CN102397592A - 一种蛋白线的浸渍工艺 - Google Patents

Abstract

一种蛋白线的浸渍工艺，其工艺要点如下：第一步，将数量为N根的长为L₀、底面半径为r₀、质量为M₀、体积为V₀的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂，药物浓度为b₀、且0≤b₀＜100％的浸渍药剂中，得溶胀蛋白线，称量溶胀后的蛋白线的质量为M_溶胀后；第二步，真空冷冻干燥溶胀蛋白线、使蛋白线出现孔隙，得多孔蛋白线，称量多孔蛋白线的质量为M_{冷冻干燥后}；第三步，含浸：将多孔蛋白线浸渍没在药物浓度为b_含浸药剂的浸渍药剂中，得含浸蛋白线；含浸方式有三种：常压含浸，真空含浸，加压含浸。本发明工艺极大的提高了蛋白线的载药量，并且使蛋白线的载药量可知、可控，所得蛋白线可以作为植入剂或药线使用。

Description

一种蛋白线的浸渍工艺

技术领域

本发明涉及药剂中植入剂的制备工艺，尤其涉及一种蛋白线的浸渍工艺。

背景技术

蛋白线是指以蛋白质为原料制成的线，例如羊肠线等，在中医针灸领域有将羊肠线浸泡在中药里，然后植入人体，其特点是固体无菌制剂，与现代植入剂概念符合，即植入剂是一种无菌固体制剂，由药物与载体（赋形剂）借熔融、热压、辐射等方法制成。

目前公开的制备以羊肠线为载体的含药羊肠线的制备方法有：

将羊肠线浸渍于药液中一段时间，然后直接从液体中取出羊肠线使用；或者将羊肠线浸渍于药液中一段时间，然后从液体中取出羊肠线干燥、然后再浸渍再干燥，这样重复几次再使用；或者将羊肠线置入点燃药物上方，然后使用。

目前公开的制备以羊肠线为载体的含药羊肠线的制备方法中常用浸渍药剂有：

1、药物的水溶液中，如中药水煎煮液；

2、含有药物的水、乙醇的溶液中，如中药75乙醇浸渍液；

3、成品注射剂，如当归注射液。

这些药剂均属于溶液型药剂，所含药物浓度较低，因此其临床上一次治疗量往往在几十毫升到几百毫升，而同样毫升的药液假设浸渍100根直径为0.44mm，长为20mm的羊肠线，此规格为临床常用规格的羊肠线，临床上一般一次埋线不超过10根，因此至少是临床上10次的治疗量，况且这100根浸渍后的蛋白线并不是把同样毫升的药液中药物全部吸收，100根蛋白线所吸收的药剂总量最大为0.456毫升液体（原理后面专门阐述），其余大量的药液存留在浸渍容器内，所以浸渍后蛋白线的载药量太低，难以达到药物治疗量要求。

浸渍后的蛋白线内含有大量的水分，如果浸渍后蛋白线在同样的溶胀程度下，其所含的水分能够被药物所置换，就能极大的提高蛋白线的载药量。

因为公开文献浸渍药剂均采用溶液型药剂，而采用溶液型浸渍药剂浸渍时，浸渍药剂如果高于药物的饱和浓度，会析出沉淀在容器底部，导致蛋白线不能获得高于药物饱和浓度的药剂浸渍，也是蛋白线载药量低的重要原因；如果能够解决这一问题，使蛋白线能够获得高浓度的药剂浸渍，这样浸渍后的蛋白线内含水量就比较低，而含药物量就比较高。

目前公开的制备以羊肠线为载体的含药羊肠线的制备方法中常用浸渍容器：小瓶，青霉素瓶或更大的容器。采用瓶子作为浸渍容器，同时也是蛋白线浸渍后的保存容器，当使用时，蛋白线需要采用无菌镊子从瓶内取出，然后再送入埋线针的针孔里，这样不仅操作繁琐，而且蛋白线在从瓶内取出送入埋线针的针孔里时蛋白线暴露在空气中，容易受到污染。

如专利：治疗腰间盘突出症和颈椎病的融合中药的磁化异体蛋白及制备方法（中国专利号00124729.8）所用浸渍药剂为中药蒸馏液，浸渍后的蛋白线内含有大量水分，而所载药量却很少，同时浸渍容器内剩余大量浸渍残液。

专利：一种用于穴位埋线疗法的药线及其制备方法（中国专利号200510000486.X）蛋白线浸渍采用“三浸三晒”。虽然浸渍后的蛋白线经过晒干后，蛋白线内的水分减少了，但在晒干的同时蛋白线随着水分的减少，蛋白线溶胀的体积也减少了，并不是用药物置换水分所占据的空间来容纳药物，因此对提高蛋白线载药量没有意义。

又专利：药物羊肠线（中国专利号 01129449.3）其制备含药羊肠线的工艺是先将羊肠线浸渍，然后再用药粉熏蒸，用药粉熏蒸浸渍后的蛋白线，首先浸渍后溶胀的蛋白线缩水，同时溶胀的体积缩小，而熏蒸的药物同样不能置换溶胀蛋白线内的水分，熏蒸药物只能在蛋白线表面形成微细的包衣，同样对提高蛋白线的载药量没有实际意义。

存在的问题主要有：

1、载药量不可知：目前公开的文献没有羊肠线载药量记载，即不能进行科学定量；

2、载药量不可控：没有载药量的研究，也就谈不上载药量控制的问题。对于制备含有毒性的药物，载药量的不可控是突出的另一缺陷；

3、载药量太低：目前的药线制备工艺，所得药线的载药量太低，埋植到穴位的一根羊肠线的载药量是临床相应药物治疗量的百分之一甚至千分之一，因此目前上述制备药线的工艺所得药线在实际应用时，药物所能起到的作用也是微乎其微的；

4、浸渍药剂浪费严重：浸渍药剂的数量与所浸渍的蛋白线之间的比例关系没有科学规范的依据，浸渍后浸渍容器内剩余浸渍药剂远远大于浸渍到蛋白线内的药剂，在实际应用中浸渍容器内的浸渍残液被丢弃处理。这一点对于名贵药材优显突出，例如麝香等；

5、使用时操作繁琐、容易受到污染：在使用时需要用无菌镊子取出羊肠线，放在无菌弯盘，再用镊子捏住羊肠线，镊子与羊肠线成90度角，然后再送到针孔里，在此操作过程中羊肠线暴露在空气中容易被污染。

总之目前现代医学中植入剂中尚未有以蛋白线作为植入剂载体的研究和报道，同时中医药领域蛋白线的应用仅仅限于药线的应用，而药线的载药量太低的问题导致药线的药物作用得不到应有研究和权威认可，所以还不能称之为以蛋白线为载体的植入剂。如果能够通过改善药线的制备工艺，解决蛋白线载药量的问题，并且对蛋白线载药量进行科学方法定量并满足药物治疗量的要求，则以蛋白线为载体（赋形剂）的植入剂就比目前的以其它材料为载体的植入剂有很多优势。

本发明就是解决蛋白线载药量的问题，从而使蛋白线真正成为植入剂载体而得到广发应用和进一步深入研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种浸渍蛋白线的工艺，该工艺能极大提高蛋白线的载药量，使以蛋白线为载体的植入剂得到广泛的应用和研究。

本发明中所涉及的部分概念的界定。

蛋白线：指由蛋白构成的可被人体吸收的线，而不限于由羊的肠衣制作的羊肠线。

含药羊肠线：目前公开文献所制得经过药物浸渍的羊肠线称为含药羊肠线，简称药线。

浸渍药剂：指按照药剂学要求制备的用来浸渍蛋白线的药剂，其中含有药物、药用辅料、容剂等。

药物：指浸渍药剂中的药物，可以是单一成分、复方成分、溶于水的，不溶于水的、中药、西药。

药用辅料：指浸渍药剂中的药用辅料，可以有高分子材料、防腐剂、添加剂、增溶剂、乳化剂、表面活化剂等。

溶剂：指浸渍药剂中的溶剂，可以是水或乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂及其混合物。

浸渍容器：用来盛装蛋白线与浸渍药剂的容器，并在此容器中完成浸渍。

蛋白线浸渍后载物量：蛋白线浸渍后的质量与浸渍前的质量之差称为蛋白线浸渍后载物量。

蛋白线载药量：蛋白线经过药剂浸渍后，其所含的药物量。

充分溶胀的蛋白线：当蛋白线浸渍后的溶胀率等于其在水中的最大溶胀率时，称此时的蛋白线为充分溶胀的蛋白线。

充分浸渍的蛋白线：在一次浸渍过程中当蛋白线浸渍后干燥后的质量最大且不再随着浸渍时间的增加而发生变化时，则蛋白线在此次浸渍过程中已经获得充分的浸渍，此次浸渍也可以结束了，所得蛋白线称为充分浸渍的蛋白线。

药物饱和浓度：药物的饱和溶液的药物浓度。

重复浸渍溶胀蛋白线：将溶胀蛋白线取出浸渍于另外的浸渍药剂中，或者溶胀蛋白线不取出，减少浸渍药剂中溶剂，或者向浸渍药剂中添加药物统称为重复浸渍溶胀蛋白线。

单位体积药物浓度：浸渍药剂中药物质量与浸渍药剂的体积之比。

本发明一种蛋白线的浸渍工艺是：

第一步，溶胀蛋白线：

将数量为N根的长为L₀、底面半径为r₀、质量为M₀、体积为V₀的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b₀、且0≤b₀＜100％的浸渍药剂中，浸渍药剂温度为常温至80摄氏度，浸渍时间为10分钟～30天，得溶胀蛋白线，称量溶胀后的蛋白线的质量为M_溶胀后；

第二步，溶胀蛋白线致孔：

真空冷冻干燥溶胀蛋白线、使蛋白线出现孔隙，得多孔蛋白线，称量多孔蛋白线的质量为M_多孔；

第三步，含浸：

将多孔蛋白线渍没在体积为V_含浸药剂且V_含浸药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b_含浸药剂的含浸药剂中，含浸药剂的温度为常温至80摄氏度，含浸时间为5分钟至80天，得含浸蛋白线；含浸时浸渍容器内气压条件有三种：

常压含浸：在大气压环境下将多孔蛋白线置于含浸药剂中浸渍；

真空含浸：将多孔蛋白线与含浸药剂置于真空室内，抽真空、进行真空浸渍，然后恢复真空室气压至大气压、进行常压浸渍，重复真空浸渍与常压浸渍；真空含浸的优选工艺条件是：含浸药剂的温度40～60摄氏度，真空度0.062～0.071MPa，真空浸渍时间20～30min，常压浸渍时间60min～10天时间，重复真空浸渍与常压浸渍操作3～5次；

加压含浸：将含浸药剂和多孔蛋白线置于耐高压聚乙烯袋中，真空封口，使用超高压设备，使装有含浸药剂和多孔蛋白线耐高压聚乙烯袋在高于大气压的条件下浸渍；优选工艺条件为：在3 MPa压力下保压5 min，浸渍药剂的温度为40～80℃。

在V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}式中， E_{浸渍药剂中最大}表示蛋白线在所浸渍的药剂中的最大溶胀率(关于蛋白线溶胀率后面专门阐述)。

上述b₀表示浸渍药剂的单位体积药物浓度。

此三种含浸方法中以真空含浸最优，真空含浸相较常压含浸时间短，效率高，相较加压含浸工艺条件比较容易实现。

溶胀蛋白线的优选工艺条件是：浸渍药剂的温度为40～60摄氏度，浸渍时间10分钟～10天，溶胀药剂含水量（溶胀药剂中水的质量与溶胀药剂的质量之比）不低于60%。

浸渍药剂温度越高，越有利于药剂浸渍到蛋白线内，但是高于80摄氏度时，蛋白线容易挛缩变形，不利于保持线形；含水量不低于60%有利于蛋白线获得充分溶胀。

溶胀药剂中乙醇的质量与溶胀药剂中溶剂的质量之比为20～40%。

溶剂中乙醇含量达到20%具有良好的抑菌效果，溶剂中乙醇含量低于40%时蛋白线的溶胀率能达到在水中的最大溶胀率，如果超出40%则蛋白线的溶胀率会缩小（脱水），会减少以后含浸药量。

含浸药剂中药物与溶胀药剂中药物相同或不同；含浸药剂可以是溶液型药剂、混悬液型药剂、胶体溶液型药剂、乳浊液型药剂、膏体药剂。优选膏体药剂，膏体药剂包括煎膏剂、流浸膏剂、浸膏剂、稠浸膏剂；优选含水量15～20%的稠浸膏剂。

在含浸药剂中还可加入缓释、控释的微粒。

含浸药剂的药物可以是难容溶于水或不溶于水的药物。

原理：

第一步：蛋白线经含水的浸渍药剂浸渍后，体积膨大、溶胀；

第二步：经真空冷冻干燥，浸渍后蛋白线内的水分从冰晶状态下直接升华，所占空间仍然保留，可基本保持其浸渍后膨大的形状，并形成多孔性结构，肉眼观察蛋白线表面出现许多皱折，并称这种蛋白线为多孔蛋白线；

第三步：含浸时含浸药剂进入溶胀蛋白线内的小孔里。

分别叙述三种含浸的原理如下：

常压含浸，由于此时蛋白线含有许多孔隙，随着长时间浸渍，浸渍药剂逐渐进入到蛋白线的孔隙中，而孔隙中空气逐渐渗入到含浸药剂中，要达到较好含浸效果则含浸的时间比较长；

真空含浸：将多孔蛋白线和含浸药剂置于真空室抽真空，使多孔蛋白线内部的气体膨胀、逸出，然后恢复大气压并维持一定的时间（真空浸渍），这时多孔蛋白线内部压力由于毛细阻力作用，仍维持在真空状态，而外部压力已经升高，在这个压差作用下，残留在多孔蛋白线内部的气体体积急剧减小，而多孔蛋白线本身由于自身弹性作用尚未收缩，所以多孔蛋白线外部含浸药剂流入到多孔蛋白线的毛细多孔中；

加压含浸：抽真空包装后多孔蛋白线孔隙内空气溢出，再增加大气压并维持一段时间，这时多孔蛋白线内部压力由于毛细阻力作用，仍维持在真空状态，而外部压力已经升高，在这个压差作用下，残留在多孔蛋白线内部的气体体积急剧减小，而多孔蛋白线本身由于自身弹性作用尚未收缩，所以多孔蛋白线外部含浸药剂流入到多孔蛋白线的毛细多孔中。

冷冻干燥是指通过升华从冻结的生物产品中去除水分或其他溶剂的过程。升华指的是溶剂，比如水，象干冰一样，不经过液态，从固态直接变为气态的过程。传统的干燥会引起材料皱缩。在冰冻干燥过程中样品的结构不会被破坏，因为固体成份被在其位置上的坚冰支持着。在冰升华时，它会留下孔隙在干燥的剩余物质里。在真空冷冻干燥过程中，物料不存在表面硬化问题，且其内部形成多孔的海绵状，对于溶胀的蛋白线形成多孔蛋白线，并且保持其溶胀后的体积，为含浸药剂提供了空间。

冷冻干燥可以自然发生。在自然情况下，这一过程缓慢而且不可预测。通过冷冻干燥系统，人们改进、细分了很多步骤，加速了这一过程。

真空冷冻干燥技术是将湿物料或溶液在较低的温度－10℃～－50℃下冻结成固态，然后在真空1.3～13帕下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。

真空冷冻干燥的工艺条件一般根据浸渍药剂的性质确定。

真空冷冻干燥过程包含三个步骤： 

预冻，为接下来的升华过程准备样品。在预冻阶段，要严格控制预冻温度（通常比药品的共熔点低几度）, 若预冻温度太低，会增加不必要的能量消耗，不同的浸渍药剂共熔点不同，一般预冻温度低于－40摄氏度 ，保持2～5小时即可；

初级干燥，在此过程中，冰升华而不融化，冻干药品的干燥升华阶段（初级干燥阶段），物料温度约为－30℃～－35℃，绝对压强约为4～7帕。 

次级干燥，在此过程中，键和于蛋白线上的残留水分被除去，从而留下干燥的多孔蛋白线，这一步骤温度可升至105℃。

一般优选的工艺为：预冻温度－30℃～－40℃，预冻时间2～5小时，初级干燥物料温度为－25℃～－35℃，绝对压强为4～7帕，时间为8～12小时；次级干燥常温至105℃，时间8～12小时。

为了获得良好的冻干多孔蛋白线，一般在冻干时应根据每种冻干机的性能和溶胀药剂的特点，在经过试验的基础上制订出一条冻干曲线，然后控制机器，使冻干过程各阶段的温度变化符合预先制订的冻干曲线。

真空含浸的优选工艺条件：随着真空度的提高，蛋白线内孔隙中空气溢出也越多，也越有利于含浸药剂的含浸，但是过高的真空度传热受到影响，使浸渍药剂的温度达不到预设的温度，反而不利于含浸，且蛋白线容易变形反而减少了孔隙的空间，不利于含浸药剂，所以优选的工艺条件是：含浸药剂的温度40～60摄氏度，真空度0.062～0.071MPa，真空浸渍时间20～30min，常压浸渍时间60min～10天 ，重复真空浸渍与常压浸渍操作3～5次。

第三步，含浸中的常压含浸或真空含浸时逐渐减少含浸药剂中溶剂的数量；减少含浸药剂中溶剂的方法是，但不限于：蒸发、蒸馏、或干燥。

能进一步提高蛋白线的载药量；也能方便含浸药剂的灌装。

能提高蛋白线载药的原理后面阐述。能方便含浸药剂的灌装是指如果开始灌装膏剂，对于比较小的浸渍容器来说灌装不方便，例如直径为2mm的细管，而开始灌装药物的饱和溶液就比灌装膏剂要方便多了，在含浸时逐渐减少含浸药剂中的溶剂，则含浸药剂中药物越来越浓，甚至成为膏剂，因此这样既能提高蛋白线的载药量又能方便药剂的灌装。

第三步，含浸时所用浸渍容器为由连接段连接浸渍段与非浸渍段的一端开口或两端开口的管，管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足如下条件：2×r₀＜R_{浸渍段管腔}≤2×r₀＋3mm，优选的是浸渍容器的浸渍段管腔为直腔、管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}≤2mm；管的非浸渍段管腔为直腔或含弯曲腔。

浸渍段：指浸渍容器中用来存储浸渍药剂和完成蛋白线浸渍的一段，即在浸渍时蛋白线和浸渍药剂所处的位置称为浸渍段，浸渍段可以位于浸渍容器的任何位置；

非浸渍段：指浸渍容器中除浸渍段和连接段以外的其它部分，浸渍开始时除浸渍段存储浸渍药剂外，非浸渍段和连接段也可以存有浸渍药剂；非浸渍段除了存储浸渍药剂外，还可以作为蛋白线在浸渍前的存储位置，还可以存储干燥剂或其它药剂或具有其它功能等。

连接段：指浸渍容器连接浸渍段与非浸渍段的部分。管的连接段的内腔为，但不限于：锥型腔、弧型腔、柱型腔。

采用这种浸渍容器能提高蛋白线载药量并避免浸渍药剂的浪费；尤其能显著的提高不能溶于水或难溶于水的药物的载药量。

采用目前文献记载的浸渍方法，如果浸渍药剂为溶液型，当浸渍药剂的药物浓度b_含浸药剂大于药物饱和溶液的饱和浓度b_药物饱和时，即b_含浸药剂＞b_药物饱和，在浸渍过程中药物会析出形成沉淀并沉积到容器底部，所以实际上浸渍蛋白线的药物浓度仍然是药物的饱和浓度，而蛋白线不能得到高于药物饱和浓度的药剂来浸渍，这也是目前文献所得蛋白线载药量低的根本原因，即不管所用溶液型浸渍药剂的药物浓度是否大于药物饱和浓度，实际浸渍时蛋白线都是被等于或小于药物饱和浓度的溶液型药剂来浸渍，本发明经试验研究证实蛋白线和浸渍药剂在具有毛细能力的管内浸渍时或具有毛细现象的浸渍环境里时，药物析出微粒会在毛细力的作用下聚集到蛋白线上从而渗透到蛋白线内或在蛋白线的表面形成涂层或包衣。蛋白线直径与管径之差小于等于3mm时就具有一定的毛细能力，而管径小于或等于2mm时，所具有的毛细能力就可以解决药物浓度高于饱和药物浓度时药物析出的问题。

浸渍容器浸渍段采用具有毛细能力的管，且浸渍时逐渐减少浸渍药剂中的溶剂，本发明称这种浸渍方法为毛细聚集溶剂减少浸渍法。

因为浸渍容器的容积小（直径与多孔蛋白线直径接近），灌装少量浸渍药剂就能将多孔蛋白线完全浸没，因此能够节约浸渍药剂；另外就是随着溶剂的减少，管内的浸渍药剂向蛋白线聚集，而蛋白线所处位置以外则没有浸渍药剂，直至干燥浸渍药剂中药物全部浸渍到多孔蛋白线上。

对于不溶于水的药物，将药物溶于其相应的溶剂中，在含浸时，溶剂流入到多孔蛋白线内，则药物也流入多孔蛋白线内，然后溶剂逐渐减少，在毛细力的作用下，浸渍药剂向多孔蛋白线聚集，蛋白线的孔里含的药剂越来越多，直至所用孔隙被药物所充填，甚至于在蛋白线的表面形成药物涂层。因此显著的提高了难溶于水或不溶于水的药物的载药量。

如果一根管内灌装一根多孔蛋白线，而且所灌装的含浸药剂的量正好是蛋白线的设计载药量，在溶剂减少至干燥程度时，管内的浸渍药剂全部浸渍到多孔蛋白线上而没有浸渍残液，这样浸渍到蛋白线内的药物成分，以及成分之间的比例均完全与所灌装时的浸渍药剂相同，从而避免蛋白线对药物成分亲和力的不同而导致的蛋白线所载药物成分与浸渍药剂中药物成分的比例的差异。

蛋白线设计载药量是指在浸渍蛋白线之前，根据临床和药物性质所确定的蛋白线浸渍后理想的载药量，当蛋白线浸渍后载药量达到此要求时，治疗效果最佳，安全性最高。

本发明的提高蛋白线载药量的第二种方案是：

第一步，与第一种方案第一步相同，即将数量为N根的长为L₀、底面半径为r₀、质量为M₀、体积为V₀的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b₀、且0≤b₀＜100％的浸渍药剂中，浸渍药剂温度为常温至80摄氏度，浸渍时间为10分钟～30天，并称此浸渍药剂为溶胀药剂，所得蛋白线称为溶胀蛋白线；

第二步，对溶胀蛋白线进行重复浸渍，重复浸渍溶胀蛋白线的浸渍药剂的药物浓度高于上次浸渍药剂的药物浓度，即b_n＞b_n－1，每次浸渍药剂的体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}最后一次浸渍溶胀蛋白线的浸渍药剂的药物浓度为b，每次浸渍药剂的温度为常温至80摄氏度，每次浸渍的时间为1～90天。

上述

b_n：表示第n次浸渍蛋白线时，所用浸渍药剂的药物的单位体积药物浓度，且n≥2；

b_n－1：表示第n－1次浸渍蛋白线时，所用浸渍药剂的药物的单位体积药物浓度； 

b ：表示末次浸渍蛋白线时，所用浸渍药剂的单位体积药物浓度。

将溶胀的蛋白线浸渍于含药物浓度更高的药剂中浸渍，尤其是膏体药剂中，膏体药剂尤其是含水量在15～20%的稠浸膏中更佳。

重复浸渍溶胀蛋白线的方法还可以是当蛋白线在溶胀药剂中充分溶胀后，对溶胀药剂进行蒸发、蒸馏、干燥减少溶胀药剂中的溶剂，或者向溶胀药剂中逐渐添加药物。

其原理如下：

当将溶胀的蛋白线浸渍到药物浓度较高的药剂中时，尽管蛋白线内的含水量高于浸渍药剂的含水量，但是由于蛋白线的亲水性，蛋白线并不会缩水而体积缩小，而是浸渍药剂中溶质向蛋白线内渗透，直至溶质扩散平衡为止，此过程中蛋白线始终保持着最大溶胀程度，即蛋白线并没有因为缩水而体积缩小，而只是药剂中的溶质置换出蛋白线内的水分。从而提高了蛋白线的载药量。即使将溶胀的蛋白线浸渍到膏体药剂中仍然是膏体中溶质置换蛋白线内的而水分，而蛋白线始终保持初始浸渍时的最大溶胀程度。

此原理已经得到实验证实。

本发明提高蛋白线载药量的第三种方案是：将数量为N根的长为L₀、底面半径为r₀、质量为M₀、体积为V₀的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b、且b_药物饱和＜b＜100％的浸渍药剂中，在常温至80摄氏度下浸渍10～90天。

上式中

b_药物饱和：表示药物的饱和溶液的药物饱和浓度（饱和溶液中药物质量与饱和溶液的体积之比）。

浸渍药剂优选膏体药剂，尤其是含水量为15～20的稠浸膏。

膏体药剂药物浓度高，而且在浸渍时不会出现沉淀，所以能显著的提高蛋白线的载药量。

如果浸渍蛋白线的浸渍药剂为溶液型，且浸渍药剂的药物浓度b₀、b_n、b_含浸药剂或b＞b_药物饱和，这样在浸渍时药物会析出沉淀在容器底部，而蛋白线仍然得不到高于药物饱和浓度的药剂浸渍，为了避免沉淀出现可以采用运动的浸渍法，即浸渍时使浸渍药剂处于不断的运动中，例如在浸渍容器内加搅拌装置或者采用旋转蒸发瓶作为浸渍容器。

第一种方案与第二种方案都是用药物置换溶胀蛋白线内的水分，这两种方案第一步相同，都是溶胀蛋白线，第一种方案第二步通过冷冻干燥用空气置换溶胀蛋白线内的水分，然后再用药物置换蛋白线内的空气；第二种方案第二步用高浓度的浸渍药剂置换溶胀蛋白线内的水分，而溶胀蛋白线仍然保持溶胀时的最大溶胀程度，体积并没有缩小，这一现象是由蛋白线的亲水特性所决定的。第一种方案优点在于效率高，第二种相较第一中浸渍周期长，但是工艺简单；第三种方案相较第二种方案还简单，但载药量相较第一种和第二种方案载药量要低，如果浸渍药剂的药物浓度较低则蛋白线可充分溶胀，但是其内水分较多不能被置换，如果浸渍药剂的药物浓度较高，则蛋白线可能不能充分溶胀，蛋白线的载药量比较低，但是要远远高于目前公开文献制备工艺浸渍后蛋白线（羊肠线）的载药量。

蛋白线经膏剂浸渍后，蛋白线表面会黏附有多余的药剂，去除黏附在蛋白线表面的药剂的方法可以是将浸渍后蛋白线包裹在大孔纱布中，置于离心机中离心从而使蛋白线的表面光滑。

浸渍后的蛋白线存储在直径为0.9～5.0mm的管中。

管为两端开口的管或管至少有一端封闭或两端开口而一端含有弯曲腔，或者管为软管可以被捏紧。

临床常用埋线针管的外径为0.7～1.8mm，常用蛋白线长为10～20mm，采用细管内径比埋线针外径稍大的细管存储浸渍后的蛋白线，通过细管对蛋白线横向运动的限制，再加上细管封闭端，或弯曲腔的阻挡限制蛋白线的轴向运动，则蛋白线在不取出管内就能被送入埋线针的针孔里，从而提高了操作的方便性和安全性；若是两端开口的管，且管不能被捏紧，使用时需要将管套入到能够封闭的管中再操作。

本发明取得有益效果

1、显著提高蛋白线的载药量；扩大了蛋白线的载药种类。

例如：一根长为20mm，直径为0.44mm的蛋白线采用目前公开文献浸渍方法其载药量一般约为0.01～0.50mg，而采用本发明的制备以蛋白线为载体的植入剂的载药量一般约为0.01～5mg。

具体阐述如下：

本发明经过大量的实验首次发现蛋白线浸渍载药原理：蛋白线由蛋白质构成，而蛋白质亲水且吸水溶胀，并促进浸渍药剂内溶质向蛋白线内渗透，从而使蛋白线载药。

分三个阶段：（1）吸水溶胀阶段；（2）溶质扩散阶段；（3）溶质扩散平衡阶段。

（1）吸水溶胀阶段：蛋白具有亲水特性，浸渍到药剂中首先吸水，并溶胀，直至到最大溶胀程度为止。

蛋白线主要由蛋白质构成，蛋白质具有亲水特性，并且具有吸水溶胀的特性，即蛋白线吸水后体积增大，同时蛋白线是多股更微细的线编织成的，因此每股之间有一定的空隙，尤其是在浸泡以后这种空隙变得更大些，蛋白线直径增粗、体积膨胀，增大到一定程度后就不再增大，此时的蛋白线，本发明称之为在此浸渍药剂中最大溶胀蛋白线。

为了表达蛋白线溶胀程度，本发明提出蛋白线溶胀率的概念。

蛋白线溶胀率：是指蛋白线浸渍后的体积减去蛋白线浸渍前的体积后再除以蛋白线浸渍前的体积；

即E=（V－V₀）/ V₀

上式中

E：表示蛋白线的溶胀率；

V₀：表示一根蛋白线浸渍前的体积；

V：表示一根蛋白线浸渍后的体积。

蛋白线为圆柱体，体积计算公式为底面积乘以高（蛋白线的长），则V₀＝∏×r₀ ²×L₀；V＝∏×r²×L

上式中

r₀：表示蛋白线浸渍前半径；

L₀：表示蛋白线浸渍前的长；

r：表示蛋白线浸渍后半径；

L：表示蛋白线浸渍后的长。

在没有达到最大溶胀程度时，随着浸渍时间的增加，E也增大，待蛋白线吸水容胀到最大限度后，即使有足够的水，随着浸渍时间的增加E不再增大，而是保持不变，此时溶胀的蛋白线称为在此浸渍药剂中最大溶胀蛋白线，此时溶胀率称为蛋白线在此种浸渍药剂中的最大溶胀率；

即E_{浸渍药剂中最大}＝（V_最大－V₀）/ V₀＝ （r_最大 ²×L_最大－ r₀ ²×L₀）/ r₀ ²×L₀。

上式中

V_最大：表示一根蛋白线在所浸渍的药剂中达到最大溶胀限度时的体积；

E_{浸渍药剂中最大}；表示蛋白线在所浸渍的药剂中达到最大溶胀限度时的溶胀率；

r_最大：表示蛋白线在所浸渍的药剂中最大溶胀限度时的半径；

L_最大：表示蛋白线在所浸渍的药剂中最大溶胀限度时的长。

经试验证实蛋白线浸渍前后的长的变化对蛋白线的溶胀率影响不大，可以忽略不计，所以E_{浸渍药剂中最大}＝（r_最大 ² － r₀ ²）/ r₀ ²

经试验研究证实：同种蛋白线在长度一定，直径一定，浸渍药剂一定下，蛋白线的最大溶胀率也固定。

经试验研究发现，蛋白线溶胀主要是吸水溶胀，蛋白线在水中的溶胀率最大，当蛋白线浸渍后的溶胀率等于其在水中的最大溶胀率时，称此时的蛋白线为充分溶胀的蛋白线；蛋白线的溶胀率主要与浸渍药剂的溶剂性质有关，与溶液型浸渍药剂的药物浓度无关，所以蛋白线在溶液型的浸渍药剂的最大溶胀率等于蛋白线在浸渍药剂所用的溶剂中的最大溶胀率，即E_{浸渍药剂中最大}＝E_{浸渍药剂中溶剂最大}。

在溶胀阶段，蛋白线主要以吸收水为主，所以此时蛋白线的颜色仍以其本色为主，药剂的颜色对其影响不大。

在溶胀阶段，浸渍蛋白线增重与浸渍蛋白线干燥后增重之差较大，说明蛋白线此阶段主要吸收水分。

在常温下蛋白线达到最大溶胀程度一般需要3～30天。

在整个浸渍过程中有两种力量促进浸渍药剂向蛋白线内浸透，其一是蛋白线的亲水性，其二是蛋白线内毛细力。

蛋白线的亲水性，使蛋白线亲水溶胀，则促进了浸渍药剂向蛋白线内浸透。

蛋白线内的毛细力是指蛋白线内由多股更为微细的线编制而成，各股微细的线之间形成的空隙可以形成一个更小的腔细，而这个腔细具有很强的毛细能力，因此能够促进浸渍药剂向蛋白线内浸透。

（2）溶质扩散阶段：即浸渍药剂中溶质向蛋白线扩散阶段。蛋白线吸水溶胀后，含有较多水、而蛋白线内所含浸渍药剂中的溶质较浸渍药剂的溶质少，所以浸渍药剂中的溶质在扩散的作用下就要向蛋白线内扩散，直至蛋白线内增加的溶质的量与增加的水的比等同浸渍药剂中溶质与水的比时为止。

由此可知增加浸渍药剂中药物浓度可以提高蛋白线的载药量，所以本发明提出通过提高浸渍药剂中药物浓度来提高蛋白线的载药量。

溶胀阶段与溶质扩散阶段并不是截然分开的，在溶胀阶段也存在溶质扩散。

药剂的含水量越低，流动性越差、则扩散阶段所用时间越多。

在此阶段蛋白线的颜色逐渐接近药剂颜色。

在此阶段蛋白线浸渍后干燥的质量随着浸渍时间的增加而增加。

（3）溶质扩散平衡阶段：在此阶段蛋白线内增加的溶质的量与增加的水的比等同浸渍药剂中溶质与水的比，同时蛋白线浸渍后载物量与浸渍后干燥后的载物量之差与浸渍后载物量之比等于浸渍药剂中溶剂与浸渍药剂的质量百分比，即（M_载物－M_干燥载物）÷M_载物＝c。M_载物＝M－M₀，M_干燥载物＝M_干燥－M_0，即（M－M_干燥）÷（M－M₀）＝c时溶质扩散达到平衡。

上式中M_载物：表示一根蛋白线浸渍后比浸渍前所增加的质量；

M_干燥载物：表示一根蛋白线浸渍后干燥后比浸渍前所增加的质量；

M：表示一根蛋白线浸渍后的质量；

M_干燥：表示一根蛋白线浸渍后干燥后的质量；

c：表示浸渍药剂的溶剂的质量与浸渍药剂的质量之比。

当达到溶质扩散平衡阶段后，再延长浸渍时间对提高蛋白线的增重和载药量没有意义，则蛋白线在此浸渍过程中已经获得充分的浸渍，本发明称蛋白线的浸渍过程已经完成，此时所得蛋白线本发明称为充分浸渍的蛋白线。

浸渍药剂为常温时，从浸渍开始达到溶质扩散平衡阶段，一般需要10～90天。

经研究发现，提高温度有利于加快蛋白线的吸水溶胀过程和溶质扩散过程，但是如果温度超过80摄氏度，蛋白线在有水的情况下会挛缩变形，影响蛋白线的线性形状，如果为了保持蛋白线的线性形状，浸渍药剂的温度以不超过80摄氏度为佳，蛋白线在浸渍药剂温度为40～60摄氏度下浸渍，达到最大溶胀程度一般10分钟～10天，达到充分浸渍一般需要10～60天。

当蛋白线在所浸渍的药剂中达到溶质扩散平衡时：

浸渍后蛋白线载物量等于蛋白线增容体积的质量，增容体积的质量等于同体积浸渍药剂的质量；

浸渍后蛋白线载药量等于增容体积的含药量，增容体积的含药量等于同体积浸渍药剂的含药量；

蛋白线增容体积为蛋白线在此浸渍药剂中最大溶胀率乘以浸渍前干燥蛋白线的体积。

根据以上原理得：

蛋白线浸渍后载物量估算公式如下：

M_载物估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×Ρ_浸渍药剂

上式中M_载物估算表示一根蛋白线浸渍后的载物量估算值；

Ρ_浸渍药剂：表示浸渍药剂的密度。

蛋白线浸渍后载药量估算公式如下：

M_载药估算＝ V₀× E_{浸渍药剂中最大}×Ρ_浸渍药剂×a

或者

M_载药估算＝ V₀× E_{浸渍药剂中最大}×b

上式中

M_载药估算：表示一根蛋白线浸渍后的载药量估算值；

a：表示浸渍结束时浸渍药剂中药物质量与浸渍药剂的质量之比，即通常所称的药物浓度（药物质量百分比）；

b：表示浸渍结束时浸渍药剂中药物质量与浸渍药剂的体积之比，即体积浓度。

此公式适用的条件是：

（1）所灌装的浸渍药剂的体积大于或等于所浸渍的蛋白线的体积与蛋白线在此浸渍药剂中的最大溶胀率的乘积，即V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}；

（2）蛋白线在浸渍药剂中获得充分浸渍，即（M－M_干燥）÷（M－M₀）＝c时；

（3）蛋白线经过一次浸渍；

（4）浸渍过程中无药物沉淀在浸渍容器的底部。

上式中V_浸渍药剂：表示用来浸渍N根蛋白线所用的浸渍药剂的体积；

N：表示蛋白线的根数。

由于蛋白线在浸渍过程中除了遵循上述原理外，蛋白线还存在着对某些特殊物质的亲和性，这种特殊亲和性会影响蛋白线的载物量和载药量，因此上面的公式称为估算公式，但是这种特殊亲和性对蛋白线的载物量和载药量影响很小，对于药物治疗量要求不是非常严格的药物均能适合。

按照本发明蛋白线浸渍载药原理和载药量计算公式可知浸渍药剂的药物浓度越大，蛋白线的载药量也越大，浸渍药剂的药物浓度越小，蛋白线的载药量也越小。目前公开文献制备含药羊肠线的所用浸渍药剂为溶液型药剂，药物浓度很低，所以目前浸渍羊肠线的工艺所得药线的载药量必然很低。即使所用溶液型浸渍药剂浓度很高，甚至高于药物的饱和浓度，但是由于溶液型药剂当药物浓度高于药物饱和浓度时，按照目前公开的浸渍方法在浸渍时药物析出沉淀并沉积到浸渍容器底部，所以最终浸渍蛋白线的浸渍药剂的药物浓度小于或等于药物的饱和浓度，根据蛋白线载药量估算公式：

M_载药估算＝ V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b，目前文献公开的制备工艺所得蛋白线的载药量M_药线载药≤V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b_饱和浓度。

上式中M_药线载药表示目前文献公开的制备工艺所得蛋白线（羊肠线）的载药量。

上式中b_饱和浓度表示药物饱和溶液时的单位体积的药物浓度。而药物浓度为饱和浓度的药剂通常的治疗量在几毫升甚至上百毫升，显然V₀×E_{浸渍药剂中最大}所得数值是微升数量级，与毫升相差千倍，所以M_载药很低，所得浸渍蛋白线的载药量难以满足多数药物临床药物的治疗量。

本发明通过含浸或者选用膏体药剂或者采用运动浸渍法提高了浸渍药剂的药物浓度而且浸渍时不会出现药剂沉积在浸渍容器底部的现象，而这些药剂的的药物浓度可以是药物饱和浓度的几倍或几十倍甚至更多倍，所以本发明所得蛋白线的载药量是目前公开文献药线载药量的几倍或几十倍甚至更多倍。 

尤其是提高了难溶于水的药物的载药量。

显然对于不溶于水的药物用水作溶剂浸渍蛋白线是没有意义的，目前公开文献对于不溶于水的药物有采用75乙醇作为溶剂，但是蛋白线在75乙醇中处于脱水状态而不能充分溶胀，致使蛋白线的载药量下降，而对于溶剂中不溶于水的药物则不能够进入蛋白线内，因为蛋白线是吸收水分而溶胀，而不吸收乙醇，所以在溶胀的蛋白线内没有乙醇而只有水，所以不溶于水的药物不能浸透到蛋白线内，即蛋白线起不到对不溶于水的药物的承载作用。也就是说目前公开的制备药线的工艺不能够使不溶于水的药物承载到蛋白线上，或者说目前公开文献的制备药线工艺不能够使蛋白线作为不溶于水的药物的载体；或者说目前工艺对不溶于水的药物的载药量为0；而本发明的制备药线的工艺则能够使蛋白线作为不溶于水的药物的载体，并且载药量能够接近溶于水的药物的水平。因为在含浸时，蛋白线内有许多孔隙，将不溶于水的药物制成微细的颗粒再分散在水中，这样就浸透到蛋白线内，或者将不溶于水的药物溶于其能溶解的溶剂中，由于蛋白线孔隙的存在在含浸药剂流入到多孔蛋白线内，尤其是采用本发明的毛细聚集减少溶剂浸渍法时，不仅多孔蛋白线的孔内有药物还可以在蛋白线的表面以及蛋白线的皱折内形成药物涂层。

下面具体说明：

目前含药羊肠线的制备工艺中所用浸渍药剂通常为中药煎煮汤液、75%乙醇浸渍中药液，蒸馏液，或成品注射剂。中药煎煮汤液可以很浓，但是由于未经提纯处理，其中含有大量的大分子无功效成分，有效成分的含量也是很低的，口服一次服用量在几十到几百毫升才有效；75%乙醇浸渍中药液显然含有大量的乙醇和水，而有效药物成分含量百分比仍然很低，往往经过脱水、脱醇浓缩后使用；蒸馏液中也同样含有大量的溶剂，所含药物溶质很少，同样需要进一步提纯浓缩，才能达到临床治疗量的需求，成品注射剂虽然无效成分少，但是溶剂含量多，临床使用一般一次需要几毫升甚至于几十上百毫升。

下面用具体的数据举例说明如下：

临床常用的埋线规格是：长20mm，直径0.44mm的羊肠线，体积是0.00303952毫升，这样的一根羊肠线浸渍在以水为主要溶剂的浸渍药剂中，最大溶胀后所能增容的体积为其本身体积的150%，即增容的体积为0.00455928毫升，根据蛋白线浸渍载药原理和载药量估算公式可知：蛋白线载药等于增容体积所含药物，增容体积所含药物等于同体积浸渍药剂所含药物，即长20mm，直径0.44mm的羊肠线的浸渍后的载药量是0.00455928毫升的中药汤液、75%乙醇浸渍中药液、成品注射剂中所含的药物，而0.00455928毫升的中药汤液、75%乙醇浸渍中药液、成品注射剂中所含的药物难以满足药物治疗量的需求，因为中药汤液一次口服的治疗量几十到几百毫升，且浸渍过程中出现大量沉淀沉积容器底部；药酒的口服治疗量也在几毫升到几十毫升；注射剂一次的治疗量也几毫升到几十毫升；显而易见，用这样的浸渍药剂浸渍蛋白线，其载药量与临床药物的治疗量相差甚远，况且这些药物载入到羊肠线后，进入人体需要随着羊肠线的缓慢吸收而被吸收，因此所能起到的药效微乎其微。

75%乙醇浸渍中药液浸渍羊肠线，羊肠线的最大溶胀率要远小其在水为溶剂的溶胀率，因为乙醇可以使蛋白脱水，也就是说75%乙醇浸渍中药液浸渍的羊肠线的载药量更小。

目前公开文献制备含药羊肠线的浸渍方法还有一种重复浸渍的方法，其具体操作是：将羊肠线浸渍于中药煎煮药液（溶液型药剂）中，浸渍一段时间，然后取出晾干蛋白线，再将晾干的蛋白线浸渍于中药煎煮汤液中，如此重复几次。

但是由于重复浸渍时药物浓度所增加的量微乎其微，所以对增加蛋白线的载物量和载药量无实际意义，具体分析如下：

若使用原药液重复浸渍：浸渍后晾干的蛋白线如果是重新浸渍到原来的浸渍药剂中，则在浸渍药剂中的药物质量与前一次浸渍时是完全一样的，只是浸渍药剂中减少了蛋白线在晾干过程中所蒸发的水分，而蛋白线所蒸发的水分不足蛋白线体积的150%，长20mm，直径0.44mm的羊肠线，体积是0.00303952毫升，显然这样小体积的水的减少，对于整个浸渍药剂中药物浓度的提高是微乎其微的，所以对提高蛋白线的载药量也是微乎其微的，即这种重复浸渍对于提高蛋白线的载药量是没有意义的；

若使用新药液重复浸渍：浸渍后晾干的蛋白线如果是浸渍到新的浸渍药剂中，只是浸渍药剂中较前一次增加了微量的溶质，即晾干蛋白线中所载的溶质，而晾干蛋白线中所载溶质等于蛋白线体积的150%的浸渍药剂中的溶质的含量，而150%体积的蛋白线体积的浸渍药剂中的溶质含量是微乎其微的，对提高浸渍药剂中药物浓度是微乎其微的，即这种重复浸渍对于提高蛋白线的载药量是没有意义的。

这种浸渍法所得浸渍后蛋白线的载药量低最根本的原因还是在于没有解决浸渍药剂药物浓度超出药物饱和浓度时，药物析出沉淀，使得蛋白线不能获得高于药物饱和浓度的药剂浸渍，所以所得浸渍后蛋白线的载药量M_药线载药≤V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b_饱和浓度。

需要注意，目前公开文献制备含药羊肠线的工艺中均未提到羊肠线的载药量的问题。由此可见，本发明从本质上革新了蛋白线的浸渍方法，使药线的药物治疗量有客观、合理的科学依据可循。

 以直径为0.44mm，长为20mm的蛋白线为例，其在水中以及在以水为溶剂的药剂中的最大溶胀率约为150%，目前公开文献制备含药羊肠线的干燥后的溶胀率为5～10%，蛋白线溶胀率的利用率3.33～6.67%，而本发明的蛋白线的溶胀率利用率可以达到90%。

蛋白线浸渍后干燥后溶胀率：浸渍后蛋白线干燥后增加的体积除以浸渍前蛋白线体积；

蛋白线溶胀率利用率：蛋白线浸渍后干燥后溶胀率除以蛋白线的最大溶胀率。

2、蛋白线的载药量可知，可控。

本发明所得蛋白线浸渍后载药量计算方法如下：

为了描述的方便根据第一种方案的特点给第一方案的浸渍方法命名为致孔置换浸渍法，则致孔置换浸渍法所得蛋白线的载药估算公式为：

M_{致孔置换载药估算}＝V₀×E_{溶胀药剂中最大}×b₀＋（M_溶胀后－M_多孔）÷Ρ_水× b_含浸药剂

上式中：

M_{致孔置换载药估算}：表示致孔置换浸渍后的蛋白线所载药物量；

V₀：表示浸渍前蛋白线的体积；

E_{溶胀药剂中最大}：表示蛋白线在溶胀药剂中的最大溶胀率；

b₀：溶胀药剂中单位体积药物浓度，即溶胀药剂中药物的质量与溶胀药剂的体积之比；

M_溶胀后：表示蛋白线在溶胀药剂中溶胀后的质量；

M_多孔：表示溶胀蛋白线经冷冻干燥后的质量；

Ρ_水：表示水的密度；

b_含浸药剂：表示含浸药剂中单位体积的药物浓度，即含浸药剂中药物的质量与含浸药剂的体积之比。

致孔置换浸渍后蛋白线载药量估算公式的原理：致孔置换浸渍法后蛋白线载药量理论上等于溶胀浸渍后的载药量加上含浸时所含浸的药量，溶胀浸渍后的载药量可按本发明蛋白线浸渍载药量估算公式M_载药估算＝ V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b计算，含浸时所含浸的药量等于多孔蛋白线孔的体积所容纳的含浸药剂的药量，多孔蛋白线孔的体积等于溶胀浸渍蛋白线内所含水的体积，所含水的体积等于溶胀浸渍蛋白线所含水的质量除以水的密度，溶胀浸渍蛋白线所含水的质量等于溶胀蛋白线浸渍后的质量减去溶胀蛋白线冷冻干燥后的质量，多孔蛋白线孔的体积所容纳的含浸药剂的药量等于多孔蛋白线孔的体积乘以含浸药剂的单位体积的药物浓度。

第二种方案与第三种方案浸渍后蛋白线载药量的估算公式均为：

M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b

上式中：

M_载药估算：表示蛋白线经第二种方案或第三种方案浸渍后的载药量；

b：表示最后一次浸渍蛋白线的浸渍药剂的药物单位体积药物浓度。

由于b可以远远的大于b_药物饱和，所以其载药量要远远的大于目前公开文献蛋白线（羊肠线）浸渍后的载药量。

3、节约浸渍药剂，这一点对名贵药材尤其具有重要意义。

本发明工艺对浸渍药剂的数量与所浸渍的蛋白线的数量进行了科学的规范，即V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，尤其当V_浸渍药剂＝N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}时浸渍药剂全部浸渍到蛋白线上，浸渍容器内没有残留浸渍药剂。

4、使用方便、便于规模化推广应用。

本发明将浸渍好的蛋白线存储在细管内，则提高了使用的方便程度以及满足个性化需求。

目前公开文献浸渍的蛋白线存储在青霉素瓶内，具有一下缺点：

操作繁琐：在使用时需要用无菌镊子取出羊肠线，放在无菌弯盘，然后再用镊子捏住羊肠线，镊子与羊肠线成90度角，然后再送到针孔里。相对繁琐；

难以满足个性化需求：目前临床埋线每次一般埋1～15根羊肠线，显然打开一瓶，往往在一次不能使用完毕，剩下的就不能使用了，造成浪费。

采用细管内径比埋线针外径稍大的细管存储浸渍后的蛋白线，具有以下优点：

操作方便：临床使用时则不需要将载药蛋白线从细管中取出来就能将载药蛋白线送入到埋线针的针孔里，具体操作是：直接打开细管，将埋线针伸入到细管内，针孔对准载药蛋白线的一端，然后推动针身，则载药蛋白线在细管的封闭端阻挡下，能进入到针孔内，随即将埋线针从细管退出后就可以进行穴位刺入操作了，也就是说细管不仅具有存储容器的功能，还具有将载药蛋白线送入针孔的功能，相较专门的无菌镊子、无菌弯盘要方便多了，从而大大简化了埋线临床操作，非常有利于规模化推广使用，可以使埋线操作象肌肉注射一样方便和得以广泛的应用；

满足个性化需求：一个管灌装一根蛋白线，可以适应临床使用时埋线根数的随机性，避免一个容器浸渍多根，而打开后不能完全使用而造成的浪费。

5、操作时可减少外界环境对植入剂的污染，提高了使用的安全性以及使用环境的广泛性。

采用细管作为植入剂的存储容器，使用时植入剂不需要取出，即能将植入剂送入埋线用的针孔里。

附图说明

附图为第一种方案采用真空含浸时的原理示意图。

结合附图对本发明第一种方案采用真空含浸时的原理说明如下：1为浸渍前蛋白线，2为溶胀蛋白线，3为冻结的溶胀蛋白线，4为冷冻干燥的溶胀蛋白线，5为含浸蛋白线。

蛋白线浸渍前体积较小，浸渍后蛋白线体积膨大，经冷冻后溶胀蛋白线内水分形成冰晶，经冷冻干燥溶胀蛋白线内的冰晶升华，仍然保持溶胀后的体积，溶胀的蛋白线内出现孔隙，经抽真空后蛋白线内空气溢出，加压后药物含浸到蛋白线内。

具体实施方式

实施例1

第一步，溶胀蛋白线：

将数量为100根的长为L₀＝20mm、底面半径为r₀＝0.44、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂＝20ml，药物浓度为b₀＝0.098mg/ul＜b_药物饱和、的溶液型浸渍药剂中，含水量为90%，在常温下浸渍10天；称量浸渍后蛋白线的质量为M_溶胀后＝8.10 mg；

第二步，溶胀蛋白线致孔：

真空冷冻干燥溶胀蛋白线使蛋白线出现孔隙，得多孔蛋白线；真空冷冻干燥的工艺为：预冻温度－40℃，预冻时间5小时，初级干燥物料温度为－30℃，绝对压强为4帕，时间为10小时；次级干燥温度为45℃，时间10小时，称量冷冻干燥后蛋白线的质量为M_{冷冻干燥后}＝3.90 mg；

第三步，含浸：采用真空含浸法；

含浸药剂为含水量为19%的稠浸膏，药物浓度为b_含浸药剂＝1.087mg/ul，含浸药剂温度55℃，真空度0.071MPa，真空浸渍时间30min，常压浸渍时间1天，重复真空浸渍与常压浸渍操作5次；

所得蛋白线的载药量根据公式M_{致孔置换载药估算}＝V₀×E_{溶胀药剂中最大}×b₀＋（M_溶胀后－M_多孔）÷Ρ_水× b_含浸药剂，蛋白线在溶胀药剂的最大溶胀率为150%，所得每根蛋白线的载药量约为：5.00mg。

实施例2

第一步，溶胀蛋白线：

将数量为100根的长为L₀＝20mm、底面半径为r₀＝0.44、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂＝20ml，药物浓度为b₀＝0.098mg/ul，含水量为90%的浸渍药剂中，在50摄氏度下浸渍3天；

第二步，重复浸渍溶胀蛋白线：

将溶胀蛋白线取出浸渍于含水量为19%的稠浸膏，b＝1.087mg/ul，在常温下浸渍90天。

所得浸渍后蛋白线的载药量根据公式M_载药估算＝V₀×E_{溶胀药剂中最大}×b，则浸渍后蛋白线的载药量约为：4.96mg。

实施例3

第一步，溶胀蛋白线：

将数量为5000根长为L₀＝20mm、底面半径为r₀＝0.44、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂＝1000ml，药物浓度为b₀＝0.098mg/ul，含水量为90%的浸渍药剂中，浸渍容器采用旋转蒸发瓶，在50摄氏度下浸渍3天；

第二步，重复浸渍溶胀蛋白线：

使旋转蒸发瓶旋转，开启旋转蒸发器抽真空系统，使溶胀药剂中水分减少至含水量为19%的稠浸膏、b＝1.087mg/ul为止，停止抽真空，浸渍药剂温度保持在45摄氏度下浸渍30天。

用纱布包裹浸渍后蛋白线置于离心机上离心，使黏附在蛋白线表面的药剂脱离蛋白线，使浸渍后蛋白线表面光滑。

将浸渍后蛋白线存储在直径为1.8mm的管中，每根管中存放一根浸渍后蛋白线。

所得浸渍后蛋白线的载药量根据公式M_载药估算＝V₀×E_{溶胀药剂中最大}×b，则浸渍后蛋白线的载药量约为：4.96mg。

实施例4

将数量为5000根长为L₀＝20mm、底面半径为r₀＝0.44、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂＝300ml，药物浓度为b＝1.087mg/ul、含水量为19%的稠浸膏，在50摄氏度下浸渍30天。

所得浸渍后蛋白线的载药量根据公式M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b，则浸渍后蛋白线的载药量约为：蛋白线直接浸渍于含水量为19%的稠浸膏中，其最大溶胀率经测得为90%，则所得蛋白线的载药量约为2.97mg。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明涉及方案的前提下，本领域技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。

Claims (24)

1.一种蛋白线的浸渍工艺：

第一步，溶胀蛋白线：

将数量为N根的长为L₀、底面半径为r₀、质量为M₀、体积为V₀的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b₀、且0≤b₀＜100％的浸渍药剂中，浸渍药剂温度为常温至80摄氏度，浸渍时间10分钟～30天，得溶胀蛋白线，称量溶胀后的蛋白线的质量为M_溶胀后；

第二步，溶胀蛋白线致孔：

真空冷冻干燥溶胀蛋白线、使蛋白线出现孔隙，得多孔蛋白线，称量多孔蛋白线的质量为M_多孔；

第三步，含浸：

将多孔蛋白线渍没在体积为V_含浸药剂且V_含浸药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b_含浸药剂的含浸药剂中，含浸药剂的温度为常温至80摄氏度，含浸时间为5分钟至80天，得含浸蛋白线；含浸时浸渍容器内气压条件有三种：

常压含浸：在大气压环境下将多孔蛋白线置于含浸药剂中浸渍；

真空含浸：将多孔蛋白线与含浸药剂置于真空室内，抽真空、进行真空浸渍，然后恢复真空室气压至大气压、进行常压浸渍，重复真空浸渍与常压浸渍；

加压含浸：将含浸药剂和多孔蛋白线置于耐高压聚乙烯袋中，真空封口，使用超高压设备，使装有含浸药剂和多孔蛋白线耐高压聚乙烯袋在高于大气压的条件下浸渍。

2.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步采用真空含浸。

3.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第一步，溶胀蛋白线的工艺条件是：浸渍药剂温度为40～60摄氏度，浸渍时间为10分钟～10天，溶胀药剂的含水量不低于60%。

4.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第一步，溶胀蛋白线的溶胀药剂中乙醇的质量与溶胀药剂中溶剂的质量之比为20～40%。

5.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第二步，真空冷冻干燥的工艺条件是：预冻温度－30℃～－40℃，预冻时间2～5小时，初级干燥物料温度为－25℃～－35℃，绝对压强为4～7帕，时间为8～12小时；次级干燥常温至105℃，时间8～12小时。

6.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，含浸药剂是溶液型药剂、混悬液型药剂、胶体溶液型药剂、乳浊液型药剂、膏体药剂。

7.如权利要求6所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，含浸药剂为膏体药剂。

8.如权利要求7所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，含浸药剂为含水量为15～20%的稠浸膏。

9.如权利要求1或6-8任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，含浸药剂中含有缓释或控释的药物微粒。

10.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，真空含浸的工艺条件是：含浸药剂的温度40～60摄氏度，真空度0.062～0.071MPa，真空浸渍时间20～30min，常压浸渍时间60min～10天，重复真空浸渍与常压浸渍操作3～5次。

11.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，加压含浸的工艺条件是：在3 MPa压力下保压5 min，浸渍药剂的温度为40～60℃。

12.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，常压含浸或真空含浸时逐渐减少含浸药剂中溶剂的数量。

13.如权利要求12所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，减少含浸药剂中溶剂的方法是蒸发、蒸馏、或干燥。

14.如权利要求12-13任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，含浸时所用浸渍容器为由连接段连接浸渍段与非浸渍段的一端开口或两端开口的管，管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足如下条件：2×r₀＜R_{浸渍段管腔}≤2×r₀＋3mm。

15.如权利要求14所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第三步，含浸时所用浸渍容器的浸渍段管腔为直腔、管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}≤2mm；管的非浸渍段管腔为直腔或含弯曲腔。

16.一种蛋白线的浸渍工艺：

第一步，将数量为N根的长为L₀、底面半径为r₀、质量为M₀、体积为V₀的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b₀、且0≤b₀＜100％的浸渍药剂中，浸渍药剂温度为常温至80摄氏度，浸渍时间为10分钟～30天，得溶胀蛋白线；

第二步，对溶胀蛋白线进行重复浸渍，重复浸渍溶胀蛋白线的浸渍药剂的药物浓度高于上次浸渍药剂的药物浓度，即b_n＞b_n－1，每次浸渍药剂的体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，最后一次浸渍溶胀蛋白线的浸渍药剂的药物浓度为b，每次浸渍药剂温度为常温至80摄氏度，每次浸渍时间为1～90天。

17.如权利要求16所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述重复浸渍溶胀蛋白线的浸渍药剂为膏体药剂。

18.如权利要求17所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述重复浸渍溶胀蛋白线的浸渍药剂为含水量为15～20%的稠浸膏。

19.如权利要求16所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述第二步，重复浸渍溶胀蛋白线的方法为对溶胀药剂进行蒸发、蒸馏、干燥减少溶胀药剂中的溶剂或向溶胀浸渍药剂中逐渐添加药物。

20.一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，将数量为N根的长为L₀、底面半径为r₀、质量为M₀、体积为V₀的蛋白线浸渍于体积为V_浸渍药剂，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，药物浓度为b、且b_药物饱和＜b＜100％的浸渍药剂中，浸渍药剂温度为常温至80摄氏度，浸渍时间为10～90天。

21.如权利要求1、6、16、19或20任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述浸渍药剂在浸渍蛋白线时，使浸渍药剂处于不断的运动之中。

22.如权利要求21所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述浸渍药剂处于不断的运动之中的方法为在浸渍容器内加装搅拌装置或者浸渍容器为旋转蒸发瓶。

23.如权利要求6-8或17-18任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，所述蛋白线浸渍结束后，用大孔纱布包裹浸渍后蛋白线置于离心机中离心。

24.如权利要求1或6-8或16-20任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺，其特征在于，浸渍后蛋白线存储在直径为0.9～5.0mm的管中。 

Images