CN102380132A - 一种蛋白线的浸渍工艺和装置 - Google Patents

Abstract

一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其要点如下：将数量为N根的长为L₀、底面直径为R₀、质量为M₀、体积为V₀的已浸渍或未浸渍的干燥蛋白线装入洁净无菌的浸渍容器内进行灭菌或不灭菌；再将体积为V_浸渍药剂，质量为M_浸渍药剂，药物浓度为b₀、且0＜b₀＜100％的浸渍药剂灌装到浸渍容器内，浸渍容器为由连接段连接浸渍段与非浸渍段的一端开口或两端开口的管，管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足条件：R₀＜R_{浸渍段管腔}≤R₀+3mm；浸渍时浸渍容器密封或不密封，浸渍药剂的温度为常温至60摄氏度，浸渍时间为1-100天，浸渍后再灭菌或不灭菌。本发明所得浸渍蛋白线的载药量可知，可控、并且极大的提高了蛋白线的载药量，可作为植入剂或药线使用；使用时不需镊子与弯盘就能将蛋白线送入埋线针针孔。

Description

一种蛋白线的浸渍工艺和装置

技术领域

本发明涉及药剂中以蛋白线为载体的植入剂的制备工艺，尤其涉及中医针灸中一种蛋白线的浸渍工艺和装置。

背景技术：

蛋白线是指以蛋白质为原料制成的线，例如羊肠线等，在中医针灸领域有将羊肠线浸泡在中药里，然后植入人体，其特点是固体无菌制剂，与现代植入剂概念符合，即植入剂是一种无菌固体制剂，由药物与载体(赋形剂)借熔融、热压、辐射等方法制成。

目前公开的制备以羊肠线为载体的含药羊肠线的制备方法有：

将羊肠线浸渍于药液中一段时间，然后直接从液体中取出羊肠线使用；或者将羊肠线浸渍于药液中一段时间，然后从液体中取出羊肠线干燥、然后再浸渍再干燥，这样重复几次再使用；或者将羊肠线置入点燃药物上方，然后使用。

目前公开的制备以羊肠线为载体的含药羊肠线的制备方法中常用浸渍药剂有：

1、药物的水溶液中，如中药水煎煮液。

2、含有药物的水、乙醇的溶液中，如中药75乙醇浸渍液。

3、成品注射剂，如当归注射液。

这些溶液型的浸渍药剂的药物浓度较低，因此其临床上一次治疗量往往在几十毫升到几百毫升，而同样毫升的药液假设浸渍100根直径为0.44mm，长为20mm的羊肠线，此规格为临床常用规格的羊肠线，临床上一般一次埋线不超过10根，因此至少是临床上10次的治疗量，况且这100根浸渍后的蛋白线并不是把同样毫升的药液中药物全部吸收，100根蛋白线最大能吸收0.456毫升液体，其余大量的药液存留在浸渍容器内，所以浸渍后蛋白线的载药量太低，难以达到药物治疗量要求。

目前公开的制备以羊肠线为载体的含药羊肠线的制备方法中常用浸渍容器：小瓶，青霉素瓶或更大的容器。采用溶液型浸渍药剂在这些容器内浸渍时，浸渍药剂会析出沉淀在容器底部，导致蛋白线不能获得高于药物饱和浓度的药剂浸渍，也是蛋白线载药量低的重要原因。采用瓶子作为浸渍容器，同时也是蛋白线浸渍后的保存容器，当使用时，蛋白线需要采用无菌镊子从瓶内取出，然后再送入埋线针的针孔里，这样不仅操作繁琐，而且蛋白线在从瓶内取出送入埋线针的针孔里时蛋白线暴露在空气中，容易受到污染。

浸渍药剂的量与蛋白线的量之间的比例没有科学规范的依据，以至于浸渍后，浸渍容器内还残留大量的浸渍药剂，对于名贵药品尤其浪费严重。

如专利：治疗腰间盘突出症和颈椎病的融合中药的磁化异体蛋白及制备方法(中国专利号00124729.8)所用浸渍药剂为中药蒸馏液，所用浸渍容器为青霉素瓶，浸渍后瓶内剩余大量的药剂；

如专利：一种用于治疗颈椎疾病的中药药栓及制作方法(中国专利号200610052021.3)、一种药线及其制备方法和该药线在治疗骨质增生及相关疾病方面的应用(中国专利号202132660.6)等，其制备含药羊肠线的基本工艺是将羊肠线浸渍于药液中，浸渍一段时间后使用，使用时取出羊肠线；

如专利：一种用于穴位埋线疗法的药线及其制备方法(中国专利号200510000486.X)蛋白线浸渍采用“三浸三晒”。

又专利：药物羊肠线(中国专利号01129449.3)其制备含药羊肠线的工艺是先将羊肠线浸渍，然后再用药粉熏蒸，用药粉熏蒸药物很难深入到羊肠线内部，因此羊肠线内部载药量仍存在不足和载药量难以控制，并且熏蒸的药物蒸汽散失严重造成药物浪费。

存在的问题主要有

1、载药量不可知：目前公开的文献没有羊肠线载药量记载，即不能进行科学定量。

2、载药量不可控：没有载药量的研究，也就谈不上载药量控制的问题。对于制备含有毒性的药物，载药量的不可控是突出的另一缺陷。

3、载药量太低：目前的药线制备工艺，所得药线的载药量太低，埋植到穴位的一根羊肠线的载药量是临床相应药物治疗量的百分之一甚至千分之一，因此目前上述制备药线的工艺所得药线在实际应用时，药物所能起到的作用也是微乎其微的。

4、药物浪费严重

完成浸渍羊肠线的残液中仍含有大量的药物，但是实际中这些残液都被丢弃处理，而残液中药物含量要远远多于羊肠线所载药量。这样造成很大的浪费，尤其是对名贵药材浪费更显突出，例如麝香等。

5、临床使用不方便

在使用时需要用无菌镊子取出羊肠线，放在无菌弯盘，再用镊子捏住羊肠线，镊子与羊肠线成90度角，然后再送到针孔里。操作相对繁琐。

总之目前现代医学中植入剂中尚未有以蛋白线作为植入剂载体的研究和报道，同时中医药领域蛋白线的应用仅仅限于药线的应用，而药线的载药量的问题没有进行科学的定量研究，所以还不能称之为以蛋白线为载体的植入剂。如果能够通过改善药线的制备工艺，解决蛋白线载药量的问题，使蛋白线的载药量可知、可控，对载药量进行科学方法定量并满足药物治疗量的要求，则以蛋白线为载体(赋形剂)的植入剂就比目前的以其它材料为载体的植入剂有很多优势。

本发明就是解决蛋白线载药量的问题，从而使蛋白线真正成为植入剂载体而得到广发应用和进一步深入研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种蛋白线的浸渍工艺和装置，该工艺和装置能极大的提高蛋白线的载药量，使浸渍后的蛋白线在使用时更加方便。

本发明中所涉及的部分概念的界定

蛋白线：指由蛋白构成的可被人体吸收的线，而不限于由羊的肠衣制作的羊肠线。

含药羊肠线：目前公开文献所制得经过药物浸渍的羊肠线称为含药羊肠线，简称药线。

浸渍药剂：指按照药剂学要求制备的用来浸渍蛋白线的药剂，其中含有药物、药用辅料、容剂等。

药物：指浸渍药剂中的药物，可以是单一成分、复方成分、溶于水的，不溶于水的、中药、西药、

药用辅料：指浸渍药剂中的药用辅料，可以有高分子材料、防腐剂、添加剂、增溶剂、乳化剂、表面活化剂等。

溶剂：指浸渍药剂中的溶剂，可以是水或乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂及其混合物。

浸渍容器：用来盛装蛋白线与浸渍药剂的容器，并在此容器中完成浸渍。

蛋白线浸渍后载物量：蛋白线浸渍后的质量与浸渍前的质量之差称为蛋白线浸渍后载物量。

蛋白线载药量：蛋白线经过药剂浸渍后，其所含的药物量。

充分浸渍的蛋白线：在一次浸渍过程中当蛋白线浸渍后干燥后的质量最大且不再随着浸渍时间的增加而发生变化时，则蛋白线在此次浸渍过程中已经获得充分的浸渍，此次浸渍也可以结束了，所得蛋白线称为充分浸渍的蛋白线。

浸渍残液：蛋白线浸渍于浸渍药剂中，吸收一部分药剂，浸渍容器内还有没被蛋白线吸收的药剂称为浸渍残液。

药物饱和浓度：药物的饱和溶液的药物浓度。

本发明一种蛋白线的浸渍工艺和装置是：将数量为N根的长为L₀、底面直径为R₀、质量为M₀、体积为V₀的已浸渍或未浸渍的干燥蛋白线装入洁净无菌的浸渍容器内进行灭菌或不灭菌；再将体积为V_浸渍药剂，质量为M_浸渍药剂，药物浓度为b₀、且0＜b₀＜100％的浸渍药剂灌装到浸渍容器内，浸渍容器为由连接段连接浸渍段与非浸渍段的一端开口或两端开口的管，管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足条件：R₀＜R_{浸渍段管腔}≤R₀+3mm；浸渍时浸渍容器密封或不密封，浸渍药剂的温度为常温至60摄氏度，浸渍时间为1-100天，浸渍后再灭菌或不灭菌。

b₀表示浸渍药剂浸渍初始时单位体积药物浓度，即浸渍药剂中药物的质量与浸渍药剂的体积之比；

浸渍段：指浸渍容器中用来存储浸渍药剂和完成蛋白线浸渍的一段，即在浸渍时蛋白线和浸渍药剂所处的位置称为浸渍段，浸渍段可以位于浸渍容器的任何位置；

非浸渍段：指浸渍容器中除浸渍段和连接段以外的其它部分，浸渍开始时除浸渍段存储浸渍药剂外，非浸渍段和连接段也可以存有浸渍药剂；非浸渍段除了存储浸渍药剂外，还可以作为蛋白线在浸渍前的存储位置，还可以存储干燥剂或其它药剂或具有其它功能等。

连接段：指浸渍容器连接浸渍段与非浸渍段的部分。管的连接段的内腔为，但不限于：锥型腔、弧型腔、柱型腔。

采用这种浸渍容器能提高蛋白线载药量并避免浸渍药剂的浪费。

采用目前文献记载的浸渍方法，如果浸渍药剂为溶液型，当浸渍药剂的药物浓度b₀大于药物饱和溶液的饱和浓度b_药物饱和时，即b₀＞b_药物饱和，在浸渍过程中药物会析出形成沉淀并沉积到容器底部，所以实际上浸渍蛋白线的药物浓度仍然是药物的饱和浓度，而蛋白线不能得到高于药物饱和浓度的药剂来浸渍，这也是目前文献所得蛋白线载药量低的根本原因，即不管所用溶液型浸渍药剂的药物浓度是否大于药物饱和浓度，实际浸渍时蛋白线都是被等于或小于药物饱和浓度的溶液型药剂来浸渍，本发明经试验研究证实蛋白线和浸渍药剂在具有毛细能力的管内浸渍时或具有毛细现象的浸渍环境里时，药物析出微粒会在毛细力的作用下聚集到蛋白线上从而渗透到蛋白线内或在蛋白线的表面形成涂层或包衣。蛋白线直径与管径之差小于等于3mm时就具有一定的毛细能力，而管径小于或等于2mm时，所具有的毛细能力就可以解决药物浓度高于饱和药物浓度时药物析出的问题。

当浸渍容器在浸渍时不密封，则浸渍容器内的溶剂会逐渐减少，本发明称这种浸渍方法为毛细聚集溶剂减少浸渍法。减少溶剂的方法可以是蒸发、蒸馏、干燥等方法。

例如在浸渍时将已经灌装蛋白线和浸渍药剂的一端开口、一端封闭的管密封于无菌洁净的只能透气不能透过细菌的纸塑袋中，则在浸渍过程中溶剂通过蒸发减少直至干燥，管内的浸渍药剂在毛细力的作用下逐渐向蛋白线所在位置聚集，浸渍药剂中的药物逐渐渗透到蛋白线内以至于在蛋白线外形成涂层，同时毛细现象还可使蛋白线所在位置以外的管内壁、管腔内达到无药物沉积，从而有效避免以往制备工艺中浸渍羊肠线剩余药液中药物残留过多浪费现象和蛋白线不能被高于药物饱浓度的药剂浸渍的问题，这一点尤其是对制备含名贵药物的制剂更有意义；这种毛细聚集减少溶剂浸渍法能够精确保证蛋白线的载药量，即蛋白线的载药量等于灌入管内浸渍药剂中所含药物的量，即M_载药＝M_{蛋白线设计载药量}＝M_{浸渍药剂中药物}，而与浸渍药剂中溶剂含量以及蛋白线的溶胀率无关，因此通过精确控制灌装到管内浸渍药剂中所含药物的量就可以精确控制蛋白线的载药量，从而避免了以往制备工艺中药线载药量难以控制的缺陷，这一点对制备含毒性的药物制剂时更有意义；同时为规模化生产和应用提供可能；由于蛋白线的载药量与浸渍药剂中溶剂无关，所以在灌装到管内的浸渍药剂可以含有适量的溶剂，以保持浸渍药剂的良好流通性，以避免在灌装时药液过浓给灌装带来的不便。

采用毛细聚集减少溶剂浸渍法，不仅具有精确控制蛋白线载药量和避免出现浸渍残液的优点外，还能够使蛋白线的载药量达到蛋白线溶胀载药极限，因为当溶剂蒸发尽时，溶胀的蛋白线内的溶剂全部被药物所置换，而且溶胀的蛋白线始终保持着最大的溶胀程度，所以使蛋白线能够达到溶胀载药极限，并且能够在蛋白线溶胀载药极限的基础上进行包衣和涂层，因此采用毛细聚集减少溶剂浸渍法还可以使蛋白线的载药量超出蛋白线溶胀载药极限。

采用这种浸渍容器浸渍蛋白线后，蛋白线不需要从浸渍容器内取出，就能送入到埋线针的针孔里，具体操作是：埋线针从浸渍容器的开口端(密封的浸渍容器可在一段打开)伸入到浸渍容器内，使埋线针针孔对准含药蛋白线的一端，并推动针身，则含药蛋白线在管的封闭端或弯曲腔的阻挡下使纤细的含药蛋白线进入到针孔内。这样给操作带来很大的便利性，并减少了受外环境污染的机会。

浸渍容器的浸渍段管腔为直腔、管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}≤2mm；管的非浸渍段管腔为直腔或含弯曲腔。

R_{浸渍段管腔}≤2mm时毛细力更强，管的浸渍段为直腔浸渍后的蛋白线为直线型(似毫针)便于作穴位植入剂；

管的非浸渍段管腔为直腔则结构简单，节约制造成本，管的非浸渍段管腔含有弯曲腔则有益之处是在不封口情况下，管的弯曲处能有效地阻挡蛋白线在管内的轴向运动，或有利于灌装浸渍药剂、浸渍、以及使用；管的非浸渍段所含弯曲腔的形状可以为直角型、V型、U型、J型或其它弯曲形状；两端开口的管，便于管的清洁、灌装药液，一端封口的管有利于阻挡蛋白线在管内轴向运动，有利于药液灌装后在浸渍容器内保持静止状态(不流动)。

非浸渍段管腔内径较大时可放置干燥剂等；非浸渍段管腔内径等于或稍大于埋线针外径时便于埋线针伸入管内，将蛋白线送入管内；

浸渍容器采用浸渍段管腔内径为0.9-2.0mm的管，即非浸渍段管腔内径等于浸渍段管腔内径等于连接段管腔的内径的管。

目前常用的埋线针外径为0.7-1.8mm，当浸渍完成后，蛋白线不需取出，使用时将埋线针从管的一端伸入到管内，针孔对准含药蛋白线的一端，并推动针身，则含药蛋白线在管的封闭端或弯曲腔的阻挡下使纤细的含药蛋白线进入到针孔内。这样给操作带来很大的便利性，并减少了受外环境污染的机会。

浸渍容器的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足如下条件：R≤R_{浸渍段管腔}≤R+0.5mm

上式中：

R：表示蛋白线在所浸渍的药剂中，浸渍后的直径；R值可以通过实验测得。

浸渍段管腔内径等于或接近蛋白线浸渍后直径，能够较好的保证蛋白线浸渍后药物分布的均匀性；其原理在于在浸渍过程中，浸渍容器内浸渍药剂体积可能会越来越少，当少到一定程度时，就会存在蛋白线的一部分有浸渍药剂浸渍而另一部分则没有浸渍药剂浸渍，这样就会导致浸渍完成后蛋白线内药物分布存在不均匀的问题；而当管的浸渍段管腔直径等于或接近蛋白线浸渍后直径时，即使在浸渍过程中所剩浸渍药剂的体积很小，也能使蛋白线完全浸没在药剂中，所以浸渍药剂能均匀的浸渍到蛋白线上；

浸渍段管腔内径等于或接近蛋白线浸渍后直径，在浸渍过程中蛋白线与管壁的距离小于1mm，则蛋白线与管壁之间形成明显的毛细现象；

细管本身具有毛细现象，一般认为管径小于或等于1mm的管毛细现象明显。蛋白线为线形装入管内与管壁之间形成更细的毛细现象，蛋白线内各股线之间的空隙形成一个管，而且管腔更加微细，即形成更微细的毛细管，一方面蛋白线吸水促使浸渍药剂向蛋白线内浸透，另一方面毛细力促使浸渍药剂向蛋白线聚集，而且随着蛋白线的溶胀蛋白线与管壁的距离越小则毛细力越强，则使药物向蛋白线聚集的力量越强，因此使用浸渍段管腔内径等于或接近蛋白线浸渍后直径的管有利于浸渍药剂向蛋白线聚集，有利于浸渍药剂浸透到蛋白线内，有效避免浸渍药剂在浸渍过程中出现沉淀或药剂於积在蛋白线所处位置以外从而使蛋白线获得高于药物饱和浓度的药剂来浸渍而提高蛋白线的载药量。

浸渍容器的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足如下条件：R≤R_{浸渍段管腔}≤R+0.5mm且浸渍容器的非浸渍段管腔内径R_{非浸渍段管腔}满足R_埋线针外≤R_{非浸渍段管腔}≤R_埋线针外+1mm条件。

上式中

R_{非浸渍段管腔}：表示管的非浸渍段的管腔内径(直径)；

R_埋线针外：表示埋线针的外径(直径)

管的非浸渍段管腔内径与埋线针的外径之差大于或等于0便于埋线针伸入到管的非浸渍段腔内，而非浸渍段管腔内径与埋线针的外径之差小于等于1mm时便于将蛋白线送入埋线针孔里。具体方法如下：方法是先用与埋线针针芯直径相同的无菌小棒伸入到浸渍段将蛋白线推到非浸渍段，然后再将埋线针伸入到非浸渍段完成蛋白线送入针孔的操作；

显然埋线针的内径要大于或等于蛋白线浸渍后的直径，而管的非浸渍段管腔内径与埋线针的外径之差小于等于1mm，所以管的非浸渍段管腔内径大于浸渍段管腔内径，因此也有利于向管内灌装浸渍药剂或蛋白线。

浸渍容器的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足如下条件：R≤R_{浸渍段管腔}≤R+0.5mm且管的浸渍段位于管的中间，管的两端为非浸渍段，其中一端的管腔内径R_{非浸渍段的一端腔外}满足R_埋线针≤R_{非 浸渍段的一端管腔外}≤R_埋线针+1mm条件；而其中另一端的管腔内径可以足够大能放置足够的干燥剂。

放置足够的干燥剂可以在浸渍时通过干燥剂来减少浸渍药剂中的溶剂，来提高浸渍药剂的药物浓度。

浸渍容器的连接段管腔为锥型腔，锥型腔较小的一端与浸渍段相连，锥型腔较大的一端与非浸渍段相连。

这种连接段有利于蛋白线从非浸渍段滑到浸渍段。

浸渍容器在浸渍时一端开口、一端封口，并密封于无菌洁净只能透气不能透细菌的纸塑袋中。

这样在浸渍时通过自然蒸发的方式减少溶剂，既能够节约能源又使溶剂减少的过程缓慢，从而有利于浸渍药剂渗透到蛋白线内。

浸渍容器的浸渍段管腔内经R_{浸渍段管腔}＝R_{蛋白线最大溶胀}+2×r_涂层。

R_{蛋白线最大溶胀}表示蛋白线在浸渍药剂中的最大溶胀时的直径，R_{蛋白线最大溶胀}可以实验测得。

r_涂层表示蛋白线药物涂层或包衣的厚度，

当R_{浸渍段管腔}＝R_{蛋白线最大溶胀}+2×r_涂层并且采用毛细聚集溶剂减少浸渍法时，可以使蛋白线的载药能力超过蛋白线溶胀载药极限，并且使浸渍到蛋白线上的药物分布均匀。

所灌装的浸渍药剂b₀＝M_{蛋白线设计载药量}/V₀×E_{浸渍药剂中最大}，且b₀≤b_药物饱和，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，且浸渍时将浸渍容器密封。

对有些药物而言，蛋白线的载药量越大治疗效果也越好，以最大限度地满足药物治疗量的需求。但是，对另一些药物则并不是蛋白线的载药量越大越好，因为有些药物的治疗量很小，或者治疗窗很窄的药物则需要控制蛋白线的载药量，从而恰到好处地达到临床治疗的需要，即蛋白线的载药量要等于蛋白线的设计载药量，即M_载药＝M_{蛋白线设计载药量}。

上式中：

M_载药表示一根蛋白线浸渍后所承载药物量

M_{蛋白线设计载药量}表示一根蛋白线的设计载药量，蛋白线设计载药量是指在浸渍蛋白线之前，根据临床和药物性质所确定的蛋白线浸渍后理想的载药量，当蛋白线浸渍后载药量达到此要求时，治疗效果最佳，安全性最高。

在b₀＝M_{蛋白线设计载药量}/V₀×E_{浸渍药剂中最大}式中，M_{蛋白线设计载药量}为已知，V₀浸渍前已测量，为已知，E_{浸渍药剂中最大}本研究实验证实蛋白线在溶液型的浸渍药剂中的最大溶胀率与溶液型浸渍药剂中所含溶质的浓度无关，而与溶剂种类有关，即蛋白线在溶液型的浸渍药剂中的最大溶胀率与蛋白线在溶液型的浸渍药剂中所用溶剂中的最大溶胀率相等，即E_{浸渍药剂中最大}＝E_{浸渍药剂中溶剂最大}，而E_{浸渍药剂中溶剂最大}可以测得，即已知，

在E_{浸渍药剂中最大}＝E_{浸渍药剂最大}中E_{浸渍药剂中溶剂最大}：表示蛋白线在溶液型的浸渍药剂中所用溶剂中的最大溶胀率。

当b₀＝M_{蛋白线设计载药量}/V₀×E_{浸渍药剂中最大}，根据本发明提出的蛋白线浸渍载药原理蛋白线载药量估算公式：M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b，则蛋白线浸渍后载药等于蛋白线设计载药量，即M_载药＝M_{蛋白线设计载药量}，因为浸渍时浸渍容器密封，所以浸渍结束时浸渍药剂的药物浓度b＝b₀。

上式中M_载药估算：表示一根蛋白线浸渍后载药量估算值；

b表示浸渍结束时浸渍药剂的药物浓度。

下面举例说明：直径为0.44mm、长为20mm的干燥羊肠线，设计载药量为0.5mg，已知浸渍药剂的溶剂为水，问采用单位体积药物浓度是多少的浸渍药剂，浸渍后蛋白线的载药量为0.5mg？

计算如下：

直径为0.44mm、长为20mm的干燥羊肠线的体积

V₀＝3.14×0.22×0.22×20＝0.00303952毫升，

M_{蛋白线设计载药量}＝0.5mg

E_{浸渍药剂中最大}＝E_{浸渍药剂中溶剂最大}，已知所用溶剂为水，经测得直径为0.44mm、长为20mm的干燥羊肠线在水中的最大溶胀率约为150％，

由b₀＝M_{蛋白线设计载药量}/V₀×E_{浸渍药剂中最大}＝0.5mg/0.00303952毫升×150％＝109.5mg/ml，即当所用浸渍药剂药物浓度为109.5mg/ml时，此药物浓度值等于药物的饱和溶液的容度，且浸渍药剂的体积大于或等于0.00303952毫升×150％、浸渍时浸渍容器密封，且蛋白线获得充分浸渍时，所得浸渍蛋白线的载药量约为0.5mg，

通过蛋白线载药量估算公式控制蛋白线载药量的方法的精确程度基本能满足大多数药物的要求，但是有些药物的治疗量要求非常严格，需要更精确的控制蛋白线的载药量。本发明通过特殊的工艺方法能够精确的控制和确定蛋白线的载药量，具体工艺如下：

向浸渍容器内灌装浸渍药剂的体积小于或等于所浸渍蛋白线体积与蛋白线在所浸渍的药剂中的最大溶胀率的乘积，即V_浸渍药剂≤N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}；且灌装浸渍药剂所含的药物量等于所浸渍蛋白线的设计载药量、即M_{浸渍药剂中药物}＝N×M_{蛋白线设计载药}。

其优点一：由于所灌装的浸渍药剂的体积小于或等于蛋白线最大溶胀后所增加的体积，所以在浸渍过程中、浸渍药剂全部浸渍到蛋白线上，没有浸渍残液，可有效避免药剂浪费；

其优点二：能够保证浸渍后蛋白线内所载药物的各个成分之间的比例等同于浸渍药剂中药物的各个成分之间的比例。根据本发明浸渍载药原理可知蛋白线完成浸渍后，即溶质扩散平衡时，蛋白线内所吸收的水中各种物质的浓度与浸渍药剂中各物质的浓度相等，即蛋白线所吸收的水中所容纳的各个物质之间的比例等同于浸渍药剂中各个物质之间的比例。但是由于蛋白线可能会对某些物质有特殊的亲和力，进而使这些物质结合在蛋白的某一结构上，也就是说这些物质除了游离的分布在蛋白线所吸收的水中，还有一部分以结合物的形式存在于蛋白线内，如果有浸渍残液的存在，则这些物质在蛋白线内的含量是其游离的分布与结合分布的和，这样就使蛋白线内各个物质之间的比例与浸渍药剂中各个物质之间的比例出现差异而影响蛋白线载药比例的精确性。而本发明的这种浸渍法，浸渍后没有浸渍残液，浸渍药剂中各种成分均完全浸渍到蛋白线内，从而精确的保证了蛋白线内各物质成分的比例与浸渍药剂中各物质成分比例的相同。

其优点三：能够精确控制蛋白线的载药量。由于所灌灌浸渍药剂的体积V_浸渍药剂≤N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，所以所灌装的浸渍药剂全部浸渍到蛋白线上，所以蛋白线的载药量等于所灌装浸渍药剂中药物含量等于蛋白线的设计载药量，即M_载药＝M_{浸渍药剂中药物}＝M_{蛋白线设计载药量}，因此通过精确控制灌装浸渍药剂中药物含量即能够非常精确的控制蛋白线的载药量，而精确控制灌装浸渍药剂中药物含量很容易。这样就通过制备工艺的方法来精确控制和确定蛋白线的载药量了，无需再对蛋白线的载药量进行分析测量了，进而避免了在测算蛋白线载药量过程中所出现的误差和繁琐程序。

将蛋白线两端各套一个齿轮，齿轮的内径与蛋白线的直径相同，齿轮外径与管的浸渍段内径相等。本发明称此种浸渍方法为轴心定位浸渍法。

如果蛋白线直接放在管内，当管水平放置时在重力作用下，蛋白线会贴近管腔下侧内壁，可能会影响药物在蛋白线的均匀分布，而采用轴心定位浸渍法，不管所用管如何放置，蛋白线的轴心与管的轴心同轴，更有利于药物均匀的浸渍到蛋白线上。

浸渍容器所用管的管材为聚四氟乙烯管。

聚四氟乙烯管在目前已知材料中其摩擦系数最小，因此，有利于药物向蛋白线聚集，减少管腔内壁对药剂的黏附。

对浸渍药剂在浸渍蛋白线之前行消泡处理。可避免在浸渍蛋白线时气体进入到蛋白线内而减少药物的浸透或在细管内形成气栓塞而阻挡药液向蛋白线聚集。

浸渍容器的管为玻璃管且在管外壁上预置划痕。

预置划痕有利于打开封闭的玻璃管。

浸渍开始将管的开口端封口。

如果管留有开口，则有利于通过开口端将浸渍药剂中的溶剂减少，使浸渍药剂的药物浓度增加，甚至到达干燥状态；或者向容器内逐渐添加药物，使药物浓度增加均可以使蛋白线的载药量获得提高。

如果将一端封口，另一端不封口则有利于在使用时借助封闭端阻挡蛋白线的轴向运动，促使蛋白线进入埋线用的针孔里；

若将两端封闭则有利于含有挥发性的药物的浸渍，避免药物挥发。

浸渍结束将管的一端封口、或两端封口。

浸渍结束如果不对管封口，而是将多根未封口的管封闭于另外的密闭容器中，则在使用时就不需要打开管，只需打开管外的密闭容器，就可以将埋线针伸入到管内了；浸渍结束如果对管封口则有利于单根蛋白线的密封，更有利于临床个性化的需求。

将装有蛋白线的浸渍容器置于具有密封、抽真空、注液、出液，液位控制功能的灭菌容器中辐照灭菌。

这种灭菌容器有利于通过真空的方法将浸渍药剂的灌装到管内和清洗管腔开口端内壁所黏附的药液，例如通用的真空浸渍装置、真空灌装机，旋转蒸发器，但是这些装置结构复杂，以下两种方式是本发明专门设计的结构简单，实用的灭菌和灌装装置和方法：

所用灭菌容器为具有一定弯曲度的管200，包括浸渍容器存储段201、浸渍药剂存储段202和弯曲段203；由弯曲段203连接浸渍容器存储段201和浸渍药剂存储段202；浸渍容器存储段201轴向与浸渍药剂存储段202轴向的夹角为β，且0≤β＜180，在弯曲段203上有真空阀204、破空阀205、在弯曲段203与浸渍药剂存储段202之间有注液阀206，在浸渍药剂存储段202的底端有出液阀207。

本发明称这种管为单管灭菌灌装清洗器。

使用方法：将装有蛋白线的浸渍容器装入单管灭菌灌装清洗器的浸渍容器存储段后将单管灭菌灌装清洗器的开口端封口，如果需要可以通过注液阀注入无菌、洁净的溶剂对装入灭菌容器内的装有蛋白线的管进行再次的清洗、出液阀放出溶剂，直至符合洁净要求，将所有阀门关闭，然后再干燥；将单管灭菌灌装清洗器密封于塑料袋中辐照灭菌；在无菌环境下打开塑料袋，使浸渍药剂存储段朝下，打开注液阀注入待灌装的浸渍药剂致弯曲段以下，关闭注液阀，打开真空阀，抽真空致合适要求后，关闭真空阀，转动单管灭菌灌装清洗器，使浸渍药剂存储段朝上，则浸渍药剂流入浸渍容器存储段内，并浸没装有蛋白线的管，打开破空阀，则浸渍药剂灌装到装有蛋白线的管内，至合适灌装量后，关闭破空阀，旋转单管灭菌灌装清洗器，使浸渍药剂存储段朝下，则浸渍药剂流入浸渍药剂存储段、装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端露出液面，打开破空阀恢复至大气压，则装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端进入适量空气，完成浸渍药剂的灌装；打开出液阀将剩余浸渍药剂收集，关闭出液阀和破空阀，打开注液阀，注入溶剂，重复上述操作完成对装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端管腔内残余药剂的清洗。因为这一灭菌容器，还具有浸渍药剂灌装功能和清洗功能，且主体为一根管，所以称之单管灭菌灌装清洗器。

此单管灭菌灌装清洗器优点在于结构简单，不足是操作时需要转动管。

所用灭菌容器包括浸渍容器存储管301、浸渍药剂存储管302和连通浸渍容器存储管301与浸渍药剂存储管302的连通管303；其中浸渍容器存储管301在浸渍药剂存储管302上面；浸渍容器存储管301为一端304向上弯曲的管；在浸渍容器存储管301向上弯曲的一端304上面有真空阀305、破空阀306、注液阀307和连通管303与浸渍容器存储管301的连接处308；浸渍容器存储管301与浸渍药剂存储管302之间有出液阀309；在浸渍药剂存储管302的底面有出液阀310。

此管主体为两根管，且具有灭菌容器、灌装和清洗功能，故称为双管灭菌灌装清洗器。

使用方法：向双管灭菌灌装清洗器浸渍容器存储管中装入装有蛋白线的管，并封闭浸渍容器存储管的开口端，关闭所有阀门；如需要可再对装入双管灭菌灌装清洗器中的管再次清洗至符合洁净要求，干燥；然后将双管灭菌灌装清洗器装入塑料袋中密封辐照灭菌，在无菌环境下打开塑料袋，打开真空阀，抽真空至合适真空度，打开注液阀注入浸渍药剂至合适剂量，浸渍容器浸没在浸渍药剂中，关闭注液阀，继续抽真空至合适真空度，关闭真空阀，打开破空阀，浸渍药剂灌装到装有蛋白线的管内，至合适灌装量，关闭破空阀，打开双管灭菌灌装清洗器两根管之间的出液阀，剩余浸渍药剂在重力作用下注入到在下面浸渍药剂存储管内，打开破空阀和双管灭菌灌装清洗器在下面的浸渍药剂存储管的底面出液阀，收集剩余浸渍药剂，同时空气进入装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端内。这样就完成浸渍药剂的灌装，打开注液阀，注入溶剂，关闭注液阀，打开真空阀注入空气加压，溶剂进入装有蛋白线和浸渍药剂的管内，至合适量，保持一段时间使粘附在管壁的药剂溶解，打开破空阀，溶剂溢出装有蛋白线和浸渍药剂的管外，打开双管灭菌灌装清洗器在下面管底面的出液阀收集溶剂，重新注入溶剂如此重复直至清洗干净为止。

此双管灭菌灌装清洗器结构较前面的稍复杂，但是操作时无需转动管。

本发明取得有益效果

1、提高了蛋白线的载药量

一根长为20mm，直径为0.44mm的蛋白线采用目前公开文献浸渍方法其载药量一般约为0.01——0.50mg，而采用本发明的制备以蛋白线为载体的植入剂的载药量一般约为0.01——9mg。

具体阐述如下：

本发明经过大量的实验首次发现蛋白线浸渍载药原理：蛋白线由蛋白质构成，而蛋白质亲水且吸水溶胀，并促进浸渍药剂内溶质向蛋白线内渗透，从而使蛋白线载药。

分三个阶段：(1)吸水溶胀阶段；(2)溶质扩散阶段；(3)溶质扩散平衡阶段；

(1)吸水溶胀阶段：蛋白具有亲水特性，浸渍到药剂中首先吸水，并溶胀，直至到最大溶胀程度为止。

蛋白线主要由蛋白质构成，蛋白质具有亲水特性，并且具有吸水溶胀的特性，即蛋白线吸水后体积增大，同时蛋白线是多股更微细的线编织成的，因此每股之间有一定的空隙，尤其是在浸泡以后这种空隙变得更大些，蛋白线直径增粗、体积膨胀，增大到一定程度后就不再增大，此时的蛋白线，本发明称之为在此浸渍药剂中最大溶胀蛋白线。

为了表达蛋白线溶胀程度，本发明提出蛋白线溶胀率的概念。

蛋白线溶胀率：是指蛋白线浸渍后的体积减去蛋白线浸渍前的体积后再除以蛋白线浸渍前的体积；

即E＝(V-V₀)/V₀

上式中

E：表示蛋白线的溶胀率；

V₀：表示一根蛋白线浸渍前的体积；

V：表示一根蛋白线浸渍后的体积。

蛋白线为圆柱体，体积计算公式为底面积乘以高(蛋白线的长)，则V₀＝∏×r₀ ²×L₀；V＝∏×r²×L

上式中

r₀：表示蛋白线浸渍前半径；

L₀：表示蛋白线浸渍前的长。

r：表示蛋白线浸渍后半径；

L：表示蛋白线浸渍后的长。

在没有达到最大溶胀程度时，随着浸渍时间的增加，E也增大，待蛋白线吸水容胀到最大限度后，即使有足够的水，随着浸渍时间的增加E不再增大，而是保持不变，此时溶胀的蛋白线称为在此浸渍药剂中最大溶胀蛋白线，此时溶胀率称为蛋白线在此种浸渍药剂中的最大溶胀率；

即E_{浸渍药剂中最大}＝(V_最大-V₀)/V₀＝(r_最大 ²×L_最大-r₀ ²×L₀)/r₀ ²×L₀。

上式中

V_最大：表示一根蛋白线在所浸渍的药剂中达到最大溶胀限度时的体积；

E_{浸渍药剂中最大}；表示蛋白线在所浸渍的药剂中达到最大溶胀限度时的溶胀率；

r_最大：表示蛋白线在所浸渍的药剂中最大溶胀限度时的半径；

L_最大：表示蛋白线在所浸渍的药剂中最大溶胀限度时的长。

经试验证实蛋白线浸渍前后的长的变化对蛋白线的溶胀率影响不大，可以忽略不计，所以E_{浸渍药剂中最大}＝(r_最大 ²-r₀ ²)/r₀ ²

经试验研究证实：同种蛋白线在长度一定，直径一定，浸渍药剂一定下，蛋白线的最大溶胀率也固定。

经试验研究发现，蛋白线溶胀主要是吸水溶胀，蛋白线在水中的溶胀率最大，蛋白线的溶胀率主要与浸渍药剂的溶剂性质有关，与溶液型浸渍药剂的药物浓度无关，所以蛋白线在溶液型的浸渍药剂的最大溶胀率等于蛋白线在浸渍药剂所用的溶剂中的最大溶胀率，即E_{浸渍 药剂中最大}＝E_{浸渍药剂中溶剂最大}。

在溶胀阶段，蛋白线主要以吸收水为主，所以此时蛋白线的颜色仍以其本色为主，药剂的颜色对其影响不大。

在溶胀阶段，浸渍蛋白线增重与浸渍蛋白线干燥后增重之差较大，说明蛋白线此阶段主要吸收水分。

在常温下蛋白线达到最大溶胀程度一般需要3-30天。

在整个浸渍过程中有两种力量促进浸渍药剂向蛋白线内浸透，其一是蛋白线的亲水性，其二是蛋白线内毛细力。

蛋白线的亲水性，使蛋白线亲水溶胀，则促进了浸渍药剂向蛋白线内浸透。

蛋白线内的毛细力是指蛋白线内由多股更为微细的线编制而成，各股微细的线之间形成的空隙可以形成一个更小的腔细，而这个腔细具有很强的毛细能力，因此能够促进浸渍药剂向蛋白线内浸透。

(2)溶质扩散阶段：即浸渍药剂中溶质向蛋白线扩散阶段。蛋白线吸水溶胀后，含有较多水、而蛋白线内所含浸渍药剂中的溶质较浸渍药剂的溶质少，所以浸渍药剂中的溶质在扩散的作用下就要向蛋白线内扩散，直至蛋白线内增加的溶质的量与增加的水的比等同浸渍药剂中溶质与水的比时为止。

由此可知增加浸渍药剂中药物浓度可以提高蛋白线的载药量，所以本发明提出通过提高浸渍药剂中药物浓度来提高蛋白线的载药量。

溶胀阶段与溶质扩散阶段并不是截然分开的，在溶胀阶段也存在溶质扩散。

药剂的含水量越低，流动性越差、则扩散阶段所用时间越多。

在此阶段蛋白线的颜色逐渐接近药剂颜色。

在此阶段蛋白线浸渍后干燥的质量随着浸渍时间的增加而增加。

(3)溶质扩散平衡阶段：在此阶段蛋白线内增加的溶质的量与增加的水的比等同浸渍药剂中溶质与水的比，同时蛋白线浸渍后载物量与浸渍后干燥后的载物量之差与浸渍后载物量之比等于浸渍药剂中溶剂与浸渍药剂的质量百分比，即(M_载物-M_干燥载物)÷M_载物＝c。M_载物＝M-M₀，M_干燥载物＝M_干燥-M₀，即(M-M_干燥)÷(M-M₀)＝c时溶质扩散达到平衡。

上式中M_载物：表示一根蛋白线浸渍后比浸渍前所增加的质量；

M_干燥载物：表示一根蛋白线浸渍后干燥后比浸渍前所增加的质量；

M：表示一根蛋白线浸渍后的质量；

M_干燥：表示一根蛋白线浸渍后干燥后的质量；

c：表示浸渍药剂的溶剂的质量与浸渍药剂的质量之比。

当达到溶质扩散平衡阶段后，再延长浸渍时间对提高蛋白线的增重和载药量没有意义，则蛋白线在此浸渍过程中已经获得充分的浸渍，本发明称蛋白线的浸渍过程已经完成，此时所得蛋白线本发明称为充分浸渍的蛋白线。

浸渍药剂为常温时，从浸渍开始达到溶质扩散平衡阶段，一般需要10-90天。

经研究发现，提高温度有利于加快蛋白线的吸水溶胀过程和溶质扩散过程，但是如果温度超过60摄氏度，蛋白线在有水的情况下会挛缩变形，影响蛋白线的线性形状，如果为了保持蛋白线的线性形状，浸渍药剂的温度以不超过60摄氏度为佳，蛋白线在浸渍药剂温度为45-55摄氏度下浸渍，达到最大溶胀程度一般1-10天，达到充分浸渍一般需要10-60天。

当蛋白线在所浸渍的药剂中达到溶质扩散平衡时：

浸渍后蛋白线载物量等于蛋白线增容体积的质量，增容体积的质量等于同体积浸渍药剂的质量。

浸渍后蛋白线载药量等于增容体积的含药量，增容体积的含药量等于同体积浸渍药剂的含药量。

蛋白线增容体积为蛋白线在此浸渍药剂中最大溶胀率乘以浸渍前干燥蛋白线的体积。根据以上原理得：

蛋白线浸渍后载物量估算公式如下：

M_载物估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×P_浸渍药剂

上式中M_载物估算表示一根蛋白线浸渍后的载物量估算值；

P_浸渍药剂：表示浸渍药剂的密度。

蛋白线浸渍后载药量估算公式如下

M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×P_浸渍药剂×a

或者

M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b

上式中

M_载药估算：表示一根蛋白线浸渍后的载药量估算值；

a：表示浸渍结束时浸渍药剂中药物质量与浸渍药剂的质量之比，即通常所称的药物浓度(药物质量百分比)；

b：表示浸渍结束时浸渍药剂中药物质量与浸渍药剂的体积之比，即体积浓度。

此公式适用的条件是：

(1)所灌装的浸渍药剂的体积大于或等于所浸渍的蛋白线的体积与蛋白线在此浸渍药剂中的最大溶胀率的乘积，即V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，

(2)蛋白线在浸渍药剂中获得充分浸渍，即(M-M_干燥)÷(M-M₀)＝c时。

(3)蛋白线经过一次浸渍；

(4)浸渍过程中无药物沉淀在浸渍容器的底部。

上式中V_浸渍药剂：表示用来浸渍N根蛋白线所用的浸渍药剂的体积；

N：表示蛋白线的根数。

由于蛋白线在浸渍过程中除了遵循上述原理外，蛋白线还存在着对某些特殊物质的亲和性，这种特殊亲和性会影响蛋白线的载物量和载药量，因此上面的公式称为估算公式，但是这种特殊亲和性对蛋白线的载物量和载药量影响很小，对于药物治疗量要求不是非常严格的药物均能适合，本发明对于药物治疗量要求非常严格的药物通过采用工艺的方法来精确的确定蛋白线的载药量。具体见制备工艺。

根据本发明提出的蛋白线浸渍载药原理可知，通过提高浸渍药剂的药物浓度以及解决药物浓度超出药物饱和浓度时药物析出沉积浸渍容器底部的问题来提高蛋白线的载药量，满足临床对药物治疗量的要求，本发明的毛细聚集减少溶剂浸渍法既能提高浸渍药剂的药物浓度，又能避免浸渍药剂的药物浓度超出药物饱和浓度时药物沉积到容器底部的问题，因为浸渍段的毛细力的原因使药物沉积在蛋白线上形成涂层。

按照本发明蛋白线浸渍载药原理和载药量计算公式可知浸渍药剂的药物浓度越大，蛋白线的载药量也越大，浸渍药剂的药物浓度越小，蛋白线的载药量也越小。目前公开文献制备含药羊肠线的所用浸渍药剂的药物浓度很低，所以目前浸渍羊肠线的工艺所得药线的载药量必然很低。即使所用浸渍药剂浓度很高，甚至高于药物的饱和浓度，但是由于药物的析出沉淀并沉积到浸渍容器底部，所以最终浸渍蛋白线的浸渍药剂的药物浓度小于或等于药物的饱和浓度，根据蛋白线载药量估算公式：

M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b，目前文献公开的制备工艺所得蛋白线的载药量小于等于M_载药≤V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b_饱和浓度

上式中b_饱和浓度表示药物饱和溶液时的单位体积的药物浓度。而药物浓度为饱和浓度的药剂通常的治疗量在几毫升甚至上百毫升，显然V₀×E_{浸渍剂中最大}所得数值是微升数量级，与毫升相差干倍，所以M_载药很低，所得浸渍蛋白线的载药量难以满足多数药物临床药物的治疗量。

本发明浸渍蛋白线的药物浓度可以是药物饱和浓度的几倍或几十倍甚至更多倍，所以本发明所得蛋白线的载药量是目前公开文献药线载药量的几倍或几十倍甚至更多倍，若采用毛细聚集减少溶剂浸渍法在达到蛋白线溶胀载物极限后再涂层或包衣，则蛋白线的载药量会更大。

尤其是提高了难溶于水的药物的载药量。

对于溶于水的药物可采用以上任何浸渍方法，对于不溶于水的药物可采用毛细聚集减少溶剂浸渍法，显然对于不溶于水的药物用水作溶剂浸渍蛋白线是没有意义的，目前公开文献对于不溶于水的药物有采用75乙醇作为溶剂，但是蛋白线在75乙醇中处于脱水状态而不能溶胀，致使溶剂中不溶于水的药物不能够进入蛋白线内，即蛋白线起不到对不溶于水的药物的承载作用。也就是说目前公开的制备药线的工艺不能够使不溶于水的药物承载到蛋白线上，或者说目前公开文献的制备药线工艺不能够使蛋白线作为不溶于水的药物的载体，而本发明的制备药线的工艺则能够使蛋白线作为不溶于水的药物的载体。例如，通过本发明的毛细聚集减少溶剂浸渍法在溶剂蒸发后，不溶于水的药物则在蛋白线上形成一层均匀的涂层则能够解决蛋白线作为不溶于水的药物的载体问题。

下面具体说明：

目前含药羊肠线的制备工艺中所用浸渍药剂通常为中药煎煮汤液、75％乙醇浸渍中药液，蒸馏液，或成品注射剂。中药煎煮汤液可以很浓，但是由于未经提纯处理，其中含有大量的大分子无功效成分，有效成分的含量也是很低的，口服一次服用量在几十到几百毫升才有效；75％乙醇浸渍中药液显然含有大量的乙醇和水，而有效药物成分含量百分比仍然很低，往往经过脱水、脱醇浓缩后使用；蒸馏液中也同样含有大量的溶剂，所含药物溶质很少，同样需要进一步提纯浓缩，才能达到临床治疗量的需求，成品注射剂虽然无效成分少，但是溶剂含量多，临床使用一般一次需要几毫升甚至于几十上百毫升。

下面用具体的数据举例说明如下：

临床常用的埋线规格是：长20mm，直径0.44mm的羊肠线，体积是0.00303952毫升，这样的一根羊肠线浸渍在以水为主要溶剂的浸渍药剂中，最大溶胀后所能增容的体积为其本身体积的150％，即增容的体积为0.00455928毫升，根据蛋白线浸渍载药原理和载药量估算公式可知：蛋白线载药等于增容体积所含药物，增容体积所含药物等于同体积浸渍药剂所含药物，即长20mm，直径0.44mm的羊肠线的浸渍后的载药量是0.00455928毫升的中药汤液、75％乙醇浸渍中药液、成品注射剂中所含的药物，而0.00455928毫升的中药汤液、75％乙醇浸渍中药液、成品注射剂中所含的药物难以满足药物治疗量的需求，因为中药汤液一次口服的治疗量几十到几百毫升，且浸渍过程中出现大量沉淀沉积容器底部；药酒的口服治疗量也在几毫升到几十毫升；注射剂一次的治疗量也几毫升到几十毫升；显而易见，用这样的浸渍药剂浸渍蛋白线，其载药量与临床药物的治疗量相差甚远，况且这些药物载入到羊肠线后，进入人体需要随着羊肠线的缓慢吸收而被吸收，因此所能起到的药效微乎其微。

75％乙醇浸渍中药液浸渍羊肠线，羊肠线的最大溶胀率要远小其在水为溶剂的溶胀率，因为乙醇可以使蛋白脱水，也就是说75％乙醇浸渍中药液浸渍的羊肠线的载药量更小。

目前公开文献制备含药羊肠线的浸渍方法还有一种重复浸渍的方法，其具体操作是：将羊肠线浸渍于中药煎煮药液中，浸渍一段时间，然后取出晾干蛋白线，再将晾干的蛋白线浸渍于中药煎煮汤液中，如此重复几次。

但是由于再次浸渍时药物浓度所增加的量微乎其微，所以对增加蛋白线的载物量和载药量无实际意义，具体分析如下：

若使用原药液重复浸渍：浸渍后晾干的蛋白线如果是重新浸渍到原来的浸渍药剂中，则在浸渍药剂中的药物质量与前一次浸渍时是完全一样的，只是浸渍药剂中减少了蛋白线在晾干过程中所蒸发的水分，而蛋白线所蒸发的水分不足蛋白线体积的150％，长20mm，直径0.44mm的羊肠线，体积是0.00303952毫升，显然这样小体积的水的减少，对于整个浸渍药剂中药物浓度的提高是微乎其微的，所以对提高蛋白线的载药量也是微乎其微的，即这种重复浸渍对于提高蛋白线的载药量是没有意义的。

若使用新药液重复浸渍：浸渍后晾干的蛋白线如果是浸渍到新的浸渍药剂中，则在浸渍药剂中的溶剂的质量与前一次浸渍时是完全一样的，只是浸渍药剂中较前一次增加了微量的溶质，即晾干蛋白线中所载的溶质，而晾干蛋白线中所载溶质等于蛋白线体积的150％的浸渍药剂中的溶质的含量，而150％体积的蛋白线体积的浸渍药剂中的溶质含量是微乎其微的，对提高浸渍药剂中药物浓度是微乎其微的，即这种重复浸渍对于提高蛋白线的载药量是没有意义的。

这种浸渍法所得浸渍后蛋白线的载药量低最根本的原因还是在于没有解决浸渍药剂药物浓度超出药物饱和浓度时，药物析出沉淀，使得蛋白线不能获得高于药物饱和浓度的药剂浸渍，所以所得浸渍后蛋白线的载药量M_载药≤V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b_饱和浓度。

需要注意，目前公开文献制备含药羊肠线的工艺中均未提到羊肠线的载药量的问题。由此可见，本发明从本质上革新了蛋白线的浸渍方法，使药线的药物治疗量有客观、合理的科学依据可循。

按照本发明蛋白线载药量估算公式，经实验测得目前一根长为20mm，直径为0.44mm的蛋白线采用目前公开文献浸渍方法其载药量一般约为0.01——0.50mg，而采用本发明的制备以蛋白线为载体的植入剂的载药量一般约为0.01——9mg。

以直径为0.44mm，长为20mm的蛋白线为例，其在水中以及在以水为溶剂的药剂中的最大溶胀率约为150％，目前公开文献制备含药羊肠线的干燥后的溶胀率为5-10％，蛋白线溶胀率的利用率3.33-6.67％，而本发明的蛋白线的溶胀率利用率可以达到100％。

蛋白线浸渍后干燥后溶胀率：浸渍后蛋白线干燥后增加的体积除以浸渍前蛋白线体积；

蛋白线溶胀率利用率：蛋白线浸渍后干燥后溶胀率除以蛋白线的最大溶胀率。

2、确保蛋白线内所承载各个药物成分的比例与设计比例相同，即通过控制灌装浸渍药剂的体积可使蛋白线内所承载各个药物成分的比例与所灌装到浸渍药剂中的各药物成分的比例相同，而渍药剂中的各药物成分的比例完全可以达到药物成分设计比例要求。

3、使蛋白线的载药量可知。

本发明在制备工艺中，提前知道了蛋白线的质量、体积、长、直径、以及浸渍药剂的质量、体积、密度、药物含量，再加上本发明提出的蛋白线载药量计算方法，可以知道蛋白线的载药量。

目前公开文献制备药线的工艺中没有蛋白线的质量、也没有蛋白线载药量的计算方法，所以蛋白线的载药量不可知。

4、使蛋白线的载药量可控。

本发明通过控制蛋白线的体积，浸渍药剂药物含量来控制蛋白线的载药量。

目前公开文献制备药线的工艺中由于不知道蛋白线的载药量，所以就谈不上控制蛋白线的载药量的问题了。

5、使用方便、便于规模化推广应用。

本发明将浸渍好的蛋白线存储在细管内，则提高了使用的方便程度以及满足个性化需求。

目前公开文献浸渍的蛋白线存储在青霉素瓶内；

操作繁琐

在使用时需要用无菌镊子取出羊肠线，放在无菌弯盘，然后再用镊子捏住羊肠线，镊子与羊肠线成90度角，然后再送到针孔里。相对繁琐。

难以满足个性化需求

目前临床埋线每次一般埋1-15根羊肠线，显然打开一瓶，往往在一次不能使用完毕，剩下的就不能使用了，造成浪费。

采用细管内径比埋线针外径稍大的细管存储浸渍后的蛋白线，

操作方便

临床使用时则不需要将载药蛋白线从细管中取出来就能将载药蛋白线送入到埋线针的针孔里，具体操作是：直接打开细管，将埋线针伸入到细管内，针孔对准载药蛋白线的一端，然后推动针身，则载药蛋白线在细管的封闭端阻挡下，能进入到针孔内，随即将埋线针从细管退出后就可以进行穴位刺入操作了，也就是说细管不仅具有存储容器的功能，还具有将载药蛋白线送入针孔的功能，相较专门的无菌镊子、无菌弯盘要方便多了，从而大大简化了埋线临床操作，非常有利于规模化推广使用，可以使埋线操作象肌肉注射一样方便和得以广泛的应用。

满足个性化需求

一个浸渍容器灌装一根蛋白线，可以适应临床使用时埋线根数的随机性，避免一个容器浸渍多根，而打开后不能完全使用而造成的浪费。

6、操作时可减少外界环境对植入剂的污染，提高了使用的安全性以及使用环境的广泛性

采用细管作为植入剂的存储容器，使用时植入剂不需要取出，即能将植入剂送入埋线用的针孔里。

7、节约浸渍药剂

可以根据蛋白线载药量需求，精确控制浸渍药剂中的药物含量，避免浪费。

采用毛细聚集减少溶剂浸渍法，药量基本全部被蛋白线所承载，避免了目前公开文献浸渍羊肠线后，溶剂中还有大量的药物而浪费的现象。

当灌装的浸渍药剂的体积V_浸渍药剂≤N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}时，浸渍后没有浸渍残液，可避免药剂的浪费。

附图说明

附图1为实施例1所用浸渍容器的主视图；

附图2为实施例3所用浸渍容器的主视图；

附图3为实施例4所用单管灭菌灌装清洗器的主视图；

附图4为实施例5所用双管灭菌灌装清洗器的主视图。

结合附图对本发明所用装置作进一步说明：100为浸渍容器，101为浸渍段，102为连接段，103为非浸渍段；200为单管灭菌灌装清洗器，201为浸渍容器存储段，202为浸渍药剂存储段，203为弯曲段，β为浸渍容器存储段201轴向与浸渍药剂存储段202轴向的夹角，且0≤β＜180，204为弯曲段203上的真空阀，205为弯曲段203上的破空阀，206为在弯曲段203与浸渍药剂存储段202之间的注液阀，207为浸渍药剂存储段202的底端的出液阀；300为双管灭菌灌装清洗器，301为浸渍容器存储管，302为浸渍药剂存储管，303为连通管，304为浸渍容器存储管301向上弯曲的一端，305为向上弯曲的一端304上的真空阀，306为向上弯曲的一端304上的破空阀、307向上弯曲的一端304上的注液阀，308为连通管303与浸渍容器存储管301的连接处；309为浸渍容器存储管301与浸渍药剂存储管302之间有出液阀；310为浸渍药剂存储管302的底面出液阀。

具体实施方式

实施例1

将数量为1000根的长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的未浸渍过的干燥灭菌蛋白线分别装入1000根长为100mm、管腔直径为1.8mm一端封口的洁净无菌玻璃管内，然后向每根管内灌装V_浸渍药剂＝50ul，质量为M_浸渍药剂＝0.05010g，含有药物的质量为M_{浸渍药剂中药物}＝0.0049098g的灭菌的、中药水煎醇提、含水量为88.2％的药剂；并将管的开口端密封，在常温下浸渍60天。

根据蛋白线浸渍载药估算公式M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b，长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm蛋白线在以水为主要溶剂的溶液型药剂中的最大溶胀率为150％，则所得浸渍后的蛋白线的载药量约为0.448mg。

实施例2

将数量为1000根的长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的未浸渍过的干燥灭菌蛋白线分别装入1000根长为100mm、管腔直径为1.8mm一端封口的洁净无菌玻璃管内，然后向每根管内灌装V_浸渍药剂＝50ul，质量为M_浸渍药剂＝0.05010g，含有药物的质量为M_{浸渍药剂中药物}＝0.0049098g的灭菌的、中药水煎醇提、含水量为88.2％的药剂；并将管密封于能透气的无菌纸塑袋中，在常温下浸渍90天。

在浸渍过程中管中的浸渍药剂中的水分和乙醇逐渐蒸发，浸渍药剂逐渐浓缩至稠浸膏以至最后干燥，管中药物全部浸渍到蛋白线上，则所得蛋白线的载药量约为4.90mg。

实施例3

将数量为1000根的长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的未浸渍过的干燥灭菌蛋白线分别装入1000根浸渍段长为50mm、浸渍段管腔直径为0.8mm，非浸渍段管腔直径为2mm，非浸渍段长为60mm，连接段长为10mm、连接段管腔为锥型腔的一端封口的质量为M_{浸渍容器浸渍前}＝0.2100g洁净无菌玻璃管内，然后向每根管内灌装V_浸渍药剂＝50ul，质量为M_浸渍药剂＝0.05010g，含有药物的质量为M_{浸渍药剂中药物}＝0.0049098g，含有溶剂的质量为M_{浸渍药剂中溶剂}＝0.0451902，溶剂中乙醇含量为75％的灭菌的、所含药物不溶于水的药剂；并将管密封于能透气的无菌纸塑袋中，在常温下浸渍90天。

在浸渍过程中管中的浸渍药剂中的溶剂逐渐蒸发，浸渍药剂逐渐浓缩，药物向蛋白线聚集，药物析出沉积在蛋白线上形成涂层，管中药物浸渍到蛋白线上，取出浸渍后的蛋白线称量管的质量为M_{浸渍容器浸渍后}＝0.2110g，则所得蛋白线的载药量为3.90mg。

实施例4

将数量为1000根的长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的未浸渍过的干燥未灭菌蛋白线分别装入1000根长为150mm，管腔直径为1.8mm的一端封口，一端开口洁净无菌玻璃管内，然后将装有蛋白线的浸渍容器装入单管灭菌灌装清洗器内，并将单管灭菌灌装清洗器封口，关闭所有阀门，密封于塑料袋中辐照灭菌，在无菌环境下打开塑料袋，使浸渍药剂存储段朝下，打开真空阀抽真空，打开注液阀注入药物浓度b₀＝0.0982mg/ul以水为主要溶剂的溶液型浸渍药剂致弯曲段以下，关闭注液阀，继续抽真空至真空度为0.09MPa，关闭真空阀，转动单管灭菌灌装清洗器，使浸渍药剂存储段朝上，则浸渍药剂流入浸渍容器存储段内，并浸没装有蛋白线的管，打开破空阀，则浸渍药剂灌装到装有蛋白线的管内，至管内浸渍药剂所形成的液体柱长为50mm时，关闭破空阀，旋转单管灭菌灌装清洗器，使浸渍药剂存储段朝下，则浸渍药剂流入浸渍药剂存储段、装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端露出液面，打开破空阀恢复至大气压，则装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端进入空气，完成浸渍药剂的灌装；打开出液阀将剩余浸渍药剂收集，关闭出液阀和破空阀，使单管灭菌灌装清洗器弯曲端向上，打开注液阀，注入无菌洁净的水，使水浸没浸渍容器的管口，关闭注液阀、打开破空阀，向单管灭菌灌装清洗器内注入无菌空气，则水被压入浸渍容器的管内至水柱长为20mm时停止注入空气，关闭破空阀，保持30分钟，打开破空阀恢复至大气压，则浸渍容器的管内开口端的水溢出管外，打开出液阀放出溶剂，重复注入溶剂，加压放出溶剂等操作过程直至装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端管腔内残余药剂的被清洗干净为止；将开口端已经清洗装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端封口，在50摄氏度温度下浸渍10天。

所得蛋白线的载药量根据蛋白线浸渍载药估算公式M_载药估算＝V₀×E_{浸渍药剂中最大}×b，长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm蛋白线在以水为主要溶剂的溶液型药剂中的最大溶胀率为150％，则所得浸渍后的蛋白线的载药量约为0.448mg。

实施例5

将数量为1000根的长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的未浸渍过的干燥未灭菌蛋白线分别装入1000根长为150mm，管腔直径为1.8mm的一端封口，一端开口质量为M_{浸渍容器浸渍前}＝0.4100g洁净无菌玻璃管内，然后将装有蛋白线的浸渍容器装入双管灭菌灌装清洗器的浸渍容器存储管内，并将双管灭菌灌装清洗器封口，关闭所有阀门，密封于塑料袋中辐照灭菌，在无菌环境下打开塑料袋，打开真空阀抽真空，打开注液阀注入药物浓度b＝0.0982mg/ul以水为主要溶剂溶液型的浸渍药剂至浸渍容器存储管弯曲段以下使浸渍药剂浸没装有蛋白线的管，关闭注液阀，继续抽真空至真空度为0.09MPa，关闭真空阀，打开破空阀，则浸渍药剂灌装到装有蛋白线的管内，至管内浸渍药剂所形成的液体柱长为50mm时，关闭破空阀，打开浸渍容器存储管与浸渍药剂存储管之间的出液阀，则浸渍药剂流入浸渍药剂存储管内、装有蛋白线和浸渍药剂的浸渍容器开口端露出液面，打开破空阀恢复至大气压，浸渍容器的开口端内进入空气，完成浸渍药剂的灌装；打开浸渍药剂存储管出液阀将剩余浸渍药剂收集，关闭出液阀和破空阀，打开真空阀抽真空，打开注液阀，注入无菌洁净的水，使水浸没浸渍容器的管口，关闭真空阀、打开破空阀向双管灭菌灌装清洗器内注入无菌空气，则水被压入浸渍容器的管内至水柱长为20mm时停止注入空气，关闭破空阀，保持30分钟，打开破空阀恢复至大气压，则浸渍容器的管内开口端的水溢出管外，打开出液阀放出溶剂，重复注入溶剂，加压放出溶剂等操作过程直至装有蛋白线和浸渍药剂的管开口端管腔内残余药剂的被清洗干净为止；将开口端已经清洗的装有蛋白线和浸渍药剂的管密封于无菌透气的纸塑袋中，在常温下浸渍90天。

浸渍过程中管中的浸渍药剂中的溶剂逐渐蒸发，浸渍药剂逐渐浓缩，药物向蛋白线聚集，药物浸透到蛋白线内并在蛋白线上形成涂层，管中药物浸渍到蛋白线上，取出浸渍后的蛋白线称量管的质量为M_{浸渍容器浸渍后}＝0.4130g，则所得蛋白线的载药量为9.49mg。

实施例6

将数量为1000根的长为L₀＝20mm、底面直径为R₀＝0.44mm、质量为M₀＝3mg、体积为V₀＝3.03952ul的未浸渍过的干燥蛋白线分别装入1000根浸渍段长为50mm、浸渍段管腔直径为0.7mm，非浸渍段管腔直径为2mm、非浸渍段长为60mm，连接段长为10mm，连接段管腔为锥型腔的一端封口的洁净无菌玻璃管内，然后向每根管内灌装V_浸渍药剂＝4.5ul，质量为M_浸渍药剂＝4.509mg，含有药物的质量为M_{浸渍药剂中药物}＝0.4509mg，含有溶剂的质量为M_{浸渍药剂 中溶剂}＝4.0581mg，以水为主要溶剂的溶液型浸渍药剂，清洗管的开口端，然后封口，在常温下浸渍90天。

因为每根浸渍容器的管内装有一根蛋白线，所灌装的浸渍药剂为以水为主要溶剂的溶液型药剂其体积为4.5ul小于V₀×E_{浸渍药剂中最大}＝4.559ul，所以浸渍后，管内的浸渍药剂全部浸渍到蛋白线上，则所得蛋白线的载药量为0.4509mg。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明涉及方案的前提下，本领域技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。

Claims (17)

1.一种蛋白线的浸渍工艺和装置为：

将数量为N根的长为L₀、底面直径为R₀、质量为M₀、体积为V₀的已浸渍过或未浸渍过的干燥蛋白线装入洁净无菌的浸渍容器内进行灭菌或不灭菌；再将体积为V_浸渍药剂，质量为M_浸渍药剂，药物浓度为b₀、且0＜b₀＜100％的浸渍药剂灌装到浸渍容器内，浸渍容器为由连接段连接浸渍段与非浸渍段的一端开口或两端开口的管，管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足如下条件：R₀＜R_{浸渍段管腔}≤R₀+3mm；浸渍时浸渍容器密封或不密封，浸渍药剂的温度为常温至60摄氏度，浸渍时间为1-100天，浸渍后再灭菌或不灭菌。

2.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的浸渍段管腔为直腔、管的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}≤2mm；管的非浸渍段管腔为直腔或含弯曲腔。

3.如权利要求2所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器为内径等于0.9-2.0mm的管。

4.如权利要求2所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的浸渍段管腔内径R_{浸渍段管腔}满足如下条件：R≤R_{浸渍段管腔}≤R+0.5mm。

5.如权利要求4所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的非浸渍段管腔内径R_{非浸渍段管腔}满足R_埋线针外≤R_{非浸渍段管腔}≤R_埋线针外+1mm条件。

6.如权利要求4所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的浸渍段位于管的中间，管的两端为非浸渍段；非浸渍段一端的管腔内径为R_{非浸渍段的一端管腔}，满足如下R_埋线针外≤R_{非浸渍段的一端管腔}≤R_埋线针外+1mm条件；而非浸渍段另一端管腔内放置干燥剂。

7.如权利要求4-6任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的连接段管腔为锥型腔，锥型腔较小的一端与浸渍段相连，锥型腔较大的一端与非浸渍段相连。

8.如权利要求1-5任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器在浸渍时一端开口、一端封口，并密封于无菌洁净只能透气不能透细菌的纸塑袋中。

9.如权利要求1所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的浸渍段管腔内经R_{浸渍段管腔}＝R_{蛋白线最大溶胀}+2×r_涂层，且浸渍时浸渍容器一端开口，然后密封于只能透气而不能透细菌的无菌洁净的纸塑袋中。

10.如权利要求1-5任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所灌装的浸渍药剂b₀＝M_{蛋白线设计载药量}/V₀×E_{浸渍药剂中最大}，且b₀≤b_药物饱和，且V_浸渍药剂≥N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}，且浸渍时将浸渍容器密封。

11.如权利要求1-6任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，向浸渍容器内灌装浸渍药剂的体积V_浸渍药剂≤N×V₀×E_{浸渍药剂中最大}；且灌装浸渍药剂所含的药物量M_{浸渍药剂 中药物}＝N×M_{蛋白线设计载药}。

12.如权利要求1-6任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述蛋白线两端各套一个齿轮，齿轮的内径与蛋白线的直径相等，齿轮外径与管的浸渍段内径相等。

13.如权利要求1-6任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的管为玻璃管且在管外壁上预置划痕。

14.如权利要求1-6任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述浸渍容器的管材为聚四氟乙烯管。

15.如权利要求1-6任一项所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，浸渍容器灌装蛋白线后辐照灭菌，所用灭菌容器为具有密封、抽真空、注液、出液，液位控制功能的容器。

16.如权利要求15所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述灭菌容器为具有一定弯曲度的管，包括浸渍容器存储段、浸渍药剂存储段和弯曲段；由弯曲段连接浸渍容器存储段和浸渍药剂存储段；浸渍容器存储段轴向与浸渍药剂存储段轴向的夹角为β，且0≤β＜180，在弯曲段上有真空阀、破空阀、在弯曲段与浸渍药剂存储段之间有注液阀，在浸渍药剂存储段的底端有出液阀。

17.如权利要求15所述一种蛋白线的浸渍工艺和装置，其特征在于，所述灭菌容器包括浸渍容器存储管、浸渍药剂存储管和连通浸渍容器存储管与浸渍药剂存储管的连通管；其中浸渍容器存储管在浸渍药剂存储管上面；浸渍容器存储管为一端向上弯曲的管；在浸渍容器存储管向上弯曲的一端上面有真空阀、破空阀、注液阀和连通管与浸渍容器存储管的连接处；浸渍容器存储管与浸渍药剂存储管之间有出液阀；在浸渍药剂存储管的底面有出液阀。

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