CN1024278C - 8-位上取代的核苷及嘌呤衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备新的下式8-取代核苷和嘌呤衍生物的方法，式中各基团定义及该方法详述见说明书。这些新化合物具有抗高脂血活性。

Description

本发明涉及8-位上取代的核苷（nucleoside）及嘌呤（purine）衍生物的制备方法，及以其作为抗血脂过高的药物的应用。

本发明制备的化合物具有显著的抗血脂过高作用。

具有不同药理作用的，在2-位上，6-位上，8-位上及9-位上有各种取代基的嘌呤衍生物在专利和公开文献中已有所述。例如作为抗病毒剂（例如参见比利时专利833，006号，欧洲专利申请9154号，85424号），支气管扩张剂（例如参见美国专利3，862，189号），抗肿瘤剂（例如参见美国专利3，238，207号，荷兰专利申请67/09151号），或降血下剂（例如参见荷兰专利申请64/10101号）。

此外，尚有一系列的嘌呤衍生物声称具有降血液胆固醇作用，其在2-位上，6-位上及8-位上有各种取代基，但共同的特点是在9-位上有-CH₂-CH（OH）-CH（OH）-COOR基，例如参见下列日本专利申请公开46/39352号（Farmdoc 73726 S），47/19272号（37338T），47/24039号（44182T），48/01678号（5084U），48/01679号（5058U），48/16519号（30279U），50/22039号（56483W），及比利时专利737，949号，或具有-CH₂-CH(OH)

基（见欧洲专利申请EP-A-52964）。

本发明制备的8-位上取代的核苷及嘌呤衍生物如通式Ⅰ所示：

式中R为氨基或可与对应酮基形式互变的羟基;

R₁为氢或氨基;

R₂为氢或β-D-呋喃核糖基，其中，在5′-位上伯羟基可被酰氧基取代，基中酰基部分可由脂肪，芳族或杂环羧酸，氨基甲酰氧基，或单-，双-或三-磷酸酯基衍生，在3′及2′位上仲羟基可被酰氧基取代，其中酰基部分可由脂族羧酸或氨基甲酰氧基衍生;

R₃为任意取代的芳基或单环杂芳基;

X为硫或氧。

在本说明书及权利要求书中，“脂族羧酸”一词是指直链或支链，饱和和不饱和C_2-6脂族羧酸，例如，醋酸、内酸、异丁酸、异戊酸等为好。

“芳族羧酸”一词实质上指苯甲酸及苯甲酸衍生物，其中苯环被取代，如2-，3-或4-甲基苯甲酸，2-，3-或4-氯苯甲酸，3，5-二甲基苯甲酸，2-，3-或4-甲氧基苯甲酸，3，4，5-三甲氧基苯甲酸等。

“杂环羧酸”一词的杂环是指含有1或2个杂原子的5元或6元单环，其中的杂原子，各自独立地选自氮、氧及硫，以吡啶羧酸的位置异构体为好，最好是3-吡啶羧酸或菸酸，吡嗪羧酸，2-呋喃羧酸等。

“任意取代的芳基或单环杂芳基”是指苯基，含有1个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所含的1个或多个杂原子，各自独立地选自氮、氧或硫，如吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻嗯基、嘧唑基、嘧唑基及1，2，4-三噻唑基，它们可任意带有1至3个取代基。适用的取代基可以各自独立地从下述基团中选择，C_1-4烷基、C_3-4烯基、羧基、C_1-4烷氧基、酰氧基、C_3-4烯氧基、卤素、硝基、氨基、单-及双-C_1-4烷基氨基、单-及双-酰基氨基、羧基、C_1-20烷氧羰基、苄氧羰基、二烷基氨乙氧羰基、酰氨基乙氧羰基、C_3-20烯氧羰基、杂环羰基、杂环烷氧羰基、氨基甲酰基、单-及双-（C_1-4）烷基氨基甲酰基、氰基、三氟甲基等，其中取代基本身及在其它基中 的“烷基”，“烯基”，“烷氧基”及“烯氧基”部分还可被取代。

较好的本发明的化合物是式中R为氨基，R₁为氢，或R为羟基，R₁为氨基或氢，R₂为氢或β-D-呋喃核糖基，其中的羟基可按上文所述的方式被取代，R₃和X如前所述的通式Ⅰ表示的化合物。

最好的本发明化合物是式Ⅰ中R为氨基，R₁为氢，R₂为氢或β-D-呋喃核糖基，其可以是前述的衍生物形式，R₃是任意被取代的芳基，X是硫原子的化合物。

在上述式Ⅰ中，带有羟基的支链上的碳原子可呈R或S构型。因此，本发明包括单纯的一种异构体及依任何比例的各种异构物混合物。

本发明制备的化合物可依靠内行人所熟知的常规方法制备。一般制备8-位上取代嘌呤或核苷衍生物的方法，是使对应的8-溴嘌呤或核苷衍生物和化合物R₃O-CH₂-CH（OR′）-CH₂-XH反应，在8位上引入侧链，式中R₃及X如前文所述，R₁为反应完毕后易于消除的羟基保护基。若X为氧原子，则在反应物嘌呤或核苷上的自由羟基以及氨基必须保护，以防止副反应或反应物活性降低。

特别适用于本发明化合物合成的羟基保护基有，例如，环醚基，特别是四氢呋喃基，三苯甲基，二甲氧三苯甲基。此等保护基可依常法引入，即在质子惰性的极性有机溶剂，如1，2-二甲氢乙烷，四氢呋喃、乙醚、醋酸乙酯等中，在酸催化剂如对-甲苯磺酸存在下进行，若欲同时保护C-2′及C-3′位上的羟基，则为嘌呤或核苷的反应物最好和丙酮及无水对-甲苯磺酸反应，使得核糖的相邻丙羟基转变成丙酮化物。

可在本发明工艺中用来保护胺基的反应剂有甲硅烷基衍生物，特别是三甲基甲硅烷的卤化物，或二甲基叔-丁基甲硅烷的卤化物及二甲基甲酰胺二甲基缩醛，后者较佳，因为嘌呤碱和二甲基甲酰胺二甲基缩醛在二甲基甲酰胺中进行的保护反应几乎能得到化学计量的产率并且易于进行。

亦可采用其它的羟基及胺基保护基，即使在本文中不特别注明或未论及，均在于本发明中。

可能被保护的8-溴嘌呤或核苷衍生物和化合物R₃OCH₂CH（OR′）CH₂-XH的缩合反应最好在对质子呈惰性的偶极溶剂中，如二甲基甲酰胺，醚，四氢呋喃，二甲基亚砜等中，在强碱存在下，如氢化钠，丁基锂，苯基锂或叔-丁氧钾存在下进行。

当X为硫原子时，则反应最好在亲质子溶剂中，如醇或水中，在较温和的碱，如钠或钾的氢氧化物，醇盐或磷酸盐存在的条件下进行。

反应过程可用平常的层析法（高效液相层析，薄层层析）追踪，反应完毕后，收集产物，若有保护基，则去除保护基。能使羟基及胺基保护基同时脱除的合适方法是在室温在水或醇溶剂中间稀硫酸进行酸性水解。

在脱除保护基的前后，均可进行产物提纯，纯制方法有常用的结晶及层析（柱层析及制备高效液相色谱层法）。若X为硫原子，则特别方便的另种方法有，例如使对应的8-溴嘌呤和硫化钠在水性溶剂中，或和硫化氢在碱性有机溶剂中反应，然后使所得巯基嘌呤或核苷衍生物和环氧化物

（式中R₃如前述）反应

在这种情况下，反应在极性，亲质子或疏质子有机溶剂中，如醇，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等中，最好在碱性催化剂，典型的选自受阻叔胺，如三烷基胺，2，6-二甲基吡啶，吡啶等存在下进行。

环氧化物的用量可和嘌呤或核苷反应物等摩尔数，但通常是略微过量 （10至50%摩尔过量）。反应温度通常为室温至100℃，较佳为低级烷醇，如乙醇，异丙醇等的回流温度。

反应过程可用层析（薄层层析或高效液相层析）测定初始原料8-巯基嘌呤或核苷衍生物是否消失而监视。反应时间通常为1至24小时，视反应物及可能使用的催化剂种类而定。反应完毕时，经过滤收集结晶产物，或蒸发除去溶剂，并由合适的溶剂或溶剂混合物中结晶或层析提纯。

所得典型产物为具有羟基的侧碳链呈反式构型之两种非对映立体异构体混合物。

有时反复结晶，可使某一异构体含量越来越多，最后得到光学纯的某种异构体。

或是采用普通的异构体分离法，如手性色谱柱层析，或和光学活性酸反应形成衍生物，分离所得的非对映立体异构体，或进行立体选择性合成，而得到单独的异构体。就后者而言，和手性环氧化物反应而合成的新产物特别适于立体选择性合成。

任何熟练的化学师可设计其它方法以得到特殊要求的化合物。

初始原料8-溴嘌呤或8-溴核苷可由对应的市售嘌呤或核苷在缓冲溶液中，以Br₂进行溴化而得到，参考M.lkehara等人，“四面体”，26期，1970年，4251页。

化合物R₃OCH₂-CH（OR′）-CH₂XH为未知，可由化学中熟知的烷硫醇（X＝-S-）或乙二醇（X＝-O-）合成法很容易地制备，而环氧化物最好由3-氯-1，2-环氧丙烷和R₃OH在反应且在氯化氢受体存在下进行反应而制得。

最后，式中R₂为氢原子的化合物Ⅰ可由9-位上具有氢原子的对应嘌呤碱制备，或由对应的化合物Ⅰ利用稀盐酸进行酸性水解移除核糖基而得到。同样，某些化合物Ⅰ可方便地由其它形式的化合物Ⅰ进行化学变化而得到。例如R₃具有羧基取代的化合物可经过具有烷氧羰基的对应化合物碱性水解， 接着和各种醇或胺反应，得到对应的酯或酰胺。另一例是式中R为羟基，R₁为氢的化合物Ⅰ，通常可由式中R为胺基及R₁为氢的对应化合物以亚硝酸处理而得到。

式中衍生了糖的羟基的原料化合物8-巯基核苷可由对应的8-巯基核苷进行通常的酯化法而制备。

若化合物Ⅰ中，只有伯羟基欲进行酯化，或伯羟基和两个仲羟基进行不同的酯化，则必须使用在反应终了时易于除去的基保护这两个仲羟基，最好是先将其转变成对应的丙酮化物，然后使伯羟基改变，最后才恢复这两个仲羟基，必要时，可进行其它适当的反应。

核糖基部分的两个仲羟基的保护可在引入溴原子和巯基置换之前或之后进行，伯羟基衍生则在巯基引入后进行，而这个仲羟基的恢复可在和环氧化物反应之前或之后进行。慈以对本发明范围的非限定性实施例详细说明一些本发明化合物制备方法：

例1

8｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

使45克，150毫摩尔8-巯基腺苷溶解在750毫升乙醇中，在所得溶液中加入36.8克，166毫摩尔1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷及约70滴2，6-二甲基吡啶。

在回流温度加热反应混合物2小时后，以本炭处理，经热过滤后，搅拌反应混合物2小时，然后放置过夜。收集沉淀的结晶产物，充分地以乙醇洗涤，然后干燥，得44克标题化合物，特性如下：

熔点：155-157℃

[α]_D-43.55°（C＝1，在甲醇中）：

在差式扫描量热法中（DSC）有两个熔融吸热点，分别在145℃及158℃，

浓缩母液至更小的体积，接着加入乙醚，又沉淀出22克标题化合物

例2

6-胺基-8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝嘌呤

搅拌加热5克，30毫摩尔8-巯基腺嘌呤，10克，45毫摩尔，1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷，100毫升二甲基甲酰胺及20毫升吡啶的混合物至30-40℃，24小时后，使混浊溶液在硅藻土（Celite）上过滤，以乙醇洗，真空浓缩至干。在乙醇中溶解残留物，倒在150克硅胶上。蒸发溶剂，以300毫升醋酸乙酯收集残留物，在回流温度加热。然后冷却反应混合物，过滤，使滤器上的固体再如前所述过程处理一次。残留物在350毫升乙醇及100毫升醋酸乙酯中结晶，得4.6克标题化合物，熔点：200-201℃。

例3

6-胺基-8-｛[[3-（4-羟基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝嘌呤

搅拌加热5.22克，31.2毫摩尔8-巯腺嘌呤，7.63克，34.3毫摩尔，1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷，75毫升吡啶及75毫升二甲基甲酰胺混合物至35℃，24小时后，真空蒸发除去溶剂，使残留物溶于1800毫升沸腾的乙醇中，经150克硅胶过滤。

然后蒸发除去溶剂，以热醋酸乙酯萃取残留物。然后在62.5毫摩尔氢氧化钾溶液和100毫升水中碾碎残留物。在室温过夜，以木炭处理混合物，过滤。在澄清滤液中加入醋酸，使PH值降为4.5，过滤收集沉淀产物，干燥，由300毫升二甲基甲酰胺及100毫升乙醇重结晶，得2.96克纯产物，熔点：246-248℃。

例4

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝鸟苷（quanosine）

使3.6克，11.4毫摩尔8-巯基鸟苷溶于100毫升无水吡啶中，在所得溶液中加入3.8克，17.1毫摩尔1-（4-乙氧羟基）苯氧基-2，3-环氧丙烷。 在30℃搅拌加热反应混合物12小时后，真空蒸发除去吡啶，使油性残留物溶于约30毫升乙醇中。加入100毫升水，以50毫升醋酸乙酯萃取混合物三次，由水相中结晶析出0.4克白色沉淀，由母液中回收1.4克标题化合物。收集此二产物，溶于沸腾的110毫升的水/乙醇（1∶1）混合液中以木炭处理溶液10分钟，过滤，放置所得澄清溶液4天，过滤收集结晶析出的沉淀，以水洗，干燥，得1.14克标题化合物，熔点：130-140℃;

[α]³⁰ _D＝-29.6° （C＝1，在甲醇中）

例5

8-｛[[3-（4-羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

在5.48克，18.3毫摩尔8-巯腺苷溶于185毫升乙醇的溶液中加入3.56克，18.3毫摩尔1-（4-羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷及27.4毫摩尔2，6-二甲基吡啶，在回流温度加热反应混合物1小时，然后以木炭处理10分钟。过滤后，浓缩溶液至剩一半体积，摩擦，沉淀出白色结晶。收集沉淀，以乙醇洗，真空干燥，得5.5克标题化合物，熔点：188-190℃，R_f0.53（丙酮/醋酸为95/5）

[α]²⁵ _D-47.5°（C＝1，二甲基甲酰胺中）。

例6

8-｛[2-羟基-3-苯氧丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热7.3克，48.6毫摩尔1-苯氧基-2，3-环氧丙烷，11.5克，38.4毫摩尔8-巯腺苷，约20滴2，6-二甲基吡啶及300毫升乙醇混合物1小时后，浓缩使体积变小，加入乙醚，沉淀出标题化合物，为粗产物。过滤收集沉淀，乙醚洗，干燥，溶于沸腾的乙醇中，加入等重量的硅胶，浓缩至干，以醋酸乙酯收集残留物，倒入120克硅胶柱中，以醋酸乙酯/乙醇（9∶1）洗提。收集只含有最后产物的洗提份，用二氯乙烷/乙醇（9∶1）结晶，得6.5克标题化合物，熔点：100-110℃。在差式扫描量热法中，熔融放热点为105℃，

[α]³⁰ _D-48.23°（C＝1，甲醇中）

例7

8-｛[[3-（4-氯）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

在100毫升乙醇中，依次序加入6.0克，20毫摩尔8-巯基腺苷，3.7克，20毫摩尔1-（4-氯）苯氧基-2，3-环氧丙烷及10滴2，6-二甲基吡啶，在回流温度加热所得反应混合物1小时后，又加入0.74克，4毫摩尔1-（4-氯）苯氧基-2，3-环氧丙烷，回流1小时。过滤所得溶液，冷却至室温。在室温放置过夜。过滤收集沉淀，以少量乙醇洗，干燥，得5.7克标题化合物，熔点：162-164℃，

[α]³⁰ _D-48.23°（C＝1，甲醇中）

例8

8-｛[[3-（4-（2-甲基丙氧羰基）苯氧基）-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热33.5克，111.9克毫摩尔8-巯基腺苷，33.6克，134.3毫摩尔1-[4-（2-甲基丙氧羰基）苯氧基]-2，3-环氧丙烷，600毫升乙醇及约70滴2，6-二甲基吡啶混合物90分钟。过滤热溶液，在室温缓慢搅拌澄清的溶液，3小时后过滤收集沉淀，以乙醇洗，然后以少量乙醚洗，真空干燥，得23.5克标题化合物，熔点：166-168℃，[α]²⁰ _D-29.4°（C＝1，甲醇中），异构体比70/30（以300×10⁶Hz核磁共振分析测定）。

浓缩母液至约150毫升，使沉淀完全。过滤出沉淀，以乙醚洗，干燥，得25克标题化合物，熔点：161-164℃。使产物溶于750毫升无水乙醇，在所得溶液中加入50克硅胶。真空蒸发除去溶剂，残留物加到300克硅胶柱上用醋酸乙酯洗提。收集层析在一个位置的洗提馏份，浓缩。过滤所形成的沉淀，以醋酸乙酯洗，在40℃真空干燥得16克标题化合物，熔点：166-170℃，[α]²⁰ _D-52.62°（C＝1，甲醇中），异构比例30/70。

使23.5克[α]²⁰ _D-29.4°的化合物在乙醇中再晶，可得12克[α]²⁰ _D -14.92°（C＝1，甲醇中）的化合物，再用乙醇结晶，可得8克[α]²⁰ _D-13.86°（C＝1，甲醇中）的化合物，异构比例92/8（R/S）。根据例22的制备方法，知主要（92%）的异构体呈R构型。

例9

8-｛[[3-（4-氨基羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热5.8克，19.37毫摩尔8-巯基腺苷，5.2克，26.9毫摩尔1-（4-氨基羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷，200毫升乙醇及20滴2，6-二甲基吡啶混合物1小时，冷却，加入乙醚，使沉淀完全。过滤收集沉淀，以乙醚洗，在硅胶柱上层析纯制，依次序以醋酸乙酯，醋酸乙酯/乙醇（9/1）及醋酸乙酯/乙醇（1∶1）洗提。收集单点的洗提馏份，浓缩至干，在乙醇中结晶，在120℃真空中干燥18小时，得2.9克标题化合物。熔点：175-178℃，[α]³⁰ _D-40.54°（C＝1，甲醇）。

例10

8-｛[[3-（4-N，N-二乙胺基羰基）苯氧基-2羟基]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热3.5克，11.7毫摩尔8-巯基腺苷，4.0克，16毫摩尔1-（4-N，N-二乙胺基羰基）苯氧基2，3-环氧丙烷，60毫升乙醇，10滴2，6-二甲基吡啶混合物1小时。浓缩混合物至一半体积，加入乙醚，使沉淀完全。过滤收集沉淀，以乙醚洗，在硅胶柱上层析纯制，以醋酸乙酯/乙醇（9/1）混合液洗提。收集只含所需要的最后产物的洗提馏份，浓缩至干，放入50毫升乙醇中后，滴加到500毫升乙醚中。收集所得沉淀，以乙醚洗，真空干燥，得3.25克标题化合物，熔点约110℃，R_f0.27，（SiO₂醋酸乙酯/乙醇75/25），[α]³⁰ _D-39.93°（C＝1，甲醇中）。

例11

8-｛[[3-（2-乙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热4.7克，15.7毫摩尔8-巯基腺苷，4.5克，20.2毫摩尔1-（2-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷，80毫升乙醇及10滴2，6-二甲基吡啶化合物1小时，然后浓缩至1半体积，倒入10倍体积的乙醚中，收集沉淀，风干，在硅胶柱上层析纯制，以醋酸乙酯/乙醇（9/1）混合液洗提。收集单点的洗提馏份，浓缩至干用乙醇回收后加入乙醚过滤沉淀，在40-50℃真空中干燥，得5.6克标题化合物，熔点：95-100℃，[α]³⁰ _D-41.79°（C＝1，甲醇中）。

例12

8-｛[[3-（3-乙氧羰基）苯氧基]-2-羟基]硫｝腺苷

在12.8克，42.7毫摩尔8-巯腺苷和200毫升无水乙醚悬浮液中加入10.6克，47.7毫摩尔1-（3-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷，20滴2，6-二甲基吡啶，在回流温度加热80分钟。

再加入10克，4.5毫摩尔环氧化物，回流15分钟。浓缩反应混合物，倒入大量（500毫升）乙醚中。收集沉淀后，如前在硅胶柱上层析，得8.5克标题化合物，熔点约为100℃。[α]³⁰ _D-39.84°（C＝1，甲醇中）。

例13

8-｛[[3-（3-乙氧羰基）苯氧基]-2-羟基]丙氧基｝腺苷

在氮气中进行本反应。

在室温，于60%氢氧化钠（0.612克，15.3毫摩尔）油溶液和35毫升无水二甲基甲酰胺的悬浮液中加入4.95克，15.3毫摩尔3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-（2-四氢吡喃）氧丙醇和15毫升二甲基甲酰胺的溶液。10分钟后，加入7克，13.3毫摩尔8-溴-N-[（二甲胺）亚甲基]-2′，3′-O-异丙基-5′-O-四氢吡喃腺苷，在室温放置反应混合物1小时，然后加热至50℃。在50℃保持2小时后，冷却反应混合物后，倒入搅拌着的10克磷酸二氢钠和150毫升水及250毫升醋酸乙酯溶液中。分离两相，以100毫升 醋酸乙酯萃取水相。以100毫升水洗有机相二次，以硫酸钠干燥，浓缩至干。10克残留物在300克硅胶上快速层析，依次序以1500毫升醋酸乙酯及3升含10%丙酮的醋酸乙酯洗提。收集有用的洗提部分，浓缩至干，得8克N-[（二甲胺）亚甲基]-2′，3′-O-异丙基-5′-O-四氢吡喃-8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-（2-四氢吡喃）氧]丙基]氧｝腺苷，为粘稠油状。取5克此产物溶于50毫升1N硫酸乙醇溶液中，1小时后加入50毫升1N硫酸水溶液。以高效液相层析知反应在24小时完成。以饱和碳酸氢钾溶液处理至PH值为中性，真空中除去大部分乙醇，以（300毫升+2×150毫升）醋酸乙酯萃取。以硫酸钠干燥有机相，浓缩至干。使残留物溶于50毫升丙酮中，以30克硅胶吸收，倒入以醋酸乙酯/乙醇（99/1）制备的100克硅胶柱中，以体积比由99/1至85/15的醋酸乙酯/乙醇混合物洗提，得三份洗提馏份，其中含72至85%标题化合物。

在搅拌着的6克前述粗产物和45毫升95%乙醇的溶液中，加入25克硅烷化硅胶RP8。

在40℃搅拌条件下除去溶剂，将所得残留物加到以7份0.005M磷酸盐缓冲液（PH7.4）和3份95%乙醇制备的硅烷化硅胶（RP8）柱中，在高于大气压下顺序以2000毫升7份0.005M磷酸盐缓冲液（PH7.4）和3份95%乙醇的混合液，3500毫升配比为0.005M磷酸盐缓冲液（PH7.4）/95%乙醇为65/35的混合液洗提，收集100毫升洗提馏份。

收集只含所需要的产物的洗提馏份，在40℃的真空中浓缩，加入氯化钠，以（500毫升+3×250毫升）醋酸乙酯萃取。收集有机萃取液以硫酸钠干燥，浓缩至干，得标题化合物，为白色固体，在乙醇中结晶，得2.1克纯制产品。熔点：166-168℃，

[α]²⁰ _D-36.72°（C＝0.964，甲醇）。紫外光谱（甲醇）

λmax 256×10^-9米（∑38445）。

例14

8-｛[[2-羟基-3-（4-（3-吡啶）甲氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

（A）在4.3克，22.1毫摩尔1-（4-羧基）苯氧基-2，3-环氧丙烷和45毫升二甲基甲酰胺溶液中，加入2.42克，22.2毫摩尔菸醇，36毫克二甲胺吡啶及4.6克，22.3毫摩尔二环己基碳化二亚胺。放置反应混合物过夜，将所得悬浮液倒入200毫升乙醚中，每次以50毫升水洗四次，蒸发澄清溶液，得油状产物。

（B）在3.5克，11.7毫摩尔8-巯腺苷及5滴2，6-二甲吡啶和50毫升乙醇悬浮液中，加入（A）的产物。在回流温度加热所得悬浮液1小时后，过滤，浓缩滤液至约15毫升，倒入200毫升乙醚中。过滤收集所得沉淀，真空干燥，加等量硅胶碾碎，以醋酸乙酯收集混合物，倒入硅胶柱中，以（9/1）的醋酸乙酯/乙醇洗提。收集含产物的洗提馏份，浓缩。加入乙醚，过滤沉淀，溶于沸腾的200毫升乙醇中。以木炭处理溶液5分钟。结晶析出标题化合物，过滤收集滤液，真空干燥，得2.7克白色产物结晶，熔点：115-118℃;[α]²⁰ _D-31.26°（C＝0.5，甲醇中）。

例15

8-｛[[2-羟基-3-[（4-十二烷氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热4.9克，16.4毫摩尔8-巯腺苷，5.4克，14.9毫摩尔1-（4-十二烷氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷，5滴2，6-二甲基吡啶及100毫升无水乙醇的悬浮液2小时后，搅拌，慢慢冷却所得溶液。过滤出白色结晶沉淀，以约25毫升乙醇洗，真空干燥，得6.2克标题化合物，熔点：163-165℃，[α]²⁰ _D-39.98°（C＝1，二甲基甲酰胺中）。

例16

8-｛[[2-羟基-3-[（4-（2-乙酰胺基）乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

如热回流5.3克，18.9毫摩尔1-[4-（2-乙酰胺基）乙氧羰基]苯氧 基-2，3-环氧丙烷，6.9克，23毫摩尔8-巯腺苷及10滴2，6-二甲基吡啶在120毫升无水乙醇的混合物1小时后，浓缩至约30毫升，倒入500毫升乙醚中，得大量沉淀，过滤，以乙醚洗，真空干燥所得粗产物，在以（75/25的）醋酸乙酯/乙醇制备的硅胶圆柱60中快速层析，并以同样的溶剂系统洗提，收集250毫升洗提馏份。将洗提馏份14至20合并，真空干燥，在乙醇中结晶，得4.2克标题化合物，熔点：124℃-126℃，

[α]²⁰ _D-46.57°（C＝1，甲醇中）。

例17

8-｛[[2-羟基-3-[（4-乙氧羰基-2，6-二甲氧）苯氧]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热9.0克，30毫摩尔8-巯腺苷及11.86克，42毫摩尔1-（4-乙氧羰基-2，6-二甲基氧）苯氧基-2，3-环氧丙烷在150毫升乙醇及15滴2，6-二甲基吡啶的悬浮液2小时，冷却至室温，浓缩至约50毫升，倒入500毫升搅拌着的乙醚中。过滤收集所形成的沉淀，以乙醚洗，风干，得14.5克粗产物。将此产物的乙醇溶液加入22克硅胶，浓缩所得悬浮液至干。将残留物溶于28毫升乙醇中，然后倒到500毫升乙醚中，得到白色沉淀，过滤回收后用100毫升醚洗涤，在40℃真空中干燥，得5.5克标题化合物。熔点：102-104℃，[α]²⁰ _D-49.26°（C＝0.5，甲醇中）。

例18

8-｛[2-羟基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝肌苷

在10克，19.2毫摩尔8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷和100毫升醋酸及200毫升水溶液中加入24克，0.347摩尔亚硝酸钠和150毫升水溶液，温度保持在0℃至10℃之间。1小时后，将反应混合物加热至室温，以碳酸氢钠中和。以1000毫升醋酸乙酯和正丁醇的比为7/3的混合液萃取产物。以硫酸钠干燥有机萃取液，浓缩至干固。 在硅胶中快速层析残留物，依次序以醋酸乙酯/乙醇为9/1及醋酸乙酯/乙醇为85/15的洗提液洗提。收集含所需要的产物的洗提馏份，浓缩至干，得8.2克标题化合物粗产品。使此残留物溶于1000毫升二氯甲烷/正丁醇为7/3的混合液中，以冰冷的5%氨水萃取。加入10%硫酸，使水相的PH为6，以700毫升醋酸乙酯/正丁醇为7/3的混合液萃取。以硫酸钠干燥有机相，浓缩至干燥，使残留物于异丙醇中用慢慢加入乙醚法引起结晶，得5.3克标题化合物，[α]²⁰ _D-35.17°（C＝1.01，甲醇中）;紫外光谱（甲醇）;λmax258×10^-9米（∑31227）。

例19

8-｛[[2-羟基-3-[2-（5-乙氧羰基）吡啶氧基]]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热5.2克，23毫摩尔1-[2-（5-乙氧羰基）吡啶氧基]-2，3-环氧丙烷及6.9克，23毫摩尔8-巯腺苷在130毫升乙醇中的混合物45分钟后，冷却至室温并浓缩。加入乙醚，过滤收集沉淀，以乙醚洗涤，风干。用硅胶柱层析纯制粗产品，以醋酸乙酯/乙醇为75/25的混合物洗提，溶于乙醇中，用加入乙醚法引起结晶，得3.0克纯制产物，[α]²⁰ _D-86.38°（C＝1，甲醇中）。紫外光谱（甲醇）：λmax267×10米（∑32511）。

例20

8-｛[2-羟基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷-2′，3′，5′-三醋酸脂

实质上仿照例1的过程，由8-巯腺苷-2′，3′，5′-三醋酸酯可制得标题化合物，熔点：66-70℃，[α]²⁰ _D-7.94°（C＝1，甲醇中）。

紫外光谱（甲醇）：λmax272×10^-9米

（∑26144）及279.8×10^-9米（∑28989）。

例21

8-｛[2-羟基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷5′-（3，4，5-三甲氧）苯甲酸酯

加热回流1克，1.9毫摩尔8-巯-2′，3′-O-异丙叉-腺苷5′-（3，4，5-三甲氧基）苯甲酸酯，0.5克，2.2毫摩尔1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷及3滴2，6-二甲基吡啶在20毫升无水乙醇中的溶液90分钟。浓缩混合物至干，在硅胶柱上层析以纯制残留物，以二氯甲烷，二氯甲烷和乙醇（逐渐增加乙醇的百分率至其比例为97/3）洗提，得1.1克8-｛[2-羟基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝2′，3′-O-异丙叉腺苷-5′-（3，4，5-三甲氧基）苯甲酸酯。在室温搅拌10克此中间体和100毫升1N硫酸混合物48小时，以硫酸氢钠中和，以醋酸酯乙醇萃取。以硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，残留物在硅胶柱上层析纯制，以醋酸乙酯洗提，溶于乙醇，加入乙醚引起结晶，得3.7克纯制产物

[α]²⁰ _D-29.44°（C＝1.019，甲醇中）。

元素分析：C₃₂H₃₇O₁₂N₅S

计算值：C53.7%    H5.21%    N9.78%

测定值：C53.06%    H5.29%    N9.77%

例22

8-｛[2-（S）-羟基-3-[（4-异丁氧羰基）苯氧基]丙基]硫｝腺苷

在回流温度加热5.54克，18.5毫摩尔8-巯腺苷，5.45克，21.77毫摩尔1-（4-异丁氧羰基）苯氧基-2，3-（2R）-环氧丙烷及10滴在100毫升乙醇中的2，6-二甲基吡啶混合物90分钟。再在反应混合物中加入350毫克，1.4毫摩尔环氧化物，回流45分钟。过滤混合物，放置过夜。以温热乙醇溶解沉淀，加入15克硅胶，真空蒸发悬浮液。以醋酸乙酯收集残留物，加到硅胶柱中，略高于大气压力下，以醋酸乙酯/乙醇为9/1的混合液洗提。收集只含反应产物的洗提馏份，蒸发浓缩。加入乙醚，过滤沉淀，以乙醚 洗后，溶于100毫升沸腾乙醇，过滤溶液，缓慢搅拌，冷却至室温。分离沉淀，以50毫升乙醇洗，在50℃真空中干燥，得4.2克标题化合物，熔点：166-168℃，[α]²⁰ _D-76.05°（C＝1，甲醇中）

实际上仿照一般说明部分及前述各实例的步骤，可制得下列化合物：

8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-甲氧乙氧）羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-异丙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-乙氧乙氧）羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-己氧羰基）苯氧基-2-]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-庚氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-苄氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2，3-二羟丙氧基）羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-（2-N，N-二甲胺乙氧）羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-2-甲氧基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-硝基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-3-甲氧）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-2-羟）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基-3-羟）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-氯-4乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-氯-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2，6-二氯-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺 苷

8-｛[[3-（3，5-二氯-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2，6-二胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3，5-二胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-N，N-二甲胺基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-N，N-二乙胺-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-吡啶氧基）-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-硝基-4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（3-硝基苯氧基）-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（2-硝基苯氧基）-2-羟]丙基]硫｝腺苷

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-醋酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-苯酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-异丁酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-磷酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-胺基甲酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-2′，3′，5′-三胺基甲酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-2′，3′，5′-三异丁酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸酯

-2′，3′-二醋酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸酯

-2′，3′-二胺基甲酸酯

8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝腺苷-5′-菸酸-2′，3′-二异丁酸酯

6-氨基-8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝嘌呤

6-氨基-8-｛[[3-（4-异丙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]硫｝嘌呤

6-氨基-8-｛[[3-（4-吡啶氧基）-2-羟]丙基]硫｝嘌呤

8-｛[[3-（4-异丙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]氧｝腺苷

6-氨基-8-｛[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]氧｝嘌呤

6-氨基-8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]氧｝嘌呤

8-｛[[3-（4-甲氧羰基）苯氧基-2-羟]丙基]氧｝腺苷

8-｛[[3-（3-吡啶基）-2-羟]丙基]氧｝腺苷

初始原料的制备：

（A）1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

在回流温度加热搅拌58.2克，0.35摩尔，4-羟基-苯甲酸乙酯，72.39克0.78摩尔3-氯-1，2-环氧丙烷及0.55摩尔碳酸钾粉末（曾在120℃真空干燥过）在750毫升甲乙酮中的混合物9小时。然后以2000毫升乙醚及150毫升水收集悬浮液，分离两相，以100毫升水洗涤有机相二次，干燥，浓缩至干。将所得油状物溶于二氯甲烷中，在500克硅胶上渗滤，得62克所欲产物，

（B）1-（4-羧基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

向12.35克，55毫摩尔1-（4-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷在1000毫升二噁烷溶液中加入500毫升0.1N氢氧化钠（50毫摩尔），在室温放置反应混合物5天，真空蒸发除去大部分的二噁烷，以50毫升乙醚萃取二次。以一元磷酸钠使水相的PH变为4.5，以500毫升醋酸乙酯萃取三次，以硫酸钠干燥有机相萃取液，真空蒸发除去醋酸乙酯，使残留物在乙醇/己烷中结晶，得5.6克标题化合物，熔点：166-168℃

（C）1-[4-（2-甲基丙氧羰基）苯氧基]-2，3-环氧丙烷

在90克，0.463摩尔4-羟基苯甲酸2-甲基丙酯在750毫升甲乙酮溶液中加入116.2克，0.84摩尔碳酸钾细粉末（曾在120℃干燥2天）及85.8克，0.93摩尔3-氯-1，2-环氧丙烷，在回流温度加热反应混合物5约10小时。然后加入等体积的乙醚及200毫升水，分离两相。干燥有机相，蒸发得粘稠油状物，在155℃，1毫米汞柱的真空中蒸馏纯制，得87克标题化合物。

（D）1-｛（4-N，N-二乙胺羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

在3.0克，15.5毫摩尔N，N-二乙基4-羟基苯酰胺在19毫升1N氢氧化钾（19毫摩尔）溶液中加入2.15克，23.2毫摩尔3-氯-1，2-环氧丙烷，在室温搅拌所得混合物48小时。以50毫升氯仿萃取反应混合物二次，以水洗涤有机相，干燥，浓缩，使所得油状物溶于10毫升氯仿，经50克硅胶纯制，以氯仿洗提，得2克标题化合物，为油状物。

（E）1-（2-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

实际上仿照（A）的步骤，由2-羟苯甲酸乙酯即可制得。利用层析法纯制油状产物。

（F）1-（3-乙氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

实际上仿照（A）的步骤，由3-羟基苯甲酸乙酯制备，呈油状，沸点为155-157℃/0.7毫米汞柱。

（G）1-（4-氯苯氧基）-2，3-环氧丙烷

实际上仿照（D）的步骤，由4-氯代苯酚制备，产物是油状物，沸点95-100℃/1毫米汞柱，

（H）1-苯氧基-2，3-环氧丙烷

仿照（D）的步骤，由苯酚制备

（I）1-（4-氨羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

仿照（D）的步骤，由4-羟基苯酰胺制备，熔点：138-140℃，

（J）3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-（2-四氢吡喃）氧-丙醚

（I）在回流温度，强烈搅拌，加热25克，0.15摩尔4-羟基苯甲酸乙酯，16.4克，0.1摩尔苄基2，3-环氧丙基醚，10克，0.072摩尔碳酸钾及100毫升甲乙酮溶液5小时后，冷却反应混合物，过滤，真空浓缩至干。以250毫升乙醚回收残留物，依序以100毫升水，200毫升10%氢氧化钠，5%磷酸二氢钾及水洗涤。以硫酸钠干燥醚溶液，真空浓缩至干，得22克1-苄氧基-2-羟基-3-[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙烷，为无色粘稠油状物。

（Ⅱ）向0.0665摩尔3（Ⅰ）的产物中，在室温加入搅拌着的8.47克0.1摩尔二氢吡喃及1.8克0.007摩尔对甲苯磺酸吡啶鎓盐和270毫升二氯甲烷混合物，放置反应混合物16小时，以100毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以50毫升水洗，以硫酸钠干燥，浓缩至干。在硅胶柱上层析纯制残留物，以醋酸乙酯/己烷为2/8的混合液洗提，得25克1-苄氧基-2-（2-四氢呋喃） 氧-3[（4-乙氧羰基）苯氧基]丙烷，为无色粘稠油状物。

（Ⅲ）用1克碳吸附了20%的氢氧化钯溶液后放入150毫升无水乙醇及70毫升环己烷的混合物中加入9克，21.7毫摩尔（Ⅱ）的产物，加热回流1小时。过滤除去催化剂，真空浓缩溶液至干。在100克硅胶上层析7.6克残留物，依次序以750毫升醋酸乙酯/己烷为2/8的混合液，1000毫升醋酸乙酯/己烷为3/7的混合液洗提，得4.53克所欲得产物。

（K）1-（4-十二烷氧羰基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

在16.6克，0.12摩尔4-羟基苯甲酸在100毫升甲苯的悬浮液中加入18.6克，0.1摩尔十二烷醇及2毫升浓硫酸，加热回流反应混合物6小时。冷却至室温，以2倍体积的乙醚稀释悬浮液，以100毫升水洗涤二次，蒸发，以200毫升乙醚收集残留油状物，真空中经硅藻土过滤。

以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，以硫酸钠干燥，浓缩得约25克残留油状物。使此产物和18克，0.2摩尔3-氯-1，2-环氧丙烷及25克碳酸钾和250毫升甲乙酮混合，加热回流5小时，放置过夜，以250毫升乙醚稀释，以100毫升水洗二次，以硫酸钠干燥乙醚溶液，真空浓缩，得残留油状物，倒入经过二氯甲烷制备的硅胶柱，以二氯甲烷洗提。收集含有所欲得到的产物的洗提馏份，使所得的19克粗产物进一步在乙醚/己烷为40/60的混合物所制备的硅胶柱60上快速层析，以相同的溶剂混合液洗提，收集200毫升洗提馏份。将洗提馏份3至5倒在一起，浓缩至干，得13克标题化合物，为经过纯制的产物。

（L）1-[4-（2-乙酰胺）乙氧羰基]苯氧基-2，3-环氧丙烷

在9.7克，49.95毫摩尔（4-羧基）苯氧基-2，3-环氧丙烷在4.5毫升无水二甲基甲酰胺及350毫升二氯甲烷的溶液中，搅拌加入14.5克，140.6毫摩尔2-乙酰胺乙醇，继续搅拌2小时后，加入0.3克4-二甲基胺吡啶及19.4克，94毫摩尔二环己基碳化二亚胺，又搅拌2小时后，放置过夜。过滤除去不溶物，和二甲苯共沸蒸发除去一部分二甲基甲酰胺，浓缩澄清 的溶液，用经醋酸乙酯所制备的硅胶柱60快速层析，以醋酸乙酯洗提，收集250毫升洗提馏份。将洗提馏份10至15倒在一起，浓缩至干，得4克标题化合物。

（M）1-（4-乙氧羰基-2，6-二甲氧基）苯氧基-2，3-环氧丙烷

加热回流40克，201.8毫摩尔4-羟-3，5-二甲氧基苯甲酸，7毫升浓硫酸及200毫升乙醇混合物9小时，浓缩，以醋酸乙酯收集残留物。小心地以水洗涤醋酸乙酯溶液，以硫酸钠干燥，蒸发，得残留油状物。使15克约69毫摩尔残留油状物溶于乙醇，加入1.6克，69毫摩尔钠和100毫升乙醇，然后加入甲苯，蒸馏除去乙醇/甲苯共沸物，得（4-乙氧羰基-2，6-二甲氧基）苯氧化钠在甲苯中的粘稠悬浮液。加入150毫升3-氯-1，2-环氧丙烷，加热回流2小时，共沸蒸馏除去约50毫升3-氯-1，2-环氧丙烷及约100毫升甲苯。加入100毫升二甲基甲酰胺。在回流温度加热1小时，冷却至室温，以1000毫升乙醚稀释，以水洗，蒸发，使残留油状物在硅胶柱上层析，依次序以（1/9）1000毫升醋酸乙酯/二氯甲烷，（2/8）的500毫升醋酸乙酯/乙氯甲烷，及1000毫升醋酸乙酯洗提。收集只含有所欲得产物的洗提馏份，蒸发，放置残留的无色油状物，得14.59克固体。

（N）1-[2-5，6-乙氧羰基）吡啶氧基]-2，3-环氧丙烷

在温度保持在0-5℃的60%氢化钠（0.68克，17毫摩尔）在无水二甲基甲酰胺的悬浮液中，滴入3.08克，16.6毫摩尔5-氯菸酸乙酯及1.26克，17毫摩尔缩水甘油在40毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液，在室温搅拌反应混合物过夜，倒入100毫升水中，以100毫升乙醚萃取二次。收集有机萃取液，以硫酸钠干燥，真空蒸发，放置残留油状物，它可固化。

开始的5-氯菸酸乙酯可依常规方法由5-羟基菸酸乙酸和PCl₅/POCl₃反应而得到。

（O）1-（4-异丁氧羰基）苯氧基-2，3-（2R）-环氧丙烷

在搅拌着的含60%氢化钠（7.1克，177.5毫摩尔）和油的混合物于 300毫升无水二甲基甲酰胺的悬浮液中，慢慢加入38克，195.6毫摩尔4-羟基苯甲酸异丁酯，温度保持在0-5℃。搅拌20分钟后，慢慢加入46克，160.5毫摩尔2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-（4R）-4-甲醇的对甲苯磺酸酯在100毫升无水二甲基酰胺中的溶液，历时10分钟。加热反应混合物至萃取水相二次，收集有机萃取液，以1N氢氧化钠洗涤，直到过剩的4-羟基苯甲酸异丁酯被除去，然后以水洗至呈中性。以硫酸钠干燥乙醚相，蒸馏除去溶剂，放置残留油状物，得47克固体。

[α]²⁰ _D+6.47°（C＝1，甲醇中）。

使9.0克此产物溶于15毫升醋酸，在所得溶液中滴入13.9毫升40%溴化氢和醋酸的溶液（d＝1.46，HBr100毫摩尔）。反应90分钟后，将反应混合物倒入300毫升水（其中含70克，约830毫升碳酸氢钠）及400毫升乙醚中。分离有机相，以水洗涤，以硫酸钠干燥，蒸发至干。在硅胶柱上层析残留油状物，以己烷和醋酸乙酯混合液洗提，使所得10.8克产物溶于异丁醇中。将所得溶液逐渐滴加到0.7克30.4毫摩尔钠在110毫升异丁醇的溶液中，30分钟后，将所得悬浮液倒入200毫升甲苯中，以100毫升10%磷酸二氢钠洗，然后以50毫升水洗二次，以硫酸钠干燥，真空蒸发至干。使粗残留物溶于二氯甲烷，倒入经二氯甲烷制备的硅胶柱中层析，以100毫升相同溶剂洗提。收集只有所欲得的环氧化物的洗提馏份，浓缩至干，得6.2克标题化合物，为油状物，

[α]²⁰ _D-9.45（C＝1，甲醇中）

（P）8-巯腺苷，8-巯腺嘌呤及8-巯鸟苷为已知产物，可依文献上已知方法制备它。

（Q）8-溴-N-[（二甲胺基）亚甲基]-2′，3′-O-异丙叉-5′-O-四氢吡喃腺苷

（I）在79克，0.204摩尔2′，3′-O-异丙叉-8-溴腺苷及无水对甲苯磺酸（由35克，0.197摩尔单水合物和甲苯经共沸蒸馏而得到）在1升 醋酸乙酯的悬浮液中，加入34.6克，0.41摩尔二氢吡喃。

在室温经过90分钟后，将混合物倒入60克碳酸钠在600毫升水的溶液中，分离两相。以200毫升醋酸乙酯萃取水相，以硫酸钠干燥有机萃取液，浓缩至200毫升。加入乙醚，在冰箱放置一夜，过滤，得44克沉淀。浓缩母液至干，使残留物在700克硅胶上快速层析，以醋酸乙酯/己烷为9/1的混合液洗提。进而得到38.8克2′，3′-O-异丙叉-5-O-四氢呋喃-8-溴腺苷，熔点：170-180℃，全产率86%。

（Ⅱ）在24克，51毫摩尔（Ⅰ）的产物在无水二甲基酰胺的悬浮液中加入21.4克，0.18摩尔N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌18小时。然后在40℃下的温度真空蒸发除去二甲基甲酰胺。以100毫升甲苯收集残留物二次，以250毫升己烷收集所得油状物，搅拌碾磨30分钟。过滤，浓缩滤液至干，得23.7克标题化合物，熔点：118-121℃。

（R）8-巯腺苷-2′，3′，5′-三醋酸酯

在6克，20毫摩尔8-巯腺苷在60毫升吡啶溶液中加入11.4毫升，约120毫摩尔醋酸酐，在室温搅拌16小时。加入30毫升甲醇，蒸发至干，以5毫升浓氨水和100毫升水制成的溶液收集残留油状物，以100毫升乙醚洗，调PH至4，以100毫升醋酸乙酯萃取水相二次。收集醋酸乙酯，以硫酸钠干燥，浓缩至干，得6.5克标题化合物。

（S）8-巯-2′，3′-O-异丙叉腺苷5′-（3，4，5-二甲氧基）苯甲酸酯

在搅拌着的5克，1.65毫摩尔8-巯腺苷在125毫升丙酮的悬浮液中加入65.7毫摩尔无水对甲苯磺酸，在室温搅拌混合物2.5小时。将悬浮液倒入9克，65.7毫摩尔碳酸钾在50毫升水的溶液中。加入磷酸二氢钠调PH至6，过滤混合物，蒸发除去过剩丙酮。以200毫升醋酸乙酯萃取水溶液5次，收集有机相，以硫酸钠干燥，浓缩。冷却，结晶析出4.5克8-巯-2′，3′-O-异丙叉腺苷。取3克此产物悬浮在30毫升二氯甲烷及10毫升刚蒸馏过的吡啶混合物中。在所得悬浮液中加入100毫克4-二甲胺吡啶，然后 加入2.23克，9.7毫摩尔3，4，5-三甲氧基苯酰氯和10毫升二氯甲烷的溶液，温度保持在0至10℃之间。在室温放置反应混合物过夜后，加入10毫升甲醇，在室温30分钟后，以二氯甲烷稀释反应混合物，以磷酸氢钠中和，以水洗，以硫酸钠干燥，浓缩至干，使残留物在甲苯中结晶，得2.5克标题化合物。

如所预期，本发明化合物具有抗血脂过高的作用。祥而言之，本发明化合物对于抑制血浆中VLDL（超低密度脂蛋白）及LDL（低密度脂蛋白）有效，而不影响或甚至会增加（或多或少）HDL（高密度脂蛋白）。

高脂蛋白血症为复杂的疾症群，其临床征状，病因，预后及对于治疗的反应各有不同。如所说，在血浆中循环的脂蛋白的种类不同，则高脂蛋白血症的种类也不同，除自由脂肪酸外，所有的其它脂（主要为胆固醇及甘油三酸酯，及少量的磷脂和脂肪酸酯）均会和不同组成、大小及密度的蛋白质，如脂蛋白质，形成复合物，而在血浆中循环。于是可根据血中脂蛋白的分析而对各种脂的疾病进行分类。

已知最常发生的高脂蛋白症是低密度脂蛋白（VLDL及LDL）过高。

此外，一方面血浆中胆固醇浓度（其与血浆中的LDL浓度有密切关系，因为在血浆中的全部胆固醇有60至75%是和脂蛋白质一起输送）和冠状动脉心脏病有明确的关系（参考：“循环”，58期，1978年，3-19页）;另一方面，它确实知道血浆中HDL浓度和冠状动脉心脏病的发生有反比关系（参考“美国药物期刊”，62期，1977年，704-714页）。

因此，很显然，抗高脂蛋白血症剂，象本发明的化合物，可降低VCDL及LDL浓度，而不影响HDL或甚至提高HDL浓度，表示出其为更进步的血脂过高症的治疗剂。

本发明化合物的抗血脂过高作用可由雄鼠（查理河种）证实，试验之 初，该老鼠的体重约为150克，单独地关在21±1℃及60%相对温度的笼中，以室内灯照明，12小时为1周期。

随意用组成如下的改良的纳斯氏（参考Sirtori    C.R.等氏，“动脉粥样硬化”，30期，1978年，45-46页）饲养，以引起血脂过高：

氢化椰子油    24%

胆固醇    1%

胆酸    1%

酪肮及维他命    20%

天然盐    4%

玉米油    1%

蔗糖    49%

实验时间固定为2天，试验后，对照动物的甘油三酸酯比基本值增加约3-4倍，全胆固醇比基本值增加8-10倍，和HDL有关的胆固醇则降至正常值的1/3。

第8天起开始口服本发明化合物，直到第12天，共做5次抗血脂过高作用的药剂处理。在第4次服用后2小时，抽取少量的血液试样，分析甘油三酸酯。使老鼠绝食24小时，在第5次服用后2小时解剖它。此时，除抽取血液外，取下肝脏，称其重量，作肝病的初期症侯及以便做可能的进一步分析。为测定甘油三酸酯及全胆固醇，采取已商业化的酵素诊断试验。为测定和HDL有的胆固醇，则利用氯化镁溶液及磷酸使酯蛋白质进行部分沉淀。

下表列出某些本发明代表性化合物对于血脂的改变%，对照老鼠则只口服剂量5毫升/千克的0.5%羧甲基纤维素水溶液，欲治疗的试验老鼠则口服用同样载体悬浮的试验化合物，剂量为200毫克/千克。

化合物样品号    甘油三酸酯    全部胆固醇    高密度脂白    肝脏重量

1    -22    -43    +44    -3

2    -26    -28    +27    +3

3    -8    +3    -3    0

4    +5    -15    +22    -5

5    -15    -28    -5    +1

6    -21    -19    +5    -2

7    +7    -18    +29    -2

8    -10    -46    +75    -7

22    -28    -28    +48    -7

此外，本发明化合物具有很低的毒性。详而言之，使老鼠服用临时制备的本发明化合物和5%羧甲基纤维素悬浮液，剂量为1000毫克/千克，并无毒性反应。最后以本发明化合物做盲目的行为试验（艾文氏试验），在1000毫克/千克的剂量下，试验动物并未显示出任何行为的改变。

作为抗血脂过高剂的本发明化合物最好是配成口服剂，例如胶囊，包覆的锭片，粉末或液态溶液或悬浮液，供口服之用。

锭片及胶囊中除有效成分外，尚有常用的添加剂，如粘合剂，例如明胶、花揪醇、聚乙烯吡咯烷酮及黄蓍胶;润湿剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇及二氧化硅;分散剂，如马铃薯粉，或合适的润滑剂，如月桂基硫酸钠;惰性填充材料，如乳糖、玉米粉、磷酸钙、花揪醇或甘胺酸。

锭片也可药剂工业中常用的方法进行糖衣包覆。口服用液态制剂可在水性或油性溶剂中呈浮液或溶液，或呈乳化液，糖浆的配剂形式;或呈粉末的形式，在使用前才混合适当的水性或油性载体。此等液态制剂中含有常用的添加剂，如悬浮剂，例如花揪醇，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，氢化食用油，如杏仁油及椰子油，丙二醇或乙醇，防腐剂，如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或抗坏血酸。

治疗血脂肪过高的剂量视活性化合物的种类，患者体重及病情而定。

典型而言，口服剂每日的剂量为800至1000毫克之间，分2至4次服 用。药剂中，不论是固体或液体，较佳为含50至99%有效成分，通常每单位剂量含约200至500毫克有效成分。

Claims (6)

1、一种以单纯的一种异构体及任何比例的各种异构体的混合物形式存在的式Ⅰ所示化合物的制备方法，

式中R为氨基或可与对应酮形式互变的羟基；

R₁为氢或氨基；

R₂为氢或β-D-呋喃核糖基，在C-5′上伯羟基可被酰氧基取代，其中酰基部分可自脂族、芳族或杂环羧酸，氨基甲酰氧基，或单一，双-或三-磷酸酯基衍生；在C-2′和C-3′位上的仲羟基可被酰氧基取代，其中酰基部分可由脂族羟酸或氨基甲酰氧基衍生；

R₃为被取代的芳基或吡啶基

该方法包括使式Ⅱ所示化合物与以单纯的一种异构体及任何比例的各种异构体的混合物的形式存在的式Ⅲ所示化合物在极性、非质子惰性或质子惰性的有机溶剂中、最好是在作为碱性催化剂的叔胺存在下反应，

其中R、R₁、R₂如上所定义，

其中R₃如上所定义，用再结晶和层析技术制备上述化合物的纯单一异构体或任何比例的异构体混合物。

2、根据权利要求1的方法，制备其中R为氨基，R₁为氢或者R为羟基、R₁为氨基或氢、R₂与R₃如权利要求1所限定的式Ⅰ化合物，其中包括使其中R为氨基，R₁为氢或者R为羟基，R₁为氨基或氢、R₂如权利要求1所限定的式Ⅱ化合物与其中R₃如权利要求1所限定的式Ⅲ化合物反应。

3、根据权利要求1的方法，制备其中R为氨基，R₁为氢，R₂如权利要求2所限定，R₃为被取代的芳基的式Ⅰ化合物，其中包括使其中R为氨基，R₁为氢、R₂如权利要求2所限定的式Ⅱ化合物与其中R₃为被取代的芳基的式Ⅲ化合物反应。

4、根据权利要求1的方法，制备式Ⅰ化合物8-[[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫]腺苷，其中包括使式Ⅱ化合物8-巯基腺苷与R₃为4-乙氧羰基苯基的式Ⅲ化合物反应。

5、根据权利要求1的方法，制备式Ⅰ所示化合物6-氨基-8-[[[3-（4-乙氧羰基）苯氧基-2-羟基]丙基]硫]嘌呤，其中包括使其中R为氨基、R₁和R₂为氢的式Ⅱ所示化合物6-氨基-8-巯基嘌呤与其中R₃如权利要求4所限定的式Ⅲ所示的化合物反应。

6、根据权利要求1的方法，制备式Ⅰ所示化合物8-[[[3-（4-（2-甲基丙氧基）羰基）苯氧基-2-羟基丙基硫]腺苷，其中包括使式Ⅱ所示化合物8-巯基腺苷与其中R₃为4-（2-甲基内氧基）羰基苯基的式Ⅲ所示化合物反应。