CN102406635A - 含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法。本发明的二乙酰大黄酸类化合物的环糊精及衍生物包合物为中药活性成分大黄酸的1，8二乙酰化衍生物的环糊精及衍生物包合物。其制剂主要包括注射用粉针剂、冻干粉针剂、片剂(素片、包衣片、缓、控释片)、胶囊剂、微囊、乳剂、微乳、脂质体等。本发明利用二乙酰大黄酸类化合物的包合物入药，降低了药物的毒性、刺激性，增强水溶性、稳定性及安全性等，对于二乙酰大黄酸类化合物的临床应用具有重要的理论和实用价值。

Description

含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法

技术领域

本发明属于一种药物制剂，具体是一种含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法。

技术背景

二乙酰大黄酸又称双醋瑞因(Diacerein)，为大黄酸的1，8-二羟基乙酰化衍生物，本品为骨关节炎IL-1的重要抑制剂，可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。目前在临床使用的为其常规制剂，在使用过程中容易导致腹泻(发生率约7％)、腹疼痛(发生率为3-5％)、恶心或呕吐(发生率少于1％)等不良反应。

二乙酰大黄酸类化合物极性小，难溶于水，一般采用化学方法或加入增溶剂改进水溶性，如利用化学的方法利用其酸性制备相对应的钠盐和钾盐；这些方法虽然解决了水溶性的问题，但无法克服其刺激性大、化学性质不稳定、溶血等弱点，而且普通剂型的药物释放属于常态释放，药物的有效血药浓度难以保证，限制了二乙酰大黄酸类化合物的应用。

通过检索国内外其他文献和专利，未发现有关二乙酰大黄酸类化合物采用环糊精衍生物对其进行包合的专利及文献。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种含有二乙酰大黄酸类化合物的药物及二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法，使得二乙酰大黄酸类化合物的应用更加安全，对患者人体没有刺激性。

本发明的技术方案：

一种含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于其中含有治疗有效量的二乙酰大黄酸类化合物的包合物，所述的二乙酰大黄酸类化合物是指由大黄中提取的大黄酸的1，8-二乙酰化衍生物的一种或多种的混合物。

上述含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于其制剂剂型为：水溶液、粉针、冻干粉针剂、片剂、素片、包衣片、缓控释片、胶囊、脂质体、颗粒剂、胶丸、栓剂、软膏剂或吸入粉针剂。

所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于所述二乙酰大黄酸类化合物的包合物是指二乙酰大黄酸类化合物的环糊精和/或者环糊精衍生物的包合物。

所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于所述的包合物不含结晶水或含1个或多个结晶水。

所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于所述的二乙酰大黄酸类化合物的环糊精和/或者环糊精衍生物的包合物中，二乙酰大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比为1∶1～100。

所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于环糊精衍生物包括各种取代的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物中的一种或一种以上。

所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于，环糊精衍生物为羟丙基-β-坏糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。

所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物中的二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将二乙酰大黄酸类化合物投入含环糊精和/或环糊精衍生物的水溶液或有机溶媒中，加热或室温下超声回流1-3小时至药物完全溶解，在加热条件下真空挥干有机溶媒或低温冷冻干燥挥去水分，即得二乙酰大黄酸类化合物的包合物。

所述的二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法，其特征在于所说的有机溶媒包括：甲醇、乙醇、石油醚、丙酮、乙腈、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种的混合物。

所述的二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法，其特征在于所述的二乙酰大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比为1∶1～100，环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精等各种药剂学中已经使用的β-环糊精的衍生物。

本发明的包合物也可采用其他方法制备，如超声波法，即将上述含二乙酰大黄酸类化合物溶液加到环糊精衍生物溶液后，置于超声波发生器中，如超声波清洗机、振荡机等中，进行超声振荡，可得到包合物。或采用研磨法，即将二乙酰大黄酸类化合物溶液加入环糊精衍生物中，加入适量的水研匀，低温干燥得到包合物。或者应用其他方法制备二乙酰大黄酸类化合物的包合物。

本发明的药物可用于治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病，如：类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症、慢性脱髓鞘性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、牛皮癣、硬皮病或特应性皮炎、牙周病或齿龈炎、糖尿病性肾病、狼疮肾炎、IgA肾病或肾小球性肾炎等疾病的的治疗。其剂虽(按客体药物计)与使用方法与常规的二乙酰大黄酸类化合物的方法相同。本发明的二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法与现有领域同类技术相比，大大缩短了制备包合物的时间(从3天缩短到3小时)，此包合技术具有相当高的实用价值，可用于二乙酰大黄酸类化合物的包合，也可用于其他药物的包合。

具体实施方式

实施例1

将1克二乙酰大黄酸和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁醚基-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混合，于60℃加热回流3小时至药物全部溶解，减压浓缩至恒重，得到包合物。

实施例2

将1克二乙酰大黄酸和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁醚基-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混合，于50℃加热回流4小时至药物全部溶解，减压浓缩至恒重，得到包合物。

实施例3

将1克二乙酰大黄酸和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁醚基-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混合，于40℃加热回流5小时至药物全部溶解，减压浓缩至恒重，得到包合物。

实施例4

将1克二乙酰大黄酸和数克羟丙基-β-环糊精(或数克磺丁醚基-β-环糊精)与1000ml无水乙醇混合，于60℃加热超声回流2小时至药物全部溶解，减压浓缩至恒重，得到包合物。

实施例5

取二乙酰大黄酸30mg，加入少量无水乙醇溶解；另取PEG1500，用3ml无水乙醇溶解，加入3g的羟丙基-β-环糊精和10ml水溶解，置30℃恒温水浴中，注入二乙酰大黄酸溶液，搅拌2h，置-60℃下预冻，真空干燥，得到包合物。

实施例6

取二乙酰大黄酸30mg，加入少量无水乙醇溶解；另取PEG1500，用4ml无水乙醇溶解，加入4g的羟丙基-β-环糊精和10ml水溶解，置30℃恒温水浴中，注入二乙酰大黄酸溶液，搅拌3h，置-60℃下预冻，真空干燥，得到包合物。

实施例7

取二乙酰大黄酸30mg，加入少量无水乙醇溶解；另取PEG1500，用5ml无水乙醇溶解，加入4g的羟丙基-β-环糊精和12ml水溶解，置30℃恒温水浴中，注入二乙酰大黄酸溶液，搅拌3h，置-60℃下预冻，真空干燥，得到包合物。

实施例8

取二乙酰大黄酸30mg，加入少量无水乙醇溶解；另取PEG1500用4ml，无水乙醇溶解，加入3g的羟丙基-β-环糊精和12ml水溶解，置30℃恒温水浴中，注入二乙酰大黄酸溶液，搅拌2.5h，置-60℃下预冻，真空干燥，得到包合物。

实施例9

二乙酰大黄酸和二乙酰大黄酸包合物的刺激性、急性毒性实验研究。

急性毒性试验：

1.材料：

1.1受试药品：二乙酰大黄酸注射液、二乙酰大黄酸包合物注射液，5mg/支，自制，纯度95％，用前加注射用水稀释。

1.2动物成年小白鼠：昆明种，雌雄各半，按体重分成六组(组内小白鼠间的体重相差尽可能小]，每组8只。在动物房适应一周，实验前一夜停食，不停水。

2.尾静脉给药

准确称量各小白鼠体重，以10mg/kg配置成适量体积的药液给予不同组小白鼠不同剂量的药液，作好标记，记录给药时间。1周后观察小白鼠的运动、觅食及有无急性中毒症状。

血管刺激性试验

1.材料

1.1受试药品：二乙酰大黄酸注射液、二乙酰大黄酸包合物注射液，10mg/支，自制，纯度95％，用前加注射用水稀释。

1.2动物健康家兔(新西兰种)6只。由安徽医科大学实验中心提供。

2.实验方法

取健康家兔6只，随机分为3组，左耳分别滴注二乙酰大黄酸注射液、二乙酰大黄酸包合物注射液10mg/Kg，2h滴完。右耳滴注同体积的生理盐水。滴注完毕后取注射点下端1cm处的血管及心、肝、脾、肺、胰、肾和脑组织，中性福尔马林固定，石蜡包埋切片，HE染色，做病理组织学检查。

结果和讨论

急性毒性试验结果给药后连续观察7天，小白鼠均未发生中毒或死亡。剖检肉眼观察心、肝、脾、肾等主要脏器均未见异常现象。二乙酰大黄酸组小白鼠出现尾巴红肿、溃烂；而二乙酰大黄酸包合物注射液组小鼠活动正常，尾巴完整，无红肿、溃烂现象。

血管刺激性试验结果给药后每日观察家兔饮食、毛发、舡门、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等均正常，无中毒表现。至48h，处死的动物直肠黏膜光滑，无异常。其余留存动物逐日观察，一切正常。第七天处死的动物，观察体重、血管刺激分级按卫生部《中药新药研究》指南。家兔血管刺激试验的病理组织学检查的结果是：耳廓、表皮无异常；真皮血管内皮细胞无肿胀；毛细血管壁无出血、坏死或炎性细胞浸润；软骨层、软骨细胞无增生或坏死，软骨细胞排列整齐；肝、心肌、脑、肺、肾、脾和胰等脏器均无异常。二乙酰大黄酸注射液组耳廓、表皮出现异常；真皮血管内皮细胞肿胀；毛细血管壁出血、坏死或有炎性细胞浸润。对照组耳廓、表皮无异常；真皮血管内皮细胞无肿胀；毛细血管壁无出血、坏死或炎性细胞浸润；软骨层、软骨细胞无增生或坏死，软骨细胞排列整齐，无坏死或增生。二乙酰大黄酸包合物注射液组与对照组在病理组织学上无明显差异。

Claims (10)

1.一种含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于其中含有治疗有效量的二乙酰大黄酸类化合物的包合物，所述的二乙酰大黄酸类化合物是指由大黄中提取的大黄酸的1，8-二乙酰化衍生物的一种或多种的混合物。

2.根据权利要求1所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于其制剂剂型为：水溶液、粉针、冻干粉针剂、片剂、素片、包衣片、缓控释片、胶囊、脂质体、颗粒剂、胶丸、栓剂、软膏剂或吸入粉针剂。

3.根据权利要求1所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于所述二乙酰大黄酸类化合物的包合物是指二乙酰大黄酸类化合物的环糊精和/或者环糊精衍生物的包合物。

4.根据权利要求1或3所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于所述的包合物不含结晶水或含1个或多个结晶水。

5.根据权利要求3所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于所述的二乙酰大黄酸类化合物的环糊精和/或者环糊精衍生物的包合物中，二乙酰大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比为1∶1～100。

6.根据权利要求3所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于环糊精衍生物包括各种取代的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物中的一种或一种以上。

7.根据权利要求6所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物，其特征在于，环糊精衍生物为羟丙基-β-坏糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精。

8.权利要求1、3或5所述的含有二乙酰大黄酸类化合物的药物中的二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将二乙酰大黄酸类化合物投入含环糊精和/或环糊精衍生物的水溶液或有机溶媒中，加热或室温下超声回流1-3小时至药物完全溶解，在加热条件下真空挥干有机溶媒或低温冷冻干燥挥去水分，即得二乙酰大黄酸类化合物的包合物。

9.根据权利要求8所述的二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法，其特征在于所说的有机溶媒包括：甲醇、乙醇、石油醚、丙酮、乙腈、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种的混合物。

10.根据权利要求8所述的二乙酰大黄酸类化合物的包合物的制备方法，其特征在于所述的二乙酰大黄酸类化合物与环糊精或衍生物的摩尔比为1∶1～100，环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精等各种药剂学中已经使用的β-环糊精的衍生物。