CN102395329A - 复合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及复合物，其包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分，所述交互连接部分彼此间隔地设置并从结构部分伸向多孔部分，由此将它们彼此连接。所述植入物的特征在于：各交互连接部分为具有长度、宽度和高度的带的形式，所述宽度和高度均独立地为带的长度的20％以下，且至少一个交互连接部分至少部分地嵌入结构和多孔部分。

Description

复合物及其用途

技术领域

本发明涉及复合物，其包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分，所述交互连接部分彼此间隔地设置并从结构部分伸向多孔部分，由此将它们彼此连接，该复合物可用于骨和软骨重建以及植入物。本发明还涉及用于制造包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分的复合物的方法。

背景技术

在牙科和医学领域，由颗粒状填料或增强纤维制成的增强复合物的使用已获得普及。已知几种纤维增强的复合物。最新的纤维增强复合物产生高强度特性，且通过选择用于复合物的多相树脂基质，能够显著地提高复合物的加工特性。这些已在例如专利申请WO 96/25911和WO 99/45890中描述。

另一方面，在生物活性材料方面，即生物活性陶瓷和玻璃以及溶胶-凝胶法处理的二氧化硅方面，已取得了许多进展。能够使用这些材料而在将所述材料与组织接触之后实现例如骨附着至生物材料表面。生物活性玻璃的额外优点是其对存在于例如骨窦中的微生物的抗菌作用。这些特性已描述于一些文章和专利申请中，如WO 96/21628和Zehnder et al.，J Endod 2004 Apr；30(4)：220-4中。

尽管在生物材料研究和它们的临床应用方法以及组织工程中越来越多的进步，但从外科手术的角度来看，在肿瘤、创伤和组织重建外科手术中，单独替代骨、软骨和软组织是不够的。开发新型材料的需要和迹象起因于使用同种异体移植物的缺陷。传染性疾病(HIV、克-雅氏病等)的风险与同种异体移植有关。金属不是生物活性或骨传导性的，其使用导致应力屏蔽现象和邻近骨骼的骨萎缩。当诊断患者疾病时，金属植入物还在磁共振成像中引起严重的问题。这些主要缺点已在大量临床中充分证明。另一方面，基于干细胞的医学治疗正在成为治疗组织损伤的选择。在大量重建病例中，干细胞治疗需要使用具有一定多孔性的支架。目前，支架由生物可降解聚合物制成，还没有将非吸收性多孔纤维增强复合物与再生治疗干细胞和通过纤维复合物植入物的重建治疗结合使用。

文件US 2007/0061015公开了具有多层结构的用于骨和组织再生的生物相容性器具。所述多层结构能够通过在器具外表面添加条带来增强。在文件US 2004/0258732中，通过将多孔制品和穿透多孔制品的栓组合而制成植入物材料。

已有几种不同的包括生物活性材料和模仿骨结构的复合物，例如，在专利申请WO 2004/103319和WO2005/118744中。这些材料遇到的问题是它们的机械强度不足。这些材料的另一问题是多孔材料(被基质树脂低程度地浸渍)对负荷承载材料的弱附着。另一问题是：在将材料放入最终位置之前，添加至所述材料以增强骨传导性的颗粒趋于变得松散并从所述材料消失。

发明目的和内容

本发明的目的是提供生物相容性材料，其不具有上述缺点，或至少使上述缺陷最小化。具体地，本发明的目的是提供可用于医学、牙科和外科手术应用(如用于骨移植)的材料。本发明的另一目的是提供材料和复合物，其具有良好的机械性质，且其中额外的颗粒能够以安全的方式来使用。此外，本发明的目的是提供植入物结构，其能够被用作干细胞播种的支架。

由此，本发明涉及复合物，其包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分，所述交互连接部分彼此间隔地设置并从结构部分伸向多孔部分，由此将它们彼此连接。在本发明的典型复合物中，各交互连接部分为具有长度、宽度和高度的带的形式，所述宽度和高度均独立地为带的长度的20％以下，且至少一个交互连接部分至少部分地嵌入结构和多孔部分。

本发明还涉及这些复合物在牙科和医学应用中的用途。本发明还涉及制造包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分的复合物的方法。

附图说明

图1说明根据本发明第一实施方案的复合物的测试。

图2a和2b说明根据本发明第二实施方案的复合物。

图3说明根据本发明第三实施方案的复合物。

图4说明根据本发明第四实施方案的植入物和其用途。

图5说明根据本发明第五实施方案的植入物和其用途。

图6说明根据本发明第六实施方案的植入物和其用途。

发明详述

本发明由所附的独立权利要求定义。

本发明涉及复合物，其包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分，所述交互连接部分彼此间隔地设置并从结构部分伸向多孔部分，由此将它们彼此连接。在本发明的典型复合物中，各交互连接部分为具有长度、宽度和高度的带的形式，所述宽度和高度均独立地为带的长度的20％以下，且至少一个交互连接部分至少部分地嵌入结构和多孔部分。

复合物的不同部分：结构部分、多孔部分和交互连接部分，都形成复合物的组成部分。由此，本发明满足上述目的，即，其提供可用于医学、牙科和外科手术应用(如骨移植)的材料，所述材料具有良好的机械性质(如以下实验部分所示)，且其中额外的颗粒能够以安全的方式使用。

复合物的多孔部分促进新骨、软骨等的生长，结构部分提供机械强度。交互连接部分将这两部分结合在一起并为复合物提供剪切强度，同时还增加复合物的压缩和伸长强度。本发明的另一优点是其允许制造与真骨非常相似的植入物材料，即，避免使用同种异体移植物。另一方面，由于磁共振成像的增加，越来越不希望使用传统的金属移植物。由此，本发明提供的移植物材料既安全(没有同种异体移植物具有的污染的风险)又干扰目前使用的成像系统(像金属那样)。

本发明以及使用带形式的交换连接部分的另一优点是：带比栓给出更好的增强效果。此外，带的使用允许在愈合期间使用毛细作用力，由此增强血液流入植入物并引导细胞生长。

复合物的多孔部分使胚胎、造血或间充质干细胞能够播种至植入物，加固被植入身体后植入物至骨或软骨的附着。由此，本发明的材料允许在再生性医学治疗中干细胞的使用与在重建性医学治疗中的非金属纤维增强复合物相结合。

在本申请中，提及固化，其表示聚合和/或交联。提及基质，其被理解为复合物的连续相，提及未固化基质，其表示在其可变形状态但能够被固化(即硬化至基本上不可变形的状态)的基质。未固化基质可能已包括一些长链，但基本上还没有将其聚合和/或交联。提及半固化片，其表示半制成品产品，即，未聚合或仅部分聚合但仍可变形的产品。聚合，即树脂固化，产生复合物材料。

交互连接部分为带的形式，如条带、棒或圆柱体。它们可以是直的或者弯的，例如，它们可以遵循一旦将植入物放入患者体内就将在植入物中生长的血管的形状。根据优选的实施方案，如此设置交互连接部分以致血管(尤其是大血管)将在它们之间自然生长，因为血管和骨通常不会穿过交互连接部分生长。更优选，植入物的外表面不用与交互连接部分的材料类似的材料覆盖，因为这会抑制组织的向内生长。优选地，外表面覆盖有已穿孔的密集材料层，以允许体液在植入物中流动。随着时间的流逝，该层将降解。

根据本发明的实施方案，交互连接部分的宽度和高度均独立地为交互连接部分的长度的15％以下。由此，长度是交互连接部分的最大尺寸。在实际中，交互连接部分的长度依赖于已制成的植入物的尺寸。

根据本发明的一个实施方案，所述结构部分和所述多孔部分均包括纤维和基质。根据本发明的另一实施方案，每体积结构部分的纤维量大于每体积多孔部分的纤维量。另外，每体积结构部分的基质量可大于每体积多孔部分的基质量。

由此，结构部分优选比多孔部分具有更高的密度，且由形成基质的树脂浸渍纤维的程度比多孔部分中的高。该部分浸渍的程度可为5至100％。

根据一个实施方案，交互连接部分由基质材料(即聚合物)构成。根据另一实施方案，交互连接部分进一步包括填料和基质。由此，其可由填充的聚合物制成，或者其还可以包括增强材料例如纤维并由此由复合物制成。优选有超过两个的彼此间隔的交互连接部分。此间隔可为例如1-100mm。交互连接部分之间的适合的间隔为从0.5、1、3、6、10、15、25、30、35、40或50mm至长达3、5、10、14、15、20、30、40、55、65、80或100mm。虽然交互连接部分的分布也可以为均匀的和规则的，但在两个特定交互连接部分之间的间隔不需要与在另外两个特定交互连接部分之间的间隔相等。使用交互连接部分彼此之间的间隔来模仿原始骨和骨结构，且对于愈合期间植入物中的毛细作用力具有重要影响。

交互连接部分从多孔部分向结构部分伸出，且优选具有与复合物的厚度相同的高度(厚度)，即，其在复合物的整个厚度上伸出。复合物的厚度可为例如从0.05至5mm或更多。

根据本发明的一个优选实施方案，结构部分、多孔部分和交互连接部分的基质材料分别由不同量的相同组分构成。由于基质的化学结构相同，这增强了部分之间的结合。在试验部分给出了其实施例。

当本发明的复合物准备使用时，至少一个基质的至少一部分可以是部分未固化的形式，以允许将复合物成型至需要的形状。也可以在复合物的实际应用之前成型，例如，应用在重建待治疗缺陷的模型上。

纤维可以是本身已知的任何适合的纤维，例如，选自由以下组成的组：玻璃纤维、二氧化硅纤维、碳/石墨纤维、陶瓷纤维、芳纶(aramid)纤维、柴隆(zylon)纤维、聚乙烯纤维、聚四氟乙烯纤维(如Teflon纤维)、聚(对-亚苯基-2，6-苯并双噁唑)纤维、聚(2，5-二羟基-1，4-苯撑吡啶并二咪唑)纤维、聚烯烃纤维、由烯烃共聚物制成的纤维、聚酯纤维、聚酰胺纤维以及其混合物。聚(对-亚苯基-2，6-苯并双噁唑)纤维和聚(2，5-二羟基-1，4-苯撑吡啶并二咪唑)纤维属于被称为刚性棒状高分子纤维的组。对于本领域技术人员来说显而易见的是任何其它已知纤维都可以用于本发明中，条件是可以在所述纤维和基质之间获得适当的粘附，以实现期望的机械性质。优选地，将玻璃纤维用于牙科应用中。在需要承载能力的应用中，优选连续的生物稳定性纤维。

根据本发明的一个实施方案，纤维选自由以下组成的组：惰性玻璃纤维、生物活性玻璃纤维、二氧化硅纤维、石英纤维、陶瓷纤维、碳/石墨纤维、芳纶纤维、陶瓷纤维、聚(对-亚苯基-2，6-苯并双恶唑)纤维、聚(2，5-二羟基-1，4-苯撑吡啶并二咪唑)纤维、聚烯烃纤维、由烯烃共聚物制成的纤维、聚酯纤维、聚酰胺纤维、聚丙烯酸纤维、溶胶-凝胶法处理的二氧化硅纤维、胶原纤维、纤维素纤维、改性的纤维素纤维，及其混合物。

纤维可以是如下形式：连续纤维、纤维织物、纤维编织、纤维毡、短纤维及其混合物，纤维可以朝向一个方向、两个方向、三个方向、四个方向、无规则地或其混合物。

根据一个实施方案，结构部分的纤维是纤维织物或单向纤维纱束的形式。多孔部分的纤维为例如切碎(短)的无规则取向纤维、纤维织物或三维纤维织物的形式。

基质材料可包括选自由以下组成的组中的单体：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸苯乙烯酯、丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸苄基酯、甲基丙烯酸吗啉基乙基酯、二脲烷二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯(AAEM)、甲基丙烯酸官能化树枝状聚合物、其它甲基丙烯酸化的超支化低聚物、甲基丙烯酸羟甲酯、丙烯酸羟甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸缩水甘油酯、三乙二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二甲基丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、三羟甲基乙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、三羟甲基乙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二甲基丙烯酸亚乙基酯、二丙烯酸亚乙基酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二甲基丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸酯、1，3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，3-丁二醇二丙烯酸酯、1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧基乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-三甲基六亚甲基二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基苯二氨基甲酸酯、二-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-二甲基环己烷二氨基甲酸酯、亚甲基-双-1-氯甲基-2-甲基丙烯酰氧基乙基-4-环己基氨基甲酸酯、2，2-双(4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基)苯基)丙烷(双GMA)、2，2’-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)丙烷、2，2’-双(4-丙烯酰氧基苯基)丙烷、2，2’-双[4(2-羟基-3-丙烯酰氧基苯基)丙烷、2，2’-双(4-甲基丙烯酰氧基乙氧基苯基)丙烷、2，2’-双(4-丙烯酰氧基乙氧基苯基)-丙烷、2，2’-双(4-甲基丙烯酰氧基丙氧基苯基)丙烷、2，2’-双(4-丙烯酰氧基-丙氧基苯基)丙烷、2，2’-双(4-甲基丙烯酰氧基二乙氧基苯基)-丙烷、2，2’-双(4-丙烯酰氧基二乙氧基苯基)丙烷、2，2’-双[3(4-苯氧基)-2-羟基丙烷-1-甲基丙烯酸酯]丙烷、2，2’-双[3(4-苯氧基)-2-羟基丙烷-1-丙烯酸酯]丙烷及其混合物。

基质还可以由可交联的单体或聚合物构成，所述单体或聚合物例如：ε-己内酯、聚己内酯、聚乳酸、聚羟基脯氨酸和其它生物聚合物以及聚酰胺、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、其他聚烯烃、聚氯乙烯、聚酯、聚醚、聚乙二醇、多糖、聚丙烯腈、聚(甲基丙烯酸甲酯)、酚醛、三聚氰胺-甲醛和脲醛。基质当然还可以由单体和聚合物的混合物组成。

还可以使用具有5至35个官能团(或更多)如甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯基团的树枝状聚合物。多官能度形成高度交联的基质且在长期使用中降低聚合物的蠕变。能够改变树枝状聚合物的官能度，以适应将药物分子附着在基于树枝状聚合物的植入物上，用于允许从基于树枝状聚合物的植入物局部地缓慢释放药物。适合的树枝状聚合物的实例在例如US 5,834,118(在此通过参考引入)中给出。树枝状聚合物尤其可以是星射状或超支化甲基丙烯酸化聚酯。

根据本发明的一个实施方案，基质能够由以下的单体体系制成：单-、二-、或多官能丙烯酸酯、环氧树脂、树枝状聚合物、超支化反应性聚合物、它们的组合等。例如，基质可以选自由以下组成的组：单-、二-和多官能丙烯酸酯、单-、二-和多官能甲基丙烯酸酯、环氧树脂、星射状甲基丙烯酸化聚酯、超支化甲基丙烯酸化聚酯和其混合物。可选地，可以使用聚甲基丙烯甲酸、聚氯乙烯、聚醚酮、聚乳酸、ε-己内酯或其组合等的聚合物。也可以适合地使用单体和聚合物的组合。目前，在牙科应用中，优选使用二甲基丙烯酸酯与聚甲基丙烯酸甲酯的组合作为基质，因为其在聚合之前形成凝胶状基质。根据临床需要，基质可以是密集的或在结构中含有孔和洞。当考虑骨向内生长时，用于骨内应用的最佳孔径为100至500微米，但可选地，复合物还可包括直径达5毫米的洞。

根据本发明的实施方案，基质材料选自由以下组成的组：三乙二醇二甲基丙烯酸酯、2，2-双(4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基)苯基)丙烷、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、脲烷二甲基丙烯酸酯、星射状甲基丙烯酸化聚酯、超支化甲基丙烯酸化聚酯、聚氯乙烯、聚醚酮、聚乳酸、ε-己内酯、聚-OH-脯氨酸及其混合物。

本发明的复合物可进一步包括改性剂颗粒。这些改性剂颗粒可以是例如生物活性的和例如提高复合物的骨传导性。所述颗粒可以是颗粒状填料或纤维的形式。这些改性剂颗粒在复合物中的重量分数可以为例如10-60wt-％，如从5、10、15、20、35或50wt-％至10、15、20、35、50、55、60或75wt-％。

根据一个实施方案，改性剂颗粒选自由以下组成的组：生物活性陶瓷、生物活性玻璃、二氧化硅凝胶、钛凝胶、二氧化硅干凝胶、二氧化硅气凝胶、钠硅氧玻璃、钛凝胶、生物活性玻璃离子交联聚合物、羟基磷灰石、Ca/P-掺杂的二氧化硅凝胶及其混合物。当然还可以使用所述材料的任何组合。当需要快速矿化时，优选使复合物的多孔部分上具有带有溶胶-凝胶法处理的二氧化硅颗粒的生物活性玻璃。

本发明的复合物可进一步包括颗粒状填料材料，如惰性玻璃、生物活性玻璃、金属氧化物、陶瓷、聚合物及其混合物。例如，可将金属氧化物用作辐射或X-射线屏蔽材料或用作着色材料。例如，可如此制备复合物，使得其不必再用其它材料覆盖而制备完成设备的最终外表面。

复合物还可以包括治疗活性剂或细胞，如干细胞。可以将几种细胞播种至复合物，所述细胞包括造血骨髓细胞、成纤维细胞、成骨细胞、再生细胞、干细胞(如胚胎干细胞、间充质干细胞或脂肪干细胞)。胚胎干细胞可以是或不是人源的。播种至复合物的干细胞可以在生物反应器中体外培养、在将形成的组织植入其最终位置前在身体的其它部分培养、或直接在需要再生和重建的位置培养。复合物还可以包含添加剂以增强其可加工性，如聚合引发剂。复合物材料可以是可生物再吸收的、可生物降解的、生物稳定性的或这些材料的混合物。

由于复合物的密集部分，复合物的结合强度可以从例如5至500Mpa变化。由此，该强度显著高于已知的具有多孔部分的生物材料。

本发明进一步涉及本发明的复合物在牙科和医学应用中的用途。所述用途为例如用于骨的替代或骨折的支撑物。与复合物有关的上述具体实施方案和详细说明也适用于本发明的用途。

本发明的复合物还可以包括其如以下所述进一步应用所需的其它部分。

根据本发明的实施方案，在交互连接部分的位置，复合物进一步包括设置在结构部分上的牙科植入物或用于牙科植入物的栓钉。其优点是，当重建颌骨时，能够使牙齿位于任何需要其的位置，而不仅仅是在保留原始骨的位置。用现有技术的材料，该材料通常不具有足够的强度以经得起咬合力。可以从钛、陶瓷材料或聚合物复合物来制造牙科植入物。

本发明的复合物还可以用于制造例如用于听小骨或静脉的植入物。与软组织接触的复合物的一些应用为支架、导管和假肢，以确保收缩的腔的开放。由此，本发明还涉及主要包括本发明的材料的预制支架。可将此预制支架用于例如血管、内脏、食道、胃肠道、淋巴管、尿道、呼吸道和神经系统。

由此，可将本发明的材料用于制造任何种类的设备，且制造方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。设备的尺寸可以从微米范围(例如用于听小骨植入物)至大块组织片。由此，本发明的材料可用于制造“备件”如耳朵、鼻子和眼睛。

另外，本材料可以用于制造鼻子或面部软组织、膝盖或肩膀假肢。应用的一些实例为用作负荷承载结构生物材料，用于替代和修复组织、骨和骨骼、用于以期望的形式保持软组织和软骨组织，或用于细胞和组织工程和测试。作为结构生物材料，还可将复合物用于长骨替代，独立形成的牙齿的根管桩，牙科植入物，脊椎、骨盆的替代，以及其它骨骼部分的重建如听小骨的修复和替代。还可将复合物用作用于例如被肿瘤侵入的组织的替代材料。在整形外科手术中，考虑到人体的美学和美容，在复合物对组织给出最佳的和期望的支撑的位置，可以将复合物用于保持软组织或软骨组织。可将本发明的复合物用于人类和动物中。

当将不同的其它部分附着于本发明的复合物由此形成植入物时，优选在交互连接部分的位置进行该附着。附着能够通过机械结合、使用粘合剂如硅烷或通过聚合反应(例如通过互穿聚合物网络，IPN)来进行。

由此，本发明还涉及包含本发明的复合物的植入物。植入物可进一步包含干细胞、治疗活性剂等。

本发明还涉及制造包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分的复合物的方法。在此方法中，进行以下步骤：

a)制造结构部分并成形为复合物所需的最终形状，且至少部分固化，

b)形成交互连接部分，并彼此间隔地置于结构部分上，

c)制造多孔部分并成形为对应于结构部分的形状，且至少部分固化，以及

d)在与交互连接部分的相同侧上，将多孔部分压在结构部分上。

该方法可进一步在步骤b)和d)之间包括步骤e)(即，在步骤b)和c)之间或在步骤c)和d)之间)，其中在交互连接部分之间，将改性剂颗粒设置在结构部分上。

该方法可进一步包括最终固化步骤f)。

在步骤b)中，可以作为已经以带形式的单取向复合物材料，或者例如通过注射包括交互连接部分的组分的糊剂，来形成交互连接部分。

由此，能够将材料用于在快速原型模型上制造患者的解剖学需要的定制形式的植入物，或可将植入物制造成将用于平均治疗病例的标准形式。

在定制的和标准的复合物植入物的制造中，形成结构部分的半固化片，并通过自聚合、光聚合、热聚合、超声或微波聚合在重建区域的快速原型模型上初步地聚合。将以非聚合的糊剂形式的交互连接元件放置在结构部分的表面上，所述结构部分期望被多孔复合物覆盖，即，随着时间流逝将被组织填充。将多孔材料的半固化片放置在交互连接元件上并压在结构部分上。在将多孔半固化片放置在结构部分上之前，将生物活性玻璃等的颗粒撒在结构部分上。通过自聚合、光聚合、热聚合、超声或微波聚合，将交互连接元件和多孔复合物半固化片同时聚合。在允许最佳单体转化程度的温度下，即，在接近聚合物基质的玻璃转化温度的温度下，使复合物后-聚合。然后，优选将复合物植入物包装并通过热、蒸汽、过氧化氢、超临界二氧化碳或通过辐射灭菌。这些产品典型的保质期为约一年。

与复合物和用途有关的上述具体实施方案和详细说明还适用于本发明的植入物和方法。

附图详述

图1说明根据本发明第一实施方案的复合物的测试。该测试在试验部分更详细地说明。

图2a和2b说明根据本发明第二实施方案的复合物。在此实施方案中，如从上方看的图2a所示，结构部分1、生物活性颗粒2和多孔层3用纵的矩形带10相互连接。在这些图中，还示出了带10的长度L、高度H和宽度W。

图3说明根据本发明第三实施方案的复合物。在此实施方案中，两个多孔部分3和6设置在结构部分1上。生物活性颗粒2和5设置在两个界面上，且将所有这些部分被带形式的相互连接部分4相互连接。

图4说明根据本发明第四实施方案的植入物和其用途。该图显示颌面部植入物11的面部视图，所述颌面部植入物11包括沿着面部血管动脉13的方向连续的相互连接带12。沿着线A-A的横截面视图显示植入物的结构，即，交互连接带12被包埋入植入物的多孔层14，由此将它们彼此连接并使它们保持在一起。多孔层还为生物活性颗粒(为了清楚的原因未示出)以及为骨和血管的向内生长提供空间15。植入物的表面由表面层16构成。

图5说明根据本发明第五实施方案的植入物和其用途。该图显示在脑手术后替代部分顶骨的颅成形术植入物17的矢状图。沿着线B-B的横切面视图显示植入物的结构，即，相互连接带12、用于骨向内生长的空间15和多孔层14。该植入物还包括外表面层16。

图6说明根据本发明第六实施方案的植入物和其用途。该图显示具有重建植入物18的下颌骨(os mandibularis)，该重建植入物18具有锚定至植入物的相互连接带12上的牙齿植入物19。沿着线C-C的横截面示出牙齿植入物19的根20如何锚定至相互连接带，以便经得住通过咀嚼施加至牙齿植入物上的剪切力。

试验部分

制造了一些本发明的复合物，它们的强度测试说明如下。

实施例1

使用编织E-玻璃纤维织物(120g/m²)制备双层复合物，所述编织E-玻璃纤维织物用包括光敏引发剂-活化剂体系的双GMA-TEGDMA(70∶30wt-％)的单体树脂混合物浸渍。使用四层被树脂浸渍的纤维，以获得用于复合物的密集负荷承载层压材料。玻璃纤维-树脂比例为65wt-％比35wt-％。结构部分(具有四层纤维织物的密集层压材料)的最终厚度为1mm。将层压材料光聚合成复合物的外表面的形状。

复合物的多孔部分由具有随机取向纤维的E-玻璃纤维绒毛制成。将纤维绒毛用包括光敏引发剂-活化剂体系的双GMA-TEGDMA(40∶60wt-％)的单体树脂混合物浸渍。绒毛的树脂浸渍程度低导致该部分中的交互连接孔(interconnective porosities)。复合物的多孔部分的玻璃纤维-树脂比例为76wt-％比24wt-％。多孔部分的厚度为3mm。

通过相互连接带将结构部分与多孔部分结合，所述相互连接带由复合物树脂和二氧化硅颗粒状填料制成，所述复合物树脂包括含光敏引发剂-活化剂体系的双GMA-TEGDMA(40∶60wt-％)，所述二氧化硅颗粒状填料具有1μm的平均粒径和树脂重量的65％的重量比。此复合物树脂为糊剂的形式且具有典型糊剂的粘度。将糊剂浇注至结构部分，以获得10mm长、2mm宽和1mm高的交互连接带。交互连接带之间的距离为10mm。

在相互连接带之间的空间上，将由生物活性玻璃颗粒构成的生物活性改性剂撒在结构部分的表面上。生物活性玻璃的粒径为0.5至0.8mm。将多孔部分放置在结构部分上和相互连接带上。将生物活性颗粒保留在层之间。将多孔部分压在结构部分上，以使相互连接带穿透多孔层。加压过程使相互连接带伸展，以便获得上述最终尺寸。然后，将相互连接带和多孔层部分光聚合，以将其附着至结构部分。在复合物中生物活性玻璃的总重量分数为26％。

实施例2

测试如在实施例1中所制备的在结构部分和多孔部分间具有和不具有交互连接带的双层复合物，以证明交互连接带对复合物的耐剪切力的影响。将结构部分从复合物的外表面粘合至丙烯酸嵌段。其它表面具有附着至结构部分的多孔部分，所述附着仅通过多孔部分的树脂基质的光聚合，或通过使用实施例1中所述的交互连接带。测试装置如图1所示。

在图1中，附图标记1示出结构部分，7示出丙烯酸嵌段、3示出多孔部分、4示出交互连接带、8示出牙科用石膏(即，熟石膏)和9表示剪切力的方向。

将多孔部分用熟石膏填充，以模拟骨生长入交互连接孔(interconnectiveporosites)的情景。在熟石膏凝固后，将剪切力施加至多孔部分和熟石膏。将使多孔部分从结构部分松动所需的力用作双层复合物耐剪切力的指示单位。

对于没有交互连接带的试样显示的剪切力为431N加载力，对于具有交互连接带的试样为879N。这些值证明：交互连接带被应力压紧，多孔部分通过交互连接带被牢固地附着至结构部分，即，密集层压体。

在本说书中，除非上下文中另外要求，术语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprising)”分别表示“包含(include)”、“包含(includes)”和“包含(including)”。就是说，当本发明被描述为或限定为包括特定特征时，同一发明的各种实施方案也可包含其它特征。另外，附图标记不应理解为对权利要求的限制。

Claims (19)

1.复合物，其包括：

结构部分，

多孔部分，以及

至少两个交互连接部分，其彼此间隔地设置并从所述结构部分伸向所述多孔部分，由此将它们彼此连接，

其特征在于：

各所述交互连接部分为具有长度、宽度和高度的带的形式，所述宽度和高度均独立地为带的长度的20％以下，且

至少一个所述交互连接部分至少部分地嵌入所述结构和多孔部分。

2.根据权利要求1所述复合物，其特征在于：所述交互连接部分的宽度和高度均独立地为交互连接部分的长度的15％以下。

3.根据权利要求1或2所述的复合物，其特征在于：所述结构部分和所述多孔部分均包括纤维和基质。

4.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：每体积所述结构部分的纤维量大于每体积所述多孔部分的纤维量。

5.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：每体积所述结构部分的基质量大于每体积所述多孔部分的基质量。

6.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：所述结构部分的纤维是纤维织物或单向纤维纱束的形式。

7.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：所述多孔部分的纤维选自由以下组成的组中的形式：切碎的无规则取向纤维、纤维织物或三维纤维织物。

8.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：所述交互连接部分包括基质。

9.根据权利要求8所述的复合物，其特征在于：所述交互连接部分进一步包括填料。

10.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：其进一步包括改性剂颗粒。

11.根据权利要求10所述的复合物，其特征在于：所述改性剂颗粒提高所述复合物的骨传导性。

12.根据权利要求10或11所述的复合物，其特征在于：所述改性剂颗粒选自由以下组成的组：生物活性陶瓷、生物活性玻璃、二氧化硅凝胶、钛凝胶、二氧化硅干凝胶、二氧化硅气凝胶、钠硅氧玻璃、钛凝胶、生物活性玻璃离子交联聚合物、羟基磷灰石、Ca/P-掺杂的二氧化硅凝胶及其混合物。

13.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：所述结构部分、所述多孔部分和所述交互连接部分的基质材料分别由不同量的相同组分构成。

14.根据前述任一项权利要求所述的复合物，其特征在于：其进一步包括设置在所述交互连接部分上的制成的牙科植入物。

15.权利要求1-14任一项中所述的复合物在牙科和医学应用中的用途。

16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述用途为用于骨的替代物或骨折的支撑物。

17.植入物，其包含权利要求1-14任一项中所述的复合物。

18.如权利要求17所述的植入物，其特征在于：其进一步包括干细胞。

19.用于制造复合物的方法，所述复合物包括结构部分、多孔部分和至少两个交互连接部分，该方法包括以下步骤：

a)制造结构部分并成形为复合物所需的最终形状，且至少部分固化，

b)形成交互连接部分，并彼此间隔地置于所述结构部分上，

c)制造多孔部分并成形为对应于所述结构部分的形状，且至少部分固化，以及

d)在与所述交互连接部分的相同侧，将所述多孔部分压在所述结构部分上。

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