临床检查的测定法根据分析法可以分为速率法和终点法这2种。

速率法主要是在测定包含在试样中的酶成分的活性时使用，不是测定酶自身的浓度而是测定其活性值。测定方法作为试剂添加一定量的基质，测定酶消耗基质而变化的要素。酶反应速度在基质浓度高到某一程度时，逐渐接近理论上限值。因为在生化项目测定的试剂中包含十二分的基质，所以如果试样和试剂的反应正常进行，则一般反应相对于时间变化，测量值也每次以一定量直线变化。

在速率法中的测定时的以往的数据异常的检测方法中，有线性检验和ABS极限。线性检验时在速率法的分析项目中检验吸光度变化的线性。求一定的测光范围的前半和后半的吸光度变化量的差，当该差超过指定的线性检验值的情况下判断为不是直线。另外，当测定的试样的浓度或者酶活性值异常高，超过了试剂的可以测定范围的情况下，试剂中的基质或者辅酶在测光时间前全部消耗，因为吸光度值急剧变化不能得到正确的测定值，所以通过设定吸光度的上限或者下限的反应吸光极限值(ABS极限)检测到数据的异常。

终点法主要是测定包含在试样中的蛋白质、脂肪等的成分的浓度。试样中的成分和试剂反应生成的物质因为和时间一同逐渐接近一定量，所以测量值也和时间一同逐渐接近一定值。

在终点法中的测定时的以往的数据异常的检测方法中，有前届(prozone)检验。在使用IgA(免疫球蛋白)和CRP(C反应性蛋白)等的免疫比浊法的试剂中，因试剂组成分的盐浓度的影响有时蛋白质作为沉淀物析出。因该沉淀物的影响，有反应过程数据摇摆的情况，实际上大多出现在反应时间的后半部分。当在浓度计算中使用的测光点上该摇摆发生的情况下不能正确地得到测定值。作为检验它的方法有抗体再添加法和反应速度比法，都有当超过用参数指定的极限值时发出报警的方法。

另外，作为利用反应过程数据判定异常的有无的方法，例如公知的是在专利文献1、专利文献2中公开的方法。在采用专利文献1的方法中，预先使用化学反应模型生成基准时间序列数据并对其进行存储，将试样的反应过程数据和基准时间序列数据比较，当乖离大的情况下判定为异常。在采用专利文献2的方法中，用预先存储的函数对吸光度变化进行近似，根据用近似的函数计算的吸光度变化，和实际上测定的吸光度的乖离的大小判定异常。

专利文献1：特开2004-347385号公报

专利文献2：特开2006-337125号公报

近年，由于自动分析装置的性能的提高，即使使用微量的检测体、试剂也能够在各种项目中进行高精度分析。相反，因装置各部的微小的异常、试样和试剂的微妙的性质的变化等有时不能正确进行分析。临床检查用的自动分析装置以一定间隔测定让试样和试剂反应的溶液的吸光度，根据该时间序列吸光度测定吸光度变化率、最终吸光度。根据这些数据计算浓度、酶的活性值。在反应过程中，自动分析装置实施采样、试剂分注、搅拌，在这些过程中包含多个误差要因。特别是至今不能定量评价搅拌的有无和等级，因为没有判断基准，所以重现性好坏和测定不良(测定值成为不连续等，被怀疑为有某些问题的测定值)的有无等评价是模糊的状态。另外，对于因试剂探头的洗净水对试剂的稀释和因使用者错误而将其他的溶液混入到试剂中的情况等对反应直接有影响的要因，需要从自动分析装置对使用者检测到异常，督促再检查和装置的维护。

作为自动分析装置的使用者的检查技师在日常的检查业务中靠眼睛检验全反应过程是困难的，即使在其中测定值处于正常值范围内的情况下，也有可能看漏反应异常，给出正确性低的结果。

在专利文献1中作为化学反应模型公开了以下的公式。其中，t表示时刻，x表示吸光度，A0、A1、K是参数。

(式1)x＝A0+A1 exp(-Kt)

另外，在专利文献2中作为对吸光度变化进行近似的函数，在(式1)以外公开了以下公式。其中，t表示时刻，x表示吸光度，A、B、K是参数。

(式2)x＝-Kt+B

(式3)x＝A/(1+kt)+B

在速率法中每种反应只在最初吸光度相对时间曲线变化，在时间经过的同时吸光度的变化成为直线。在(式1)(式3)中如终点法那样，反应急剧进行，成为正常状态那样的反应过程能够高精度地近似。另一方面，对于如速率法那样，反应线性进行，并且在观测的约10分钟内反应不能结束，吸光度直到基质消耗之前直线连续上升或者下降的反应过程，存在近似的精度低，反应性的变化差难以辨别的问题。在(式2)中，速率法中的反应初始的曲线部分的近似困难，对曲线部分的形状给予影响那样的异常的检测是困难的。

例如，图2、图3表示用(式1)表示的公式近似了用速率法测量的检查项目的反应过程数据的结果。图2是正常的反应过程数据，图3是人为发生搅拌异常时的反应过程数据。横轴110表示时间经过，纵轴120表示吸光度。另外，记号130表示实际测定的吸光度，曲线140表示用(式1)近似的吸光度变化。从图2、图3可知，和第1点的吸光度数据的近似式的误差大。另外，在该例子中相对于正常数据的近似误差的一方比相对于搅拌异常数据的近似误差大。因此，可知在根据和近似式的误差的大小检测误差的以往方法中，异常的检测是困难的。

另外，在终点法中根据反应前和反应后的吸光度值的差计算出测定值，反应速度几乎不依赖于试样的浓度，但在速率法中因为根据每一分钟的吸光度变化量换算酶的活性值，所以测定值和反应速度以一定的比率变化。因而，如控制等的标准物质那样通过比较浓度一定的试样的参数，可以充分进行装置性能的评价，但测定结果凌乱并且评价浓度未知的患者检测体的数据是困难的。

发明内容

上述课题能够通过以下方式得到解决，即，在包含于试样中的测定对象物质的浓度或者活性度测定中，计算和经过时间同时测定的测定值的时间序列数据表示直到渐近于直线之前的变化特征的指标，根据该指标判定异常的有无。

另外，能够通过以下方式得到解决，即，在包含于试样中的测定对象物质的浓度或者活性度测定中，用具有渐近于直线的参数的函数近似和经过时间同时测量的测定值的时间序列数据，使用该函数计算表示直到渐近于直线之前的吸光度变化的形状特征的指标，根据该指标或者上述参数的值判定异常的有无。

另外，能够通过以下方式得到解决，即，在包含于试样中的测定对象物质的浓度或者活性度测定中，用具有参数的函数近似和经过时间同时测量的测定值的时间序列数据，求该函数的时间二次微分成为最小的时刻的切线，计算上述函数表示直到渐近于该直线之前的吸光度变化的形状特征的指标，根据该指标或者上述参数的值判定异常的有无。

另外，能够通过以下方式得到解决，即，在包含于试样中的测定对象物质的浓度或者活性度测定中，在设包含以t为测定了上述测定值的时刻，以x为上述测定值，以a、b为参数，以h(t，Ψ)为多个参数Ψ，渐近于0的函数时，用x＝ax+b+h(t，Ψ)表示的函数近似和经过时间同时测量的测定值的时间序列数据，根据参数a、b、Ψ的值判定异常的有无。

即，本发明包含以下。

(1)自动分析装置，其特征在于：具备：反应容器；第1分注单元，向反应容器中分注试样；第2分注单元，分注与分注到反应容器中的试样进行反应的试剂；搅拌单元，在反应容器内混合试样和试剂；测定部，取得在试样与试剂的反应过程中的多个测定点数据；数据处理部，处理测定点数据；存储部，存储在数据处理部中使用的函数；输出部，输出数据处理部的处理结果，数据处理部选择存储在存储部中的多个近似式之一来对多个测定点数据进行近似，使用从近似曲线得到的指标进行测定的异常判定。

(2)根据(1)所述的自动分析装置，上述控制部以使上述测定点数据和上述近似曲线的均方误差变小的方式计算近似式的参数作为上述指标。

(3)根据(1)所述的自动分析装置，针对检查项目和上述试样的每种组合确定存储在上述存储部中的近似式。

(4)根据(1)所述的自动分析装置，上述近似式是下述各式之一：

x＝a*t+b+c*exp(-k*t)……(式4)

x＝a*t+b+e/(t+d)……(式5)

x＝a*t+b+w/{exp(u*t)+v}……(式6)

x＝a*t+b+p*log{1+q*exp(r*t)}……(式7)。

(5)根据(1)所述的自动分析装置，在对上述多个测定点数据进行了近似的近似曲线中，在将反应开始时的上述近似曲线的切线作为第1直线，将渐近于上述近似曲线的直线作为第2直线时，将下述(1)至(4)的形状特征量中的一个以上作为上述指标使用，进行异常判定，

(1)上述第1、第2直线交叉的时刻，

(2)上述第2直线渐近于预定的阈值以下的时刻，

(3)反应开始时刻的上述第1、第2直线的值的差，

(4)上述第1、第2直线的斜率的差。

(6)根据(5)所述的自动分析装置，上述存储部具有从正常状态中的反应过程数据得到的形状特征量，和从异常状态的反应过程数据得到的形状特征量的分布数据，应用从测定点数据中求得的形状特征量进行异常判定。

(7)根据(5)所述的自动分析装置，上述存储部具有组合使用了异常的种类和上述形状特征量的判定式的数据，上述数据处理部进行异常种类的判定。

(8)根据(6)所述的自动分析装置，上述异常的种类是上述搅拌单元的搅拌异常、上述分注单元的分注异常、上述试剂的异常之一。

(9)根据(1)所述的自动分析装置，上述异常判定从反应开始以预先设定的时间间隔进行。

(10)根据(1)所述的自动分析装置，上述存储部具有多个测定点数据的指标和形状特征量，在上述多个测定点数据中选择特定条件的数据进行上述异常判定。

(11)根据(1)所述的自动分析装置，上述存储部具有多个测定点数据的指标和形状特征量，基于多个测定点数据的指标和形状特征量的分布，进行所示异常判定。

(12)根据(1)所述的自动分析装置，求上述近似曲线的时间二次微分的绝对值变为最小的时刻的切线，使用上述切线计算所示近似曲线的指标，基于上述指标进行异常判定。

(13)根据(12)所述的自动分析装置，作为上述近似式，使用在将t作为测定上述测定值的时刻，将x作为上述测定值，将a、b作为参数，将h(t，Ψ)作为包含多个参数Ψ并渐近于0的函数时以

x＝ax+b+h(t，Ψ)

表示的函数，以参数a、b、Ψ作为上述指标对伴随经过时间所测量的测定值的时间序列数据进行异常判定。

(14)根据(1)所述的自动分析装置，上述测定部具备：向上述反应容器照射光的光源；检测透过上述反应容器的光的检测部。

(15)一种分析方法，是使用取得试样和试剂的反应过程中的测定点数据的测定部、处理上述测定点数据的数据处理部、存储在上述数据处理部中使用的函数的存储部的分析方法，其特征在于：上述测定部取得在试样和试剂的反应过程中的多个测定点数据，上述数据处理部选择存储在上述存储部中的多个近似式之一来对上述多个测定点数据进行近似，使用从近似曲线得到的指标进行测定的异常判定。

图4是模式化表示一般使用的2液法的速率分析时的，反应液的吸光度变化的图。横轴110表示时间的经过，纵轴120表示吸光度。曲线150表示吸光度的变化。反应容器中的试样首先最初和第1试剂混合(时间t0)。接着该混合液在适宜的温度下培育。此间对测定波长没有影响的副反应等进行，在副反应结束的时刻t1中添加并搅拌第二试剂，主反应开始，测定波长的吸光度在增加或者减少方向上变化。主反应从时刻t1开始，而该反应的速度不一定从最初开始一定，从某一时间(图，时间t2)后大致成为一定(反应成为定常状态，吸光度的变化成为直线)。把从该反应开始直到成为一定之前的时间t1～t2一般称为延迟时间。

该延迟时间因测定项目和试剂的组成、搅拌的状况、反应温度、检测体的浓度等而不同。例如γGT(γ谷酰胺转移酶)和LD(脱氧脱氢酶)等延迟时间大，而ALP(碱性磷酸酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)等延迟时间小。这是因为酶的活性不同和液性、搅拌状况等不同的缘故。这样因为延迟时间在试样和试剂的反应性中是大的原因，所以通过对延迟时间直到定常反应前的时间和曲线的适宜程度进行定量化，可以评价该项目的反应性。

本发明利用从反应过程数据得到的近似式，提供一种能够连续的以及单独的在每次检查中检验装置异常、试剂劣化、精度管理的指标。通过用本发明求近似式，将各测定结果的反应过程中的延迟时间的时间和大小、评价和直线的乖离程度等的参数数值化。因为得到的参数依赖于试剂和项目，所以以该数值作为指标评价反应是否在最佳状态下进行。而且，作为所使用的反应过程数据，不限于吸光度数据等，另外也可以使用在反应过程中能够测定的值等。

通过使用本发明的评价方法，不仅可以评价控制和标准液，而且可以一个个评价浓度未知的患者检测体的测定结果。如果可以对每个检测体进行测定的评价，则从控制的数据中可以保证测定数据的可靠性。关于装置的异常对反应过程数据影响的因素，可以从日常的检查数据中检查其异常，能够有助于装置的性能维持。

作为搅拌的影响，例如当搅拌停止的情况下，反应速度变化，反应过程数据的曲线也变化。在控制检测体、标准液等的浓度已知的检测体中，计算、监视反应过程曲线的变化是通过检验经时的搅拌机构的性能，可以从自动分析装置积极地通知给装置使用者搅拌机构的维护、更换的必要性。能够对评价含糊的搅拌的有无和等级进行定量化，因为延迟时间还通过监视第2试剂添加后的搅拌之后的反应过程，能够设定最佳的搅拌的条件。因而，不仅能够检测搅拌机构的异常，而且能够查证并决定每个项目、每种试剂的最佳参数。

当试剂劣化、在试剂探头内被洗净水稀释的情况下，影响到反应速度。如果采用本发明，因为能够数值化反应的缓慢度，所以可以检测到反应异常。可以进行试剂性能的评价，能够进行日常检查中的人为疏漏引起的试剂劣化的检测，能够防止错误的数据输出的漏看。

附图说明

图1是表示本发明的第1种实施例的处理流程的图。

图2是表示用(式1)对正常情况下的反应过程数据进行函数近似的例子的图。

图3是表示用(式1)对异常情况下的反应过程数据进行函数近似的例子的图。

图4是表示速率法的反应过程数据的概略的图。

图5是表示适用了本发明的自动分析装置的构成的概略的图。

图6是表示根据本发明对反应过程数据进行了函数近似的例子的图。

图7是说明对反应初始的曲线部分的形状特征进行数值化的方法的图。

图8是表示根据本发明求得的反应过程曲线的形状特征量的分布例子的图。

图9是表示对于检查项目和试剂种类的组合记述了最佳近似式的种类的表的例子的图。

图10是表示记述了对每种异常种类用于判定异常的判定式的表的例子的图。

图11是表示本发明的第2种实施例的处理流程的图。

图12是表示本发明的第3种实施例的处理流程的图。

图13是说明对反应初期的曲线部分的形状特征进行数值化的方法的图。

图14是表示控制部13内的构成例子的图。

具体实施方式

实施例1

以下，参照附图详细说明本发明的第1种实施例。图5是表示适用了本发明的生化自动分析装置构成的概略的图。1是采样盘，2是试剂盘，3是反应盘，4是反应槽，5是采样机构，6是吸移机构，7是搅拌机构，8是测光机构，9是洗净机构，10是计算机(PC)，12是存储装置，13是控制部，14是压电元件驱动器，15是搅拌机构控制器，16是试样容器，17、19是圆盘，18是试剂瓶，20是冷库，21是反应容器，22是反应容器架，23是驱动机构，24、27是探头，25、28是支承轴，26、29是悬臂，31是固定部，33是喷嘴，34是上下驱动机构。在存储部12中存储分析参数、各试剂瓶的可以分析次数，最大可以分析次数、定标结果、分析结果等。试样的分析如下述那样按照采样、试剂分注、搅拌、测光、反应容器的洗净、浓度换算等的数据处理的顺序实施。

采样盘1由控制部13经由计算机10控制。在采样盘1上在圆周排列设置多个试样容器16，根据所分析的试样的顺序移动到采样探头24下。试样容器16中的检测体用与检测体采样机构5连结的试样用泵向反应容器21注入规定量。

分注有试样的反应容器21在反应槽4中移动到第一试剂添加位置。在移动的反应容器16中用与试剂分注探头6连结的试剂用泵(未图示)以规定量添加从试剂容器18吸引出的试剂。第一试剂添加后的反应容器21移动到搅拌机构7的位置，进行最初的搅拌。这样的试剂的添加-搅拌例如对第一～第四试剂进行。

内容物被搅拌后的反应容器21从光源发出的光束中通过，此时的吸光度用多波长光度计的测光机构8检测。检测到的上述吸光度信号进入到控制部13，变换为检测体的浓度。另外，在控制部13中同时进行根据吸光度的异常的判定。

进行了浓度变换的数据存储在存储装置12中，显示在附属于计算机10的显示装置上。测光结束后的上述反应容器21移动到洗净机构9的位置上进行洗净，提供给下次的分析。

接着，参照图1说明在控制部13中根据吸光度判定异常的处理的详细。图1是表示控制部13内的与异常判定有关的部分的处理步骤。另外，图14是表示在控制部13内，实施图1所示的处理的部分的构成例子的图。输入输出模块51、近似计算模块52、异常判定模块53经由数据总线54连接，能够相互进行数据的交换。输入输出模块51和测光机构8、计算机(PC)10、存储装置12进行数据的交换。另外，各模块可以用其他的硬件、CPU构成，也可以在同一CPU内作为软件模式安装。

首先，对于某一检测体在开始某一检查项目的测定的同时，在步骤S5中近似计算模块52经由输入输出模块51从表示存储在存储装置12中的吸光度的时间变化的多个近似式中选择读出与检查项目和试剂的组合对应的最佳的近似式。选择只要根据检查项目和试剂自动地判别即可。作为近似式例如预先将(式4)～(式7)表示的函数存储在存储装置12中。其中t表示时间，x表示吸光度。另外，a、b、c、d、e、k、p、q、r、u、v、w是参数。另外，也可以将针对检查项目和试剂的每一组合最佳的近似式作为表存储，利用表选择与检查项目和试剂的组合对应的最佳的近似式。

(式4)x＝a*t+b+c*exp(-k*t)

(式5)x＝a*t+b+e/(t+d)

(式6)x＝a*t+b+w/{exp(u*t)+v}

(式7)x＝a*t+b+p*log{1+q*exp(r*t)}

例如，预先对于如图9所示那样的检查项目和所使用的试剂的组合，将记述有最佳的近似式的表500存储在存储装置12中。在列510中记述检查项目，在列520上记述试剂的种类。在列530上对检查项目和试剂的种类记述有最佳的近似式的种类。根据检查项目和试剂的组合，在步骤S5中使用表500选择最佳的近似式。而且，该表的内容可以作为用户可以改变的构成。

吸光度和时间经过同时测定数次，但在步骤S10中输入输出模块51将1次测定或者多次测定平均的吸光度数据从测光机构8输入到具有计算单元的控制部13。在使用在伴随试剂和检测体的反应的色调变化中吸光度变化大的波长(主波长)的光、吸光度几乎没有变化的波长(副波长)的光的2波长光的测定方法中，将主波长的吸光度、副波长的吸光度的差作为吸光度数据输入。在步骤S15中输入输出模块51将输入的吸光度数据存储在存储装置12中。在步骤S20中，输入输出模块51判定是否存储有只在以下的处理中需要的吸光度数据，当没有存储的情况下将处理返回到S10，直到存储需要的数据数为止，重复吸光度数据的输入、存储。在存储了需要的数据数的情况下处理转移到步骤S25。

在步骤S25中，如用在步骤S5中选择的近似式表示的吸光度的时间变化，和实际的吸光度的时间变化尽可能减小那样，近似计算模块52算出在公式中的参数的值。具体地说，如测量并存储的吸光度数据、用近似式算出的吸光度的平方误差尽可能变小那样确定公式中的参数值。在参数值的计算中可以利用现有的最小二乘计算法，但作为可以与各种形式的公式对应的方法，例如用捷线法计算平方误差变为最小的参数值。在使用多个试剂的反应中，在添加了致使主要的吸光度变化的试剂(通常是最终的试剂)后，吸光度的大变化开始。在这种情况下，只把添加有致使主要的吸光度变化的试剂后的数据用于参数值计算。

为了用本发明进行异常检测，在步骤S25中对于正常的数据，需要用近似式计算出的吸光度与实际测量到的吸光度的差变得充分小。在采用上述以往技术的近似式中，如图2、图3所示那样存在反应初期的曲线部分的近似精度差的问题。但是，通过使用(式4)～(式7)，初期的曲线部分也可以高精度近似。图6表示例如使用(式5)近似和图2所示的反应过程数据相同的数据的结果。和图2比较知道相对于第1点的吸光度数据的近似精度得到改善。

接着在步骤S30中，用近似计算模块52计算反应初期的吸光度曲线变化的部分的表示吸光度变化参数的特征的数值(形状特征量)。参照图7说明形状特征量的例子。在图7中横轴110表示从反应开始的经过时间，纵轴120表示吸光度。曲线140表示用近似式求得的吸光度变化的近似曲线。直线160是在反应开始时刻的曲线140的切线，直线170是曲线140渐近的直线。另外，横轴110上的点180表示直线160和直线170交叉的时刻。横轴110上的点190表示曲线140充分渐近于直线170的时刻。

充分渐近的时刻定义为例如预先确定微小的值ε，曲线140和直线170的差成为小于等于ε的时刻。ε可以作为一定值，也可以与初始吸光度和吸光度的变化幅度相应地设定。例如，可以将在初始吸光度上乘以常数的值，或者在初始吸光度和最终吸光度的差上乘以常数的值作为ε。另外，充分渐近的时刻可以定义为预先确定微小的值δ，曲线140和直线170的斜率的差成为小于等于δ的时刻。这种情况下，δ可以作为一定值，也可以与直线170的斜率相应地设定。例如可以将在直线170的斜率上乘以常数的值作为δ。

横轴上的点200表示直线170和纵轴交叉的点，纵轴上的点210表示曲线140和纵轴交叉的点。作为形状特征量，例如计算以下4种值。

(1)横轴110上的点180表示的时刻(设为Tc)

(2)横轴110上的点190表示的时刻(设为Tl)

(3)用纵轴120上的点200表示的吸光度和用点210表示的吸光度的差(设为D0)

(4)直线160的斜率和直线170的斜率的差(设为G0)

这些值是将在速率法中的反应过程数据的延迟时间部分的曲线形状进行数值化的值。例如Tl相当于延迟时间的长度，Tc、D0、G0成为表示延迟时间部分和渐近直线的乖离的大小的值。用这些值可以定量地处理以往人们在感觉上能够捕捉到的延迟时间的大小。

接着在步骤S35中，异常判定模块53从存储装置12中读入用于根据在步骤S30中求得的形状特征量判定异常的判定式。预先使用大量的正常、异常数据定义最佳的判定式，例如将图10所示的形式的表600存储在存储装置12中。在列610中记述异常的种类，在列620中记述用于判定异常的判定式。在列620的判定式中，p0～p3、q0～q3、r0～r3、s0～s3、v0～v3是预先确定的常数。在该例子中，使用在步骤S35中求得的Tc、Tl、D0、D1的4值，表示用线性的判别式判别的例子，但例如也可以使用其他的形状特征量，或者近似式中的参数值自身。因为近似式中的参数值根据形状特征变化，所以作为形状特征量也可以使用参数自身。另外，判别式也可以不是线性，例如可以用逻辑式记述。

以下在步骤S40中，异常判定模块53根据在步骤S35中选择的判定式判定异常。图8表示从正常状态中的反应过程数据求得的Tl、D0的值分布、从人为发生搅拌异常的状态中的反应过程数据中求得的Tl、D0的分布。横轴310表示D0的值，纵轴320表示Tl的值。记号330表示从正常状态中的反应过程数据中求得的D0、Tl的分布，记号340表示从搅拌异常状态中的反应过程数据中求得的D0、Tl的分布。例如通过将位于直线350的左侧的数据判定为正常，将位于右侧的数据判定为异常，可以检测搅拌异常。用于判定异常和正常的直线能够使用判别分析等的已知的方法求得。

在步骤S45中将在步骤S40中判定的异常、正常的判定结果从异常判定模块53向计算机10输出。

在上述步骤S35、S40中，说明了对每个需要判定的异常的种类使用不同的判定式的例子，但本发明并不限于此方法。例如使用神经网络等的现有的图案识别技术，使用形状特征量或者近似式的参数值，可以一次判定正常或者异常的种类。另外，异常的种类并没有特定，也可以判定为是不正常。这种情况下，预先在正常状态下求多个近似式参数、形状特征量，求它们的分布。在步骤S40中，比较在步骤S25中求得的近似式参数、在步骤S30中求得的形状特征量、在上述正常状态中的近似式参数、形状特征量分布，判定异常的有无。例如，计算和在步骤S25中求得的近似式参数、在步骤S30中求得的形状特征量、预先求得的分布的马哈莱诺毕斯距离，在马哈莱诺毕斯距离大于等于一定值的情况下判定为异常。

在以上说明的第1种实施例中，说明了图1所示的处理在控制部13中进行的例子，但在装置的其他部分进行处理也可以。例如也可以在计算机(PC)10内作为软件执行图1的处理。另外，作为存储装置12也可以使用计算机(PC)10内部的存储装置。

另外，在以上说明的第1种实施例中，作为近似式说明了使用(式4)～(式7)的例子，但能够在本发明中使用的近似式并不限于(式4)～(式7)。更进一步如果是渐近于一般用下式表示那样的直线的公式则可以同样使用。其中包含以t为时刻，以x为吸光度，以a、b为参数，h(t，Ψ)为多个参数Ψ，设为渐近于0的函数。

(式8)x＝ax+b+h(t，Ψ)

在以上说明的第1种实施例中，从每天的日常检查、或者在使用定标用的检测体的检查中得到的反应过程数据中，可以在每一次的检查中高精度地检测搅拌异常、分注异常、试剂异常等的各种异常。

实施例2

以下，参照附图详细说明本发明的第2种实施例。采用第2种实施例的生化自动分析装置也和第1种实施例一样，构成的概略用图5表示。控制部13以外的动作因为和第1种实施例一样，故而省略详细说明。

以下，参照附图11说明在控制部13中根据吸光度判定异常的处理的详细。图11是表示控制部13内的与异常有关的部分的处理步骤的图。而且，在和在图1所示的第1种实施例中的控制部13中的异常判定处理进行相同处理的处理步骤上附加相同的符号。从步骤S5到步骤S30的处理因为和图1所示的从第1种实施例的步骤S5到步骤S30的处理相同，所以省略说明。

在步骤S110中，在存储装置12中存储在步骤S25中求得的近似式参数以及在步骤S30中求得的形状特征量。在步骤S115中，异常判定模块53判定是否实施异常判定。通过S115的异常判定实施有无的判断例如可以每隔一定时间实施判定。在这种情况下，预先指定进行异常判定的时间间隔，在步骤S115中调查在实施前一次异常判定后的经过时间，当经过时间超过了设定的时间间隔的情况下判断为实施异常判定。

另外，也可以在每实施一定次数检查时实施异常判定。在这种情况下预先指定进行异常判定的检查次数的间隔，在步骤115中调查实施前一次异常判定后的检查次数，当检查次数超过设定的次数的情况下，判断为实施异常判定。

另外，也可以判断是否通过用户的指示实施异常判定。在这种情况下，在步骤S115中异常判定模块53调查从用户对计算机10是否有异常判定实施的指示，当有指示的情况下判断为实施异常判定。

在步骤S120中，向异常判定模块53读入在步骤S110中存储在存储装置12中的近似式参数、形状特征量。

在步骤S120中，可以读入存储着的全部数据，另外，也可以有选择地读入满足特定条件的数据。当有选择地读入的情况下，也可以只读入例如某一特定的检查项目的数据，或者在某一特定的检测项目中，并且检查结果的值存在于某一特定的范围内的数据。另外，也可以只读入定标和精度管理试样的数据。通过有选择地使用特定条件的数据，可以更高精度地检测异常。

在步骤S125中，根据在步骤S120中读入的近似式参数、形状特征量，异常判定模块53进行异常的判定。例如求在步骤S120中读入的近似式参数、调查形状特征量的分布和分布形状正常状态时测定得到的近似式参数、形状特征量分布是否不同，当不同的情况下判定为异常。在分布形状是否不同的判定中可以利用现有的统计检定等的技术。这样，通过使用多个数据(近似式参数、形状特征量)进行判定，可以判定在单一数据进行异常判定中难以知道的装置和试剂的异常。

在步骤S130中，从异常判定模块53向计算机10输出在步骤S125中的判定结果。

在以上说明的第2种实施例中，从在日常的检查，或者使用定标和精度管理试样的检查中得到的反应过程数据中，能够高精度地检测搅拌机构、分注机构、试剂性能等的各种变化。另外，相对于在实施例1中使用单一的数据(近似式参数、形状特征量)进行判定，在第2种实施例中因为使用多个数据进行判定，所以还能够检测根据单一数据判定困难的异常状态。

另外，在以上说明的第2种实施例中，说明了图1所示的处理用控制部13进行的例子，但也可以用装置的其他的部分进行处理。例如在计算机(PC)10内也可以作为软件执行图11的处理。另外，作为存储装置12也可以使用计算机(PC)10内部的存储装置。

实施例3

以下参照附图详细说明本发明的第3种实施例。采用第3种实施例的生化自动分析装置也和第1种实施例一样，构成的概略用图5表示。控制部13以外的动作因为和第1种实施例一样，所以详细说明省略。

以下，在控制部13中参照图12说明根据吸光度判定异常的处理的详细。图12是表示控制部13内的涉及异常判定的部分的处理步骤的图。而且，在和在图1所示的第1种实施例中的控制部13中的异常判定处理进行同样处理的处理步骤上标注相同的符号。

在第1种实施例中，作为对反应过程数据进行近似的公式使用了渐近于直线的函数，但在本实施例中用于近似的函数并没有特别限定。在此用(式9)表现在近似中使用的函数。其中t表示时间，x表示吸光度，

表示多个参数。

(式9)

例如作为

当如(式10)所示那样使用t的2次函数的情况下，

表示a0、a1、a2。

(式10)

从步骤S10到步骤S25的处理因为和图1所示的第1种实施例中的处理相同，所以省略详细说明。在步骤S210中近似计算模块52求把在步骤S25中求得的近似参数代入到(式9)中的公式(以下称为近似式)的时间2次微分的绝对值变为最小(理想的是0)的时刻Tv。其中，在此将反应的开始时刻设置为时刻0。在步骤S220中，求时刻Tv中的(式9)的切线。

以下在步骤S230中，近似计算模块52计算反应初期的吸光度曲线变化的部分的表示吸光度变化参数的特征的数值(形状特征量)。参照图13说明形状特征量的例子。在图13中横轴110表示从反应开始的时间的经过，纵轴120表示吸光度。曲线140表示用近似式求得的吸光度变化的近似曲线。直线160是在反应开始时刻的曲线140的切线，直线410是在步骤S220中求得的时刻tv的切线。另外，横轴110上的点420表示直线160和切线410交叉的时刻。横轴110上的点430表示在步骤S210中求得的时刻Tv。纵轴上的点400表示切线410和纵轴交叉的点，纵轴上的点210表示曲线140和纵轴交叉的点。作为形状特征量例如计算以下的4种值使用。

(1)横轴110上的点420表示的时刻(设为Td)

(2)横轴110上的点430表示的时刻(Tv)

(3)用横轴120上的点400表示的吸光度和用点210表示的吸光度的差(设为E0)

(4)直线160的斜率和切线410的斜率的差(设为H0)

这些值是对速率法中的反应构成数据的延迟时间部分的曲线形状进行数值化的值。例如Tv相当于延迟时间的长度，Td、E0、H0成为表示延迟时间部分和渐近直线的乖离的大小的值。用这些值可以定量地处理以往人们在感觉上能够捕捉到的延迟时间的大小。

步骤S35、S40、S45如果在第1种实施例中将形状特征量Tc、Tl、D0、H0置换为本实施例的形状特征量Td、Tv、E0、H0，则因为是和第1种实施例中的步骤S35、S40、S45相同的处理，所以省略说明。

用速率法进行测量时得到的反应过程数据在和时间经过一同线性变化后，有再度变化为曲线的情况。本实施例即使在这种情况下也能够得到好的结果。

在以上说明的第3种实施例中，说明了图1所示的处理用控制部13进行的例子，但也可以用装置的其他部分进行处理。例如，在计算机(PC)10内也可以作为软件执行图12的处理。

如在第1～第3种实施例中说明的那样，在适用了本发明的自动分析装置中，可以根据日常的检验数据检测装置、试剂等的异常，能够有助于装置的性能维护。

符号说明

1：采样盘；2：试剂盘；3：反应盘；4：反应槽；5：采样机构；6：吸移机构；7：搅拌机构；8：测光机构；9：洗净机构；10：计算机(PC)；12：存储装置；13：控制部；14：压电元件驱动器；15：搅拌机构控制器；16：试样容器；17：圆盘；18：试剂瓶；19：圆盘；20：冷库；21：反应容器；22：反应容器架；23：驱动机构；24：探头；25：支承轴；26：悬臂；27：探头；28：支承轴；29：悬臂；31：固定部；33：喷嘴；34：上下驱动机构；51：输入输出模块；52：近似计算模块；53：异常判定模块；54：存储装置；55：数据总线；110：表示时间经过的轴；120：表示吸光度的轴；130：表示在各时刻测量的吸光度的记号；140：表示采用近似式计算的吸光度的曲线；150：模式化表示采用速率法的吸光度变化的曲线；160：近似反应过程数据的曲线的，反应开始时刻的切线；170：进行了反应过程数据近似的曲线渐近的直线；180：表示直线160和直线170交叉的时刻的点；190：表示进行反应过程数据近似的曲线140充分渐近于直线170的时刻的点；200：直线170和纵轴120交叉的点；210：曲线140和纵轴120交叉的点；310：表示D0的值；320：表示Tl的值的轴；330：表示从正常状态的反应过程数据求得的D0、Tl的分布的记号；340：表示从搅拌异常状态中的反应过程数据中求得的D0、Tl的分布的记号；350：识别正常和搅拌异常的边界线；400：切线410和纵轴交叉的点；410：进行了反应过程数据近似的曲线140的时间2次微分成为最小的时刻Tv中的曲线140的切线；420：表示直线160和切线410交叉的时刻的点；430：表示进行了反应过程数据近似的曲线140的时间2次微分成为最小的时刻Tv的点；500：对于检测项目和所使用的试剂的组合，记述了最佳的近似式的表；510：记述了检查项目的列；520：记述了试剂种类的列；530：记述了近似式种类的列；600：对检测出的异常的每种记述了判定方法的表；610：记述了检测的异常种类的列；620：记述了判定方法的列。

Claims (15)

1.一种自动分析装置，包括：

反应容器；

第1分注单元，向上述反应容器中分注试样；

第2分注单元，分注与分注到上述反应容器中的试样进行反应的试剂；

搅拌单元，在上述反应容器内混合上述试样和上述试剂；

测定部，取得在上述试样与上述试剂的反应过程中的多个测定点数据；

数据处理部，处理上述测定点数据；

存储部，存储在上述数据处理部中使用的函数；

输出部，输出上述数据处理部的处理结果，

上述数据处理部选择存储在上述存储部中的多个近似式之一来对上述多个测定点数据进行近似，使用从近似曲线得到的指标进行测定的异常判定。

2.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：上述控制部以使上述测定点数据和上述近似曲线的均方误差变小的方式计算近似式的参数作为上述指标。

3.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：针对检查项目和上述试样的每种组合确定存储在上述存储部中的近似式。

4.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：

上述近似式是下述各式之一：

x＝a*t+b+c*exp(-k*t)……(式4)

x＝a*t+b+e/(t+d)……(式5)

x＝a*t+b+w/{exp(u*t)+v}……(式6)

x＝a*t+b+p*log{1+q*exp(r*t)}……(式7)。

5.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：在对上述多个测定点数据进行了近似的近似曲线中，在将反应开始时的上述近似曲线的切线作为第1直线，将渐近于上述近似曲线的直线作为第2直线时，将下述(1)至(4)的形状特征量中的一个以上作为上述指标使用，进行异常判定，

(1)上述第1、第2直线交叉的时刻，

(2)上述第2直线渐近于预定的阈值以下的时刻，

(3)反应开始时刻的上述第1、第2直线的值的差，

(4)上述第1、第2直线的斜率的差。

6.根据权利要求5所述的自动分析装置，其特征在于：上述存储部具有从正常状态中的反应过程数据得到的形状特征量，和从异常状态的反应过程数据得到的形状特征量的分布数据，应用从测定点数据中求得的形状特征量进行异常判定。

7.根据权利要求5所述的自动分析装置，其特征在于：上述存储部具有组合使用了异常的种类和上述形状特征量的判定式的数据，上述数据处理部进行异常种类的判定。

8.根据权利要求6所述的自动分析装置，其特征在于：上述异常的种类是上述搅拌单元的搅拌异常、上述分注单元的分注异常、上述试剂的异常之一。

9.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：上述异常判定从反应开始以预先设定的时间间隔进行。

10.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：上述存储部具有多个测定点数据的指标和形状特征量，在上述多个测定点数据中选择特定条件的数据进行上述异常判定。

11.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：上述存储部具有多个测定点数据的指标和形状特征量，基于多个测定点数据的指标和形状特征量的分布，进行所示异常判定。

12.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：求上述近似曲线的时间二次微分的绝对值变为最小的时刻的切线，使用上述切线计算所示近似曲线的指标，基于上述指标进行异常判定。

13.根据权利要求12所述的自动分析装置，其特征在于：作为上述近似式，使用在将t作为测定上述测定值的时刻，将x作为上述测定值，将a、b作为参数，将h(t，Ψ)作为包含多个参数Ψ并渐近于0的函数时以

x＝ax+b+h(t，Ψ)

表示的函数，以参数a、b、Ψ作为上述指标对伴随经过时间所测量的测定值的时间序列数据进行异常判定。

14.根据权利要求1所述的自动分析装置，其特征在于：

上述测定部具备：

向上述反应容器照射光的光源；

检测透过上述反应容器的光的检测部。

15.一种分析方法，是使用取得试样和试剂的反应过程中的测定点数据的测定部、处理上述测定点数据的数据处理部、存储在上述数据处理部中使用的函数的存储部的分析方法，其特征在于：

上述测定部取得在试样和试剂的反应过程中的多个测定点数据，

上述数据处理部选择存储在上述存储部中的多个近似式之一来对上述多个测定点数据进行近似，使用从近似曲线得到的指标进行测定的异常判定。

Images