CN102408336B - 一种雷奈酸锶中间体的制备方法 - Google Patents
一种雷奈酸锶中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成雷奈酸锶中间体I的新方法。本发明的特征在于：以柠檬酸为原料，将4～6mol浓硫酸在搅拌下加热至40℃～70℃，分批加入1mol柠檬酸，加完后于40℃～70℃条件下反应1～3小时，降温至10℃～30℃，滴加2～4mol氯磺酸，滴加完毕于20～70℃条件下反应2～5小时，控温30℃以下滴加6～8mol无水乙醇，滴加完毕后在30～70℃条件下反应2～5小时，冷却至25℃以下，搅拌下缓慢加入500ml水中。用二类有机溶剂提取，提取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体I。与报道工艺相比：该方法成本低、收率高(90～95％)、毒性小，便于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种雷奈酸锶中间体的制备方法，属于化合物合成技术领域。
发明背景：
雷奈酸锶是一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收的治疗骨质疏松药物，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松，以降低椎骨及髋骨骨折的发生。
雷奈酸锶的化学名为2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基-噻吩-5-甲酸二锶盐，其结构式为：
3-氧代戊二酸二乙酯(中间体I)是合成雷奈酸锶的重要中间体化合物，其结构式为：
目前，文献报道3-氧代戊二酸二乙酯的合成有两种方法。方法1：以柠檬酸为原料与发烟硫酸反应先制得3-氧代戊二酸，3-氧代戊二酸再和干燥的氯化氢乙醇溶液反应生成中间体I，此方法分两步完成，操作不便，产率低(小于40％)，成本高。方法2：以柠檬酸为原料在溶剂二氯乙烷中与氯磺酸反应，反应过程中加入无水乙醇，直接生成中间体I，收率较高(90％)，但此法采用毒性大的一类溶剂二氯乙烷，通常是药物生产禁用的溶剂，不适合药物生产。
发明内容：
本发明的目的在于解决上述现有方法的不足，提供一种成本低、收率高、毒性小的雷奈酸锶中间体I的合成新方法。
本发明的技术方案是：以柠檬酸为原料，将4～6mol浓硫酸在搅拌下加热至40℃～70℃，分批加入1mol柠檬酸，加完后于40℃～70℃条件下反应1～3小时，降温至10℃～30℃，滴加2～4mol氯磺酸，滴加完毕于20～70℃条件下反应2～5小时，控温30℃以下滴加6～8mol无水乙醇，滴加完毕后在30～70℃条件下反应2～5小时，冷却至25℃以下，搅拌下缓慢加入500ml水中。用二类有机溶剂(包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯)提取，提取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体I，收率90～95％。
本发明的创新点在于：(1)先使柠檬酸与廉价的浓硫酸反应脱羧，在与较少量的氯磺酸反应；(2)用二氯甲烷萃取反应物，避免了文献报道的反应过程中使用的一类溶剂二氯乙烷。
本发明的有益效果是：降低了生产成本，提高了收率(90～95％)，提供了一种毒性小、适合工业化生产的合成雷奈酸锶中间体I的新方法。
具体实施方式：
在1000ml三颈瓶中加入浓硫酸186ml，搅拌，加热至内温55℃，分批加入柠檬酸146g(0.76mol)，加完后55℃反应一小时，待气泡减少后，冷却至20℃时开始滴加氯磺酸60ml，滴加完毕保温20～25℃反应3h，控温30℃以下滴加400mL乙醇，滴加完毕后控温在30-35℃条件下反应3h。反应完毕后冷却至25℃以下，搅拌下缓慢加入500ml水中。用二氯甲烷(350mL×3)提取，提取液用饱和碳酸氢钠溶液(350ml×2)洗涤，水洗，无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体IV(142g，0.71mol)，收率93.5％。
Claims (1)
1.一种雷奈酸锶中间体的制备方法，其特征在于：在1000ml 三颈瓶中加入浓硫酸186ml，搅拌，加热至内温55℃，分批加入柠檬酸146g，加完后55℃反应一小时，待气泡减少后，冷却至20℃时开始滴加氯磺酸60ml，滴加完毕保温20 ～ 25℃反应3h，控温30℃以下滴加400mL 乙醇，滴加完毕后控温在30-35℃条件下反应3h，反应完毕后冷却至25℃以下，搅拌下缓慢加入500ml 水中，用二氯甲烷提取3次，每次350mL，提取液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次350ml，水洗，无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，有机相蒸除溶剂，得黄色油状物中间体IV142g。
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| DE1160841B (de) * | 1961-01-16 | 1964-01-09 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Acetondicarbonsaeure und deren Alkylestern aus Zitronensaeure |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 丙酮二羧酸及其衍生物的合成研究;唐新军等;《精细化工中间体》;20080630;第38卷(第3期);第33-35页 * |
Also Published As
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|---|---|
| CN102408336A (zh) | 2012-04-11 |
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