CN102428154A - 长链甘氨酰多元醇型胶凝剂和凝胶 - Google Patents

长链甘氨酰多元醇型胶凝剂和凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明的课题是提供在从酸性至碱性的pH值范围内以少量即可形成凝胶的包含脂肪族氧甘氨酰多元醇的胶凝剂、以及具有高的环境适应性、生物体适应性和生物降解性的凝胶。作为解决本发明课题的方法是提供包含式(1)所示的脂肪族氧甘氨酰多元醇或其可药用的盐的胶凝剂、通过该胶凝剂的自组装而形成的自组装体、以及由该胶凝剂或自组装体与水、醇、水溶液、醇溶液、亲水性有机溶液或疏水性有机溶液形成的凝胶，
Figure DDA0000109743610000011
式中，R表示碳原子数18～20的饱和脂肪族基或具有1个双键的碳原子数18～20的不饱和脂肪族基。

Description

长链甘氨酰多元醇型胶凝剂和凝胶
技术领域
本发明涉及容易工业制造的新的脂肪族氧甘氨酰多元醇型胶凝剂、通过该胶凝剂自组装而形成的自组装体、以及由该胶凝剂或自组装体与各种水溶液构成的凝胶。
本发明的脂肪族氧甘氨酰多元醇型胶凝剂是可以通过2次回流反应来简单地合成的胶凝剂，可以适合用于制造以化妆品、琼脂等凝胶状食品、药品制剂等为代表的各种凝胶状基材。此外，由该胶凝剂获得的凝胶适合在化妆品、(软性)隐形眼镜、纸尿布、芳香剂等日用品用途、旱作农业用途、色谱等分析化学用途、医疗、药学用途、蛋白质的载体、细胞培养相关基材、生物反应器等生物化学领域用途等中作为各种功能性材料。
背景技术
水凝胶由于以水为介质，因此作为生物体适应性高的凝胶是有用的，被用于以纸尿布、化妆品、芳香剂等日用品用途为代表的广泛领域。
作为现有型的水凝胶，可列举琼脂糖等天然高分子凝胶、利用化学共价键使丙烯酰胺凝胶等的高分子链之间交联而成的合成高分子凝胶。
近年来，向水凝胶赋予了物质保持性能、外部刺激应答性能、以及用于保护环境的生物降解性能等各种功能的功能性凝胶备受关注，人们尝试了通过使用共聚反应等在上述天然或合成高分子凝胶中插入功能性分子，来表现各种功能。
为了这样地向水凝胶赋予新的功能，需要详细地研究凝胶的纳米结构、其表面结构，但在上述使用共聚反应插入功能性分子的方法中，存在功能性基团的导入率有限制、精密分子设计较困难这样的问题，此外，还具有未反应的残存物质的安全性的问题、以及凝胶调制非常复杂这样的各种课题。
对于这样的现有“自顶向下(Top down)型”功能性材料的开发，使作为物质的最小单位的原子、分子组装，从而发现作为其组装体的超分子的新功能的“自底向上(Bottom up)型”功能性材料的创制研究备受关注。
在凝胶领域中，通过由低分子化合物自组装所形成的非共价凝胶纤维(所谓的“纳米纤维状的自组装体”)来形成新凝胶的开发也在不断进展。该“自组装”是指，在最初处于任意状态的物质(分子)群中，分子在适当的外部条件下通过分子间的非共价相互作用等而自发地聚集，从而生长为大的功能性组装体。
关于上述新的凝胶，在理论上可以通过单体的分子设计来控制分子间相互作用、分子组装体的弱的非共价键，从而可以控制宏观的凝胶的结构、功能，在这点上备受关注。
但是，关于如何控制低分子化合物之间的分子间相互作用、非共价键，还没有发现明确的方法论，此外，关于非共价凝胶的研究，由于比较容易形成凝胶，因此先进行了在有机溶剂中利用氢键形成的自组装体的研究，而对于水溶液中的自组装化合物(即水凝胶形成剂等)还停留在偶然发现的阶段。
将目前报告的形成非共价凝胶的水凝胶形成剂大体上分成以下3种。
[1.具有两亲性低分子作为骨架的胶凝剂]
是以人工脂质膜作为模型的胶凝剂，可列举以季铵盐部作为亲水部、以烷基长链作为疏水部的表面活性剂型胶凝剂，将二种表面活性剂型分子的亲水部连接而成的双表面活性剂型胶凝剂等。
作为由这样的胶凝剂形成的水凝胶的一例，提出了涉及通过在疏水部具有支链型烷基的阳离子性两亲性化合物的分散水溶液中添加分子量90以上的阴离子而形成的分子组装性水凝胶的方案(专利文献1)。
[2.具有以生物体内成分为基序(motif)的骨架的胶凝剂]
可列举利用了由肽二级结构骨架(α-螺旋结构、β-折叠片结构等)形成的分子组装体之间的聚集胶凝剂。
提出了涉及例如具有α-螺旋结构的胶凝剂(非专利文献1)，具有β-折叠片结构的胶凝剂(非专利文献2)。
[3.具有半人工型低分子作为骨架的胶凝剂]
可认为是由DNA碱基、肽链、糖链等生物体内成分(亲水部)与烷基链(疏水部)等的组合构成的胶凝剂，其组合了先前列举的2种胶凝剂的特征。这里，DNA碱基、肽链和糖链不仅承担着提高亲水性的作用，而且承担着赋予氢键等分子间相互作用的作用。
提出了例如以下方案：包含具有糖结构部位的糖苷氨基酸衍生物的水凝胶形成剂，该糖结构部位具有经N-乙酰化的单糖类或二糖类的糖苷结构(专利文献2)；由通式“RCO(NHCH2CO)mOH”所示的肽脂质和过渡金属通过自组装性而形成的微细中空纤维(专利文献3)等。
此外，公开了具有<疏水部-半胱氨酸残基(在形成网络时形成二硫键)-甘氨酸残基(赋予柔软性)-磷酸化丝氨酸残基-细胞粘着性肽>这样的结构的两亲性肽以疏水部为核而形成β-折叠片型纤维网络(非专利文献3)
而且，还报告了使用化学文库来制作糖脂质型超分子水凝胶的事例(非专利文献4)。
两亲性的由疏水性部+二肽构成的二肽化合物还作为可形成自组装体的“自底向上型”功能性材料之一而备受关注。已知例如，采用具有“2-(萘-2-基氧基)乙酸”+“甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丝氨酸等”这样的特殊脂质部的二肽化合物来形成水凝胶。然而，这些都是将酸性水溶液凝胶化、或凝胶化所得的水凝胶为酸性的方案(非专利文献5)。
与此相对，由作为天然存在的脂肪酸的月桂酸或肉豆蔻酸与甘氨酰甘氨酸所构成的脂质肽化合物不形成水凝胶，而是形成具有多重囊泡(vesicle)的内径50-90nm左右的中空有机纳米管而析出(例如专利文献3)。
此外，在两亲性化合物中，脂质甘氨酰多元醇也作为表面活性剂、乳化剂而有效利用(非专利文献6)，但同文献中记载的脂质甘氨酰多元醇(1a～3a)自组装而形成的自组装体不能形成水凝胶。
专利文献
专利文献1：日本特开2002-085957号公报
专利文献2：日本特开2003-327949号公报
专利文献3：日本特开2004-250797号公报
非专利文献
非专利文献1：W.A.Pekata et.al.，SCIENCE，281，389(1998)
非专利文献2：A.Aggeli et.al.，Angew.Chem.Int.Ed.，2003，42，5603-5606
非专利文献3：JefffryD.Hartgerink，Elia Beniaah，Samuel I.Stupp，SCIENCE，vol 294，1684-1688(2001)
非专利文献4：松本真治，滨地格，ド一ジンニユ一スNo.118，1-16(2006)
非专利文献5：Z.Yang，B.Xu et.al.，J.Mater.Chem.2007，17，850-854
非专利文献6：M.Suzuki，S.Owa，H.Shirai and K.Hanabusa，Tetrahedron 63(2007)7302-7308
发明内容
发明所解决的课题
对于现有型的水凝胶而言，其在形成合成高分子凝胶时，此外在根据情况将明胶(胶原)等天然高分子凝胶化时，需要使用具有醛基的交联剂。
此外，天然高分子凝胶自不待言，为了向(合成)高分子凝胶赋予功能，需要对高分子链进行化学修饰、或进行共聚反应以插入功能分子。
这样，对于现有型的水凝胶而言，凝胶的调制较复杂，并具有未反应的交联剂、共聚反应时的未反应物质残存于水凝胶内这样的问题。
此外，在迄今为止所提出的形成上述非共价凝胶的水凝胶形成剂中，在上述将两亲性低分子作为骨架(1.)的情况下，有时由于介质的pH值而不能形成凝胶。即，在碱性范围内形成胶束而形成乳化液，另一方面，在酸性范围内自组装成纤维状而获得水凝胶，但是还没有报告过在对生物体安全的中性范围内进行水凝胶化的例子。此外，还具有季铵阳离子等(例如专利文献1)对生物体环境的安全性令人担心等课题。
此外，对于以生物体内成分为基序的骨架(2.)而言，具有不适合大量制造这样的生产性问题、凝胶形成能力依赖于温度、pH值这样的课题。
而且，对于具有半人工型低分子作为骨架的胶凝剂(3.)而言，参照例如专利文献2所记载的合成构成该水凝胶形成剂的糖苷氨基酸衍生物的反应方案(图1)，明确写明了要使用毒性高的叠氮化钠，此外对于专利文献3所记载的中空纤维的自组装，需要添加过渡金属(离子)等，在生物体适应性、环境安全性方面存在课题。
这样，对于迄今为止报告的各种非共价的水凝胶和形成该凝胶的水凝胶形成剂而言，在凝胶形成能力(凝胶结构保持能力)、对生物体环境的安全性等方面要求进一步改善。
此外，从对生物体环境的安全性的观点出发，对可以以更少量添加量来形成凝胶的水凝胶形成剂具有潜在要求。
本发明是基于上述事情而做出的，其所要解决的课题是提供一种胶凝剂，所述胶凝剂是使用在化妆品、医药制剂中所用的那样的安全且通用性高的高级醇、天然存在的氨基酸、以及多元醇而成的，由于可以通过2种回流反应的2阶段反应来廉价且容易地获得因此可以工业化，具有即使少量添加也可形成凝胶的高凝胶化能力并包含脂质甘氨酸多元醇。
特别是，本发明提供了一种具有高凝胶化能力的胶凝剂，其在从酸性至碱性这样的宽pH值范围内、特别是即使在中性范围，也可以通过极少量的添加使醇、混合了有机溶剂的水溶液、或溶解了无机盐、有机盐的水溶液形成凝胶。
此外，本发明提供了一种凝胶，其在从酸性至碱性这样的宽pH值范围内稳定地保持凝胶结构，而且具有高的环境适应性、生物体适应性和生物降解性。
用于解决课题的方法
本发明中，作为第1观点，涉及一种胶凝剂，其特征在于，包含式(1)所示的脂肪族氧甘氨酰多元醇或其可药用的盐，
Figure BDA0000109743590000061
式中，R表示碳原子数18～20的饱和脂肪族基或具有1个双键的碳原子数18～20的不饱和脂肪族基。
作为第2观点，涉及第1观点所述的胶凝剂，R表示碳原子数18的饱和脂肪族基或具有1个双键的碳原子数18的不饱和脂肪族基。
作为第3观点，涉及第1观点所述的胶凝剂，R为硬脂基或油基。
作为第4观点，涉及一种自组装体，其是通过第1观点～第3观点的任一项所述的胶凝剂的自组装而形成的。
作为第5观点，涉及一种凝胶，其是由第1观点～第3观点的任一项所述的胶凝剂或第4观点所述的自组装体与水、醇、水溶液、醇溶液、亲水性有机溶液或疏水性有机溶液形成的。
作为第6观点，涉及第5观点所述的凝胶，所述醇溶液为选自甲醇、乙醇、2-丙醇和异丁醇中的至少一种醇的水溶液。
作为第7观点，涉及第5观点所述的凝胶，所述亲水性有机溶液为选自丙酮和二
Figure BDA0000109743590000062
烷中的至少一种亲水性有机溶剂的溶液。
作为第8观点，涉及第5观点所述的凝胶，所述水溶液为使选自无机碳酸盐、无机硫酸盐、无机磷酸盐和无机磷酸氢盐中的至少一种无机盐，或选自有机胺盐酸盐和有机胺乙酸盐中的至少一种有机盐溶解得到的水溶液。
作为第9观点，涉及第8观点所述的凝胶，所述无机盐为选自碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种无机盐，所述有机盐为选自乙二胺盐酸盐、乙二胺四乙酸盐和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐中的至少一种有机盐。
作为第10观点，涉及第5观点所述的凝胶，所述疏水性有机溶液为选自植物油、酯类和烃类中的至少一种疏水性有机溶剂的溶液。
发明的效果
关于本发明的胶凝剂，由于不使用在现有型的凝胶形成时所需的交联剂等，可以使水、醇、水溶液、醇溶液、亲水性有机溶液等水性介质凝胶化而形成凝胶，因此不引起未反应的交联剂的残存这样的问题。此外，由于本发明的胶凝剂包含低分子化合物，因此可以在不包含如现有的胶凝剂那样为了表现功能而插入的功能性分子的未反应物质的情况下形成凝胶。
而且，本发明的胶凝剂不仅可以使上述的水性介质形成凝胶，而且可以使油等疏水性有机溶液等疏水性介质形成凝胶。
此外，本发明的胶凝剂与现有的低分子型的胶凝剂不同，由于由可以作为化妆品、药品的添加剂使用的高级醇、多元醇和天然存在的甘氨酸构成，因此生物体安全性高，而且由于可以通过二次回流反应容易且大量地合成，因此是经济上也优异的低分子型胶凝剂。
此外，本发明的胶凝剂在酸性范围至碱性范围的宽pH值范围内，对于在醇溶液、混合了亲水性有机溶剂的水溶液、溶解了无机盐和/或有机盐的水溶液，也可以形成凝胶。特别是，从细胞培养的基材、医用材料、或化妆品用材料等所要求的高安全性的观点出发，在中性范围对各种水溶液具有凝胶形成能力的本发明的胶凝剂在上述用途中非常有用。
此外，本发明的胶凝剂即使将构成该胶凝剂的脂肪族氧甘氨酰多元醇2种以上混合使用，也可以具有作为胶凝剂的凝胶形成能力。
此外，本发明的胶凝剂中，除了上述式(1)所示的脂肪族氧甘氨酰多元醇以外，即使混合可形成自组装体的其它各种肽，即以脂肪酸对N末端进行了修饰的三肽、四肽，也可以各自或混合而形成自组装体。
此外，本发明的胶凝剂在溶解阴离子性表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂的水溶液中，也可以与表面活性剂混合而形成自组装体。
此外，关于本发明的胶凝剂，可以使低分子化合物吸附于由自组装而形成的自组装体或包含在自组装体内，从而形成可缓慢释放低分子化合物的凝胶。
此外，由于本发明的胶凝剂不使用近年来由于BSE感染等而成为问题的来源于动物的材料(胶原、明胶、Matrigel等)，而是仅由脂质和肽构成的人工低分子化合物，因此所得的凝胶不会发生由感染等引起的问题。而且，不使用叠氮化钠等反应性高的毒性试剂，而是仅通过脂质与肽的酰胺化反应就可以制造胶凝剂，因而可以适合用作安全性高的胶凝剂。
另外，本发明的胶凝剂可以用于除了凝胶以外的用途，例如，还可以用作细胞损伤保护材料、朗缪尔单分子层(Langmuir monolayer)。
此外，关于本发明的自组装体，在上述胶凝剂以疏水性基团为中心进行自组装时，多元醇部位于其最外侧(即自组装体表面)，因此进入生物体内时，不易与生物体细胞发生排斥反应，细胞粘着性也优异。因此，可以适合用于医疗用的缓释性载体、吸附剂、再生医疗用支架材料等。
除了上述用途以外，在食品工业、农林业、化妆品领域、纤维工业中作为稳定剂、分散剂、湿润剂是有用的，作为掺杂了金属、导电性物质的纳米部件是有用的，在电子、信息领域中作为滤波器用材料、导电性材料也是有用的。
而且，由于本发明的凝胶在酸性范围至碱性范围的宽pH值范围内、特别是即使在中性条件下，也可以稳定地保持凝胶结构，因此适合于细胞培养等生物化学材料、医用材料用途。
此外，本发明的凝胶与上述现有凝胶相比，通过少量添加胶凝剂即可获得，因此在生物体方面、环境方面都可以说是安全性高的凝胶。
此外，如上所述，由作为低分子化合物的脂肪族氧甘氨酰多元醇获得的凝胶在外部环境中，例如在土壤中使用的情况下，容易被土壤细菌等分解，此外，在生物体内使用的情况下，容易被代谢酶分解，因此对环境、生物体的负荷少。
具体实施方式
[胶凝剂]
本发明的胶凝剂包含具有下述式(1)所示结构的脂肪族氧甘氨酰多元醇或其可药用的盐，该脂肪族氧甘氨酰多元醇由来源于具有高脂溶性的长链的高级醇的部分、来源于甘氨酸的部分、和来源于多元醇(葡糖酸内酯)的部分构成。
Figure BDA0000109743590000091
在上述式(1)中，来源于高级醇的部分中所包含的R表示碳原子数18～20的饱和脂肪族基或具有1个双键的碳原子数18～20的不饱和脂肪族基。
R优选为碳原子数18的饱和脂肪族基或具有1个双键的碳原子数18的不饱和脂肪族基，特别优选为硬脂基(十八烷基)或油基。
[由胶凝剂形成的自组装体]
如果在水、醇、水溶液、醇溶液或亲水性有机溶液中添加本发明的胶凝剂，则式(1)中的来源于甘氨酸的部分以及来源于多元醇的部分通过氢键而形成分子间非共价键，另一方面，式(1)中的来源于高级醇的部分以疏水地填装(packing)的方式进行自组装(或也称为自组织)，形成自组装体。
作为参考，图1显示构成本发明的胶凝剂的脂肪族氧甘氨酰多元醇的自组装和凝胶化的概念图的一例(但是，在本发明中，不一定所有脂肪族氧甘氨酰多元醇都采取图1所示的自组装和凝胶化的形态)。
该脂肪族氧甘氨酰多元醇分子(a)以作为疏水性部位的来源于高级醇的部分为中心进行组装(b)，通过自组装来形成自组装体(c)。自组装体的形状不受限定，可列举筒状或板状的形状。
另外，如果在植物油等疏水性的有机溶液中添加本发明的胶凝剂，则此时相反地，上述式(1)中的来源于甘氨酸的部分以及来源于多元醇的部分以亲水地填装的方式进行自组装，形成自组装体。
[凝胶]
如果在水、醇、水溶液、醇溶液或亲水性有机溶液等水性介质中形成上述自组装体，则该自组装体形成三维网状结构(例如，参照图1中的(d))，进而通过自组装体表面的亲水性部位(来源于甘氨酸的部分、来源于多元醇的部分)与水性介质之间形成非共价键而溶胀，从而水性介质凝胶化，形成水凝胶。
此外，如果在植物油(疏水性有机溶液)等疏水性介质中形成上述自组装体，则该自组装体也同样地形成三维网状结构，进而通过自组装体表面的疏水性部位(来源于高级醇部分)与疏水性介质由于疏水性相互作用而组装，从而疏水性介质凝胶化，形成凝胶。
上述水性介质只要不妨碍胶凝剂的自组装、凝胶化即可，没有特别地限制，作为优选的具体例，可以使用水或在水中溶解了无机盐或有机盐的水溶液(本说明书中称为水溶液)、醇或水与醇的混合溶液(本说明书中称为醇溶液)、水与亲水性有机溶剂的混合溶液(本说明书中称为亲水性有机溶液)。
上述醇优选为在水中自由溶解的水溶性醇，更优选为碳原子数1～6的醇、多元醇、高级醇、甘油酯类。
具体而言，作为碳原子数1～6的醇，可列举甲醇、乙醇、2-丙醇或异丁醇等；作为多元醇，可列举乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等；作为高级醇，可列举辛基十二烷醇、硬脂醇、油醇等；作为甘油酯类，可列举三辛酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、硬脂酸甘油酯等。
上述亲水性有机溶剂是指除了醇以外的、并且在水中以任意的比例溶解的有机溶剂。作为所用的亲水性有机溶剂的例子，可列举丙酮或二
Figure BDA0000109743590000101
烷等。
可以添加多种上述无机盐或有机盐，优选为1或2种。优选通过添加2种盐来使溶液具有缓冲能力。
作为优选的无机盐的例子，可列举无机碳酸盐、无机硫酸盐、无机磷酸盐和无机磷酸氢盐。更优选为碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠，进一步优选为碳酸钙、硫酸镁、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
另外，作为优选的有机盐的例子，可列举有机胺的盐酸盐或有机胺乙酸盐。更优选为乙二胺盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐。
上述疏水性介质只要不妨碍胶凝剂的自组装、凝胶化即可，没有特别地限制，作为优选的具体例，可以使用选自植物油、酯类和烃类中的至少一种疏水性有机溶剂的溶液。
作为上述疏水性介质的优选的具体例，可列举例如橄榄油、椰子油、蓖麻籽油、霍霍巴油或向日葵油等植物油；辛酸十六烷基酯、肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯等酯类；矿物油或氢化聚异丁烯等烃类。
另外，在本发明中，将这些疏水性介质总称为疏水性有机溶液。
此外，作为在水性介质中添加本发明的胶凝剂时的水凝胶形成时的机制，考虑以下的事项。
即，构成胶凝剂的脂肪族氧甘氨酰多元醇的羟基部位(来源于多元醇部分)在从酸性至中性时没有氢原子离解，而在羟基之间形成氢键，进行自组装。另一方面，在碱性时，氢原子离解，这里与溶液中存在的金属离子键合，可以介由该金属离子交联，进行自组装。
如上所述，通过本发明的胶凝剂，即使在中性范围也可以形成稳定的凝胶。此外，由于本发明的胶凝剂是包含以来源于天然的物质、具有安全性的物质作为原料的低分子化合物即脂肪族氧甘氨酰多元醇的胶凝剂，因此胶凝剂和由该胶凝剂获得的凝胶都可以在环境、生物体内分解，可以获得生物体适应性高的胶凝剂和凝胶。
因此，本发明的胶凝剂和由该胶凝剂获得的凝胶可以用作细胞培养基材、细胞、蛋白质等生物体分子的保存材料、外用基材、医疗用材料、生物化学用材料、化妆品材料、食品用材料、隐形眼镜、纸尿布、人工致动材料、旱作农业用材料等各种领域中的材料。此外，可以作为酶等的生物反应器载体，广泛用于研究、医疗、分析、各种产业。
而且，由于本发明的凝胶是由低分子化合物(脂肪族氧甘氨酰多元醇)形成的凝胶，因此通过该化合物的设定，可以形成例如通过外部刺激应答性进行溶胶-凝胶转换的凝胶等，不需要高分子链的修饰、实施共聚反应，也可以容易地附加各种功能。
实施例
以下，列举实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
[实施例中使用的简写符号]
以下的实施例中使用的简写符号的意思如下。
Gly：甘氨酸
Ala：丙氨酸
[长链甘氨酰多元醇的合成]
例1：式(1)所示的长链甘氨酰多元醇(脂肪族氧甘氨酰多元醇)的合成
Figure BDA0000109743590000121
使油醇(20.0g，74.5毫摩尔)、甘氨酸(6.2g，82.6毫摩尔)悬浮于甲苯(400mL)中，添加对甲苯磺酸一水合物(23.6g，124毫摩尔)，加热回流4小时。放冷后，减压浓缩至一半以下的量，用二氯甲烷稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤。
使有机层用硫酸钠进行干燥，过滤后，减压浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱色谱(硅胶200g，甲醇∶二氯甲烷＝0∶100～1∶30)进行纯化，获得作为褐色液体的目标化合物(17.9g，55.0毫摩尔，收率67％)。
将这样获得的化合物(17.9g，55.0毫摩尔)溶解于乙醇(350mL)中，添加D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(9.8g，55.0毫摩尔)，加热回流5小时。放冷后，在室温下慢慢地搅拌一晚，过滤出生成的结晶，用甲醇洗涤，进行干燥，获得了作为白色结晶的式(1)所示的脂肪族氧甘氨酰多元醇(17.5g，34.7毫摩尔，收率63％)。
·1H NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：7.99(1H，t，J＝5.8Hz1NH Gly)，5.49(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，5.4-5.3(2H，m，-CH＝CH-)，4.54(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.47(1H，d，J＝5.8Hz，-OH)，4.37(1H，d，J＝7.4Hz，-OH)，4.34(1H，t，J＝5.5Hz，-CH2-OH)，4.08-4.01(3H，m，-CH(OH)-，-CH2O-)，3.94-3.89(2H，m，-CH(OH)-，α-CH Gly)，3.77(1H，m，α-CH Gly)，3.57(1H，m，-CH2-OH)，3.52-3.44(2H，m，-CH(OH)-×2)，3.38(1H，m，-CH2-OH)，2.0-1.9(4H，m，-CH2-CH＝CH-CH2-)，1.58-1.52(2H，m，-CH2-)，1.34-1.20(22H，m，-CH2-)，0.85(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
·FT-MS +m/z计算值C26H50O8N1[M+H]+504.35364，实测值504.3541
例2：式(2)所示的长链甘氨酰多元醇(脂肪族氧甘氨酰多元醇)的合成
Figure BDA0000109743590000131
使十八烷醇(7.9g，29.2毫摩尔)、甘氨酸(2.0g，26.6毫摩尔)悬浮于甲苯(80mL)中，添加对甲苯磺酸一水合物(6.6g，34.7毫摩尔)，加热回流18小时。放冷后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤之后，使有机层用硫酸钠进行干燥，过滤后，减压浓缩。在所得的残渣中添加4M盐酸二
Figure BDA0000109743590000132
烷溶液(20mL)，减压浓缩之后，过滤出生成的结晶，用乙酸乙酯洗涤。将结晶再次溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，将有机层用硫酸钠进行干燥之后，过滤，经减压浓缩，获得作为白色固体的目标化合物(5.5g，16.8毫摩尔，收率63％)。
将如上所述获得的化合物(5.5g，16.8毫摩尔)悬浮于乙醇(100mL)中，添加D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(3.0g，16.8毫摩尔)，加热回流5小时。放冷后，在室温下慢慢地搅拌一晚，过滤出生成的结晶之后，用二氯甲烷洗涤，进行干燥，获得了作为白色结晶的式(2)所示的脂肪族氧甘氨酰多元醇(6.1g，12.1毫摩尔，收率72％)。
·1H NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：7.92(1H，t，J＝5.8Hz1NH Gly)，5.40(1H，d，J＝4.9Hz，-OH)，4.46(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.40(1H，d，J＝5.5Hz，-OH)，4.30(1H，d，J＝7.0Hz，-OH)，4.27(1H，t，J＝5.5Hz，-CH2-OH)，4.08-4.02(3H，m，-CH(OH)-，-CH2O-)，3.94-3.88(2H，m，-CH(OH)-，α-CH Gly)，3.79(1H，m，α-CH Gly)，3.58(1H，m，-CH2-OH)，3.52-3.44(2H，m，-CH(OH)-×2)，3.38(1H，m，-CH2-OH)，1.60-1.54(2H，m，-CH2-)，1.35-1.20(30H，m，-CH2-)，0.86(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
·FT-MS +m/z计算值C26H52O8N1[M+H]+506.36929，实测值506.3696
例3：式(3)所示的长链甘氨酰多元醇的合成
Figure BDA0000109743590000141
使硬脂胺(200mg，0.74毫摩尔)、N-Boc-甘氨酸(156mg，0.89毫摩尔)悬浮于二氯甲烷(4mL)中，添加WSC(水溶性碳二亚胺：185mg，0.96毫摩尔)、二异丙基乙胺(126mL，0.74毫摩尔)，搅拌4小时。用二氯甲烷稀释后，用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤。
使有机层用硫酸钠进行干燥，过滤后，减压浓缩。将所得的残渣溶解于二氯甲烷(4mL)中，添加4M盐酸二
Figure BDA0000109743590000142
烷溶液(3mL)，搅拌3小时，过滤出生成的结晶之后，用二氯甲烷洗涤。将所得的结晶再次溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，将有机层用硫酸钠干燥之后，过滤，经减压浓缩，获得作为白色结晶的目标化合物(106mg，0.32毫摩尔，两步骤的收率43％)。
将如上所述获得的化合物(100mg，0.31毫摩尔)溶解于乙醇(5mL)中，添加D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(55mg，0.31毫摩尔)，加热回流3小时。放冷后，在室温下慢慢地搅拌一晚，过滤出生成的结晶之后，用甲醇洗涤，进行干燥，获得作为白色结晶的式(3)所示的长链甘氨酰多元醇(110mg，0.22毫摩尔，收率70％)。
·1H NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：7.94(1H，t，J＝5.8Hz1NH Gly)，7.73(1H，t，J＝5.8Hz，-NH-)，5.60(1H，d，J＝4.6Hz，-OH)，4.63(1H，d，J＝6.2Hz，-OH)，4.59(1H，d，J＝5.5Hz，-OH)，4.54(1H，d，J＝7.0Hz，-OH)，4.36(1H，t，J＝5.5Hz，-CH2-OH)，4.05(1H，m，-CH(OH)-)，3.92(1H，m，-CH(OH)-)，3.73(1H，m，α-CH Gly)，3.64-3.42(4H，m，α-CH Gly，-CH2-OH，-CH(OH)-×2)，3.37(1H，m，-CH(OH)-)，3.10-2.96(2H，m，-CH2NHCO-)，1.42-1.32(2H，m，-CH2-)，1.30-1.20(30H，m，-CH2-)，0.85(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
·FT-MS +m/z计算值C26H53O7N2[M+H]+505.38528，实测值505.3856
例4：式(4)所示的长链甘氨酰多元醇的合成
Figure BDA0000109743590000151
使十一烷醇(304mL，1.47毫摩尔)、甘氨酸(100mg，1.33毫摩尔)悬浮于甲苯(2mL)中，添加对甲苯磺酸一水合物(330mg，1.73毫摩尔)，加热回流3小时。放冷后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤之后，将有机层用硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。在所得的残渣中添加4M盐酸二
Figure BDA0000109743590000152
烷溶液(3mL)，减压浓缩之后，过滤出生成的结晶，用乙酸乙酯洗涤。将结晶再次溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，经减压浓缩，获得作为淡黄色液体的目标化合物(259mg，1.13毫摩尔，收率85％)。
将如上所述获得的化合物(212mg，0.92毫摩尔)溶解于乙醇(4mL)中，添加D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯14(165mg，0.92毫摩尔)，加热回流3小时。放冷后，在室温下慢慢地搅拌一晚，过滤出生成的结晶，用二氯甲烷洗涤，进行干燥，获得作为白色结晶的式(4)所示的长链甘氨酰多元醇(268mg，0.66毫摩尔，收率71％)。
·1H NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：8.00(1H，t，J＝5.8Hz1NH Gly)，5.49(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.54(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.48(1H，d，J＝5.8Hz，-OH)，4.38(1H，d，J＝7.3Hz，-OH)，4.34(1H，t，J＝5.8Hz，-CH2-OH)，4.08-4.02(3H，m，-CH(OH)-，-CH2O-)，3.94-3.88(2H，m，-CH(OH)-，α-CHGly)，3.77(1H，m，α-CH Gly)，3.58(1H，m，-CH2-OH)，3.52-3.44(2H，m，-CH(OH)-×2)，3.38(1H，m，-CH2-OH)，1.60-1.54(2H，m，-CH2-)，1.35-1.20(16H，m，-CH2-)，0.86(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
·FT-MS +m/z计算值C19H38O8N1[M+H]+408.25974，实测值408.2589
例5：式(5)所示的长链甘氨酰多元醇的合成
Figure BDA0000109743590000161
使油醇(330mg，1.23毫摩尔)、L-丙氨酸(100mg，1.12毫摩尔)悬浮于甲苯(4mL)中，添加对甲苯磺酸一水合物(278mg，1.46毫摩尔)，加热回流3小时。放冷后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤之后，将有机层用硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱色谱(硅胶2g，甲醇∶二氯甲烷＝0∶100～1∶30)进行纯化，获得作为褐色糊浆的目标化合物(358mg，1.06毫摩尔，收率95％)。
使这样获得的化合物(304mg，0.90毫摩尔)溶解于乙醇(8mL)中，添加D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(161mg，0.90毫摩尔)，加热回流3小时。放冷后，减压浓缩，将所得的残渣通过硅胶柱色谱(硅胶6g，甲醇∶二氯甲烷＝0∶100～1∶50～1∶30)进行纯化，获得作为白色结晶的式(5)所示的长链甘氨酰多元醇(116mg，0.22毫摩尔，收率25％)。
·1H NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：7.90(1H，d，J＝7.3Hz1NH Ala)，5.39(1H，d，J＝5.5Hz，-OH)，5.38-5.3(2H，m，-CH＝CH-)，4.53(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.44(1H，d，J＝5.8Hz，-OH)，4.38-4.25(3H，m，-OH，-CH2-OH，α-CH Ala)，4.10-3.98(3H，m，-CH(OH)-，-CH2O-)，3.89(1H，m，-CH(OH)-)，3.58(1H，m，-CH2-OH)，3.52-3.44(2H，m，-CH(OH)-×2)，2.0-1.9(4H，m，-CH2-CH＝CH-CH2-)，1.60-1.52(2H，m，-CH2-)，1.34-1.20(25H，m，-CH2-，CH3 Ala)，0.85(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
*然而，-CH2-OH的1H分包含于3.3ppm水峰中。
·FT-MS +m/z计算值C27H52O8N1[M+H]+518.36929，实测值518.3699
例6：式(6)所示的长链甘氨酰多元醇的合成
Figure BDA0000109743590000171
使油醇(225mg，0.84毫摩尔)、甘氨酸(63mg，0.84毫摩尔)悬浮于甲苯(3mL)中，添加对甲苯磺酸一水合物(211mg，1.11毫摩尔)，加热回流5小时。放冷后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤之后，使有机层用硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱色谱(硅胶2g，甲醇∶二氯甲烷＝0∶100～1∶30)进行纯化，获得作为褐色液体的目标化合物(219mg，0.67毫摩尔，收率80％)。
将如上所述获得的化合物(219mg，0.67毫摩尔)溶解于乙醇(5mL)中，添加D-葡庚糖酸-1，4-内酯(140mg，0.67毫摩尔)，加热回流4小时。放冷后，在室温下慢慢地搅拌一晚，过滤出生成的结晶之后，用乙醇洗涤，进行干燥，获得作为白色结晶的式(6)所示的长链甘氨酰多元醇(176mg，0.33毫摩尔，收率49％)。
·1H NMR(500MHz DMSO-d6δppm)：8.23(1H，t，J＝6.1Hz1NH Gly)，5.74(1H，d，J＝6.4Hz，-OH)，5.4-5.3(2H，m，-CH＝CH-)，4.79(1H，d，J＝4.3Hz，-OH)，4.46(1H，d，J＝5.5Hz，-OH)，4.44(1H，d，J＝5.2Hz，-OH)，4.35(1H，d，J＝6.7Hz，-OH)，4.32(1H，t，J＝5.8Hz，-CH2-OH)，4.06-3.98(3H，m，-CH2O-，-CH(OH)-)，3.92-3.82(3H，m，-CH(OH)-，α-CH×2Gly)，3.71(1H，m，-CH(OH)-)，3.57(1H，m，-CH2-OH)，3.52-3.44(2H，m，-CH(OH)-×2)，2.0-1.9(4H，m，-CH2-CH＝CH-CH2-)，1.60-1.52(2H，m，-CH2-)，1.34-1.20(22H，m，-CH2-)，0.85(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
*然而，-CH2-OH的1H分包含于3.3ppm水峰中。
·FT-MS +m/z计算值C27H52O9N1[M+H]+534.36421，实测值534.3646
实施例1：采用纯水的凝胶化的评价
使用由上述例1～例6合成的长链甘氨酰多元醇，在螺纹管(マルエムNo1，(株)マルエム制)中添加超纯水(栗田工业(株)制)以使这些长链甘氨酰多元醇的浓度为1％、2％或5％(w/v)，在微量恒温仪恒温槽(日本ジエネテイクス(株)制)中加热至100℃，其后，在室温下放置24小时。将溶液的流动性消失、即使倒置螺纹管溶液也不流下的状态判定为“凝胶化(○)”。所得的结果示于表1中。
由例1调制的上述式(1)所示的长链甘氨酰多元醇在1％和2％浓度(w/v)时形成了溶胶，但在5％浓度(w/v)时确认了凝胶化。
此外，由例2调制的上述式(2)所示的长链甘氨酰多元醇在1％浓度(w/v)时形成了溶胶，但在2％浓度(w/v)时确认了凝胶化。
此外，由例6调制的上述式(6)所示的长链甘氨酰多元醇在2％浓度(w/v)时确认了凝胶化。
表1以纯水为介质的凝胶化的评价
Figure BDA0000109743590000191
实施例2：采用聚乙二醇400(PEG400)的凝胶化的评价
使用由上述例1～例6合成的长链甘氨酰多元醇，在螺纹管(マルエムNo1，(株)マルエム制)中添加PEG400(和光纯药工业(株)制)以使这些长链甘氨酰多元醇的浓度为0.5％、1％、2％或5％(w/v)，在微量恒温仪恒温槽(日本ジエネテイクス(株)制)中加热至100℃，其后，在室温下放置24小时。将溶液的流动性消失、即使倒置螺纹管溶液也不流下的状态判定为“凝胶化(○)”。所得的结果示于表1中。
由例1调制的上述式(1)所示的长链甘氨酰多元醇在0.5％浓度(w/v)时形成了溶胶，但在1％和2％浓度(w/v)时确认了凝胶化。
此外，由例2调制的上述式(2)所示的长链甘氨酰多元醇在5％浓度(w/v)时确认了凝胶化。
此外，由例4调制的上述式(4)所示的长链甘氨酰多元醇在2％浓度(w/v)时确认了凝胶化，由例5调制的上述式(5)所示的长链甘氨酰多元醇在5％浓度(w/v)时确认了凝胶化。
表2以PEG400为介质的凝胶化的评价
Figure BDA0000109743590000201
实施例3：采用橄榄油、乙醇、水溶液(pH＝8)的凝胶化的评价
在螺纹管(マルエムNo1，(株)マルエム制)中添加橄榄油(和光纯药工业(株)制)、乙醇或水溶液(将6N氢氧化钠(纯正化学(株)制)用水稀释以调整为pH＝8)，使由上述例1合成的上述式(1)所示的长链甘氨酰多元醇的浓度为0.5％或1％(w/v)，在微量恒温仪恒温槽(日本ジエネテイクス(株)制)中加热至100℃，其后，在室温下放置2～24小时。将溶液的流动性消失、即使倒置螺纹管溶液也不流下的状态判定为“凝胶化(○)”。所得的结果示于表3中。
表3以橄榄油、乙醇、水溶液(pH＝8)为介质的凝胶化的评价
Figure BDA0000109743590000211
由例1调制的上述式(1)所示的长链甘氨酰多元醇在1％浓度(w/v)时，以橄榄油、乙醇和水溶液(pH＝8)为介质时，确认了凝胶化。
实施例4：采用乙醇、水溶液(pH＝8)的凝胶化的评价
在螺纹管(マルエムNo1，(株)マルエム制)中添加乙醇或水溶液(将6N氢氧化钠(纯正化学(株)制)用水稀释以调整为pH＝8)，以使由上述例2合成的上述式(2)所示的长链甘氨酰多元醇的浓度为2％或5％(w/v)，在微量恒温仪恒温槽(日本ジエネテイクス(株)制)中加热至100℃，其后，在室温下放置2～24小时。将溶液的流动性消失、即使倒置螺纹管溶液也不流下的状态判定为“凝胶化(○)”。所得的结果示于表4中。
表4以乙醇、水溶液(pH＝8)为介质的凝胶化的评价
Figure BDA0000109743590000221
由例2调制的上述式(2)所示的长链甘氨酰多元醇在以乙醇和水溶液(pH＝8)为介质时，在5％浓度(w/v)时确认了凝胶化，此外，在以水溶液(pH＝8)为介质时，在2％浓度(w/v)时也确认了凝胶化。
如上述结果所示，由例1调制的上述式(1)所示的长链甘氨酰多元醇，以及由例2调制的上述式(2)所示的长链甘氨酰多元醇在水、PEG400、乙醇、水溶液(pH＝8)的任一种中均可以形成凝胶。此外，由例1调制的上述式(1)所示的长链甘氨酰多元醇在以橄榄油为介质的情况下也可以形成凝胶。
产业可利用性
根据本发明的胶凝剂和由该胶凝剂获得的凝胶在从酸性范围至碱性范围的宽pH值范围、特别是即使在中性条件下，也可以稳定地保持凝胶结构，生物体适应性非常高，因此适合于作为各种功能性材料的用途。
例如，从适于上述宽pH值的观点出发，适合于洗涤剂(医疗用、生活用、工业用等)、溶胶、胶凝剂(化妆品、其它日用品用途)、色素稳定用途的胶凝剂、食品用添加剂(酸性食品、碱性食品、中性食品等)等用途。
此外，在中性范围，可以用作细胞培养基材、皮肤基材等生物、生物化学材料、在酸性范围，可以用作胃酸调节剂、肠溶性制剂、利用饱腹感的生物降解性抗代谢剂等药物制剂的基材；可以用作制造含有果胶等的酸性乳饮料时的稳定剂、添加剂；或可以用于碱性土壤的改良用途等。
此外，在碱性范围，可以在制造碱性饮料、乳饮料时用作稳定剂、添加剂，可以用于使用了各种碱性酶(碱性蛋白酶、碱性神经酰胺酶、碱性淀粉酶、碱性木聚糖酶、碱性果胶酸裂合酶等)的催化反应的用途，可以在嗜碱菌的产业利用中使用，可以用作碱性电池等中使用的胶凝剂，可以用于酸性土壤的改良剂用途，另外可以用作生物反应器、洗剂/皂、化妆品、药物开发、分析检查等各种产业中使用的基材、反应添加剂、促进剂。
附图说明
图1为显示将胶凝剂添加至水性介质的情况下的自组装和接下来的凝胶化的概念图的图。

Claims (10)

1.一种胶凝剂，其特征在于，包含式(1)所示的脂肪族氧甘氨酰多元醇或其可药用的盐，
Figure FDA0000109743580000011
式中，R表示碳原子数18～20的饱和脂肪族基或具有1个双键的碳原子数18～20的不饱和脂肪族基。
2.根据权利要求1所述的胶凝剂，R表示碳原子数18的饱和脂肪族基或具有1个双键的碳原子数18的不饱和脂肪族基。
3.根据权利要求1所述的胶凝剂，R为硬脂基或油基。
4.一种自组装体，其是通过权利要求1～3的任一项所述的胶凝剂的自组装而形成的。
5.一种凝胶，其是由权利要求1～3的任一项所述的胶凝剂或权利要求4所述的自组装体与水、醇、水溶液、醇溶液、亲水性有机溶液或疏水性有机溶液形成的。
6.根据权利要求5所述的凝胶，所述醇溶液为选自甲醇、乙醇、2-丙醇和异丁醇中的至少一种醇的溶液。
7.根据权利要求5所述的凝胶，所述亲水性有机溶液为选自丙酮和二
Figure FDA0000109743580000012
烷中的至少一种亲水性有机溶剂的溶液。
8.根据权利要求5所述的凝胶，所述水溶液为使选自无机碳酸盐、无机硫酸盐、无机磷酸盐和无机磷酸氢盐中的至少一种无机盐，或选自有机胺盐酸盐和有机胺乙酸盐中的至少一种有机盐溶解得到的水溶液。
9.根据权利要求8所述的凝胶，所述无机盐为选自碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种无机盐，所述有机盐为选自乙二胺盐酸盐、乙二胺四乙酸盐和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐中的至少一种有机盐。
10.根据权利要求5所述的凝胶，所述疏水性有机溶液为选自植物油、酯类和烃类中的至少一种疏水性有机溶剂的溶液。
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