CN102391239B

CN102391239B - 一种(r)-碳酸丙烯酯的制备方法

Info

Publication number: CN102391239B
Application number: CN 201110270832
Authority: CN
Inventors: 李海林; 王世运; 张爱强; 张建现; 詹平平; 陈林
Original assignee: KELI BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd SHANGHAI
Current assignee: KELI BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd SHANGHAI
Priority date: 2011-09-14
Filing date: 2011-09-14
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2031-09-14
Also published as: CN102391239A

Abstract

本发明涉及一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法，包括：(1)将环氧丙烷、环氧水解酶ECU1040与水混合，于0～5℃反应10～40小时后，停止反应，常压蒸馏出(R)-环氧丙烷；(2)将上述所得的(R)-环氧丙烷与有机溶剂混合，加入金鸡纳碱和有机胺，在10～30℃下搅拌通入二氧化碳气体，直至二氧化碳气体不吸收为止，总反应时间为15～30小时，即得(R)-碳酸丙烯酯。本发明简单实用，原材料来源广泛，常压操作，危险性低，设备投入少，收率高，产品光学纯度达到99％e.e以上，具有良好的工业化前景。

Description

一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法

技术领域

本发明属泰诺夫韦中间体的制备领域，特别涉及一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法。

背景技术

(R)-碳酸丙烯酯是合成抗艾滋病泰诺夫韦(Tenofovir)的关键中间体。近年来，国内外均采用以下两种方法生产(R)-碳酸丙烯酯。第一种方法：从消旋环氧丙烷水解拆分得到(R)-1，2-丙二醇，进而与碳酸二乙酯反应制备的方法生产该产品。第二种方法：从消旋环氧丙烷水解拆分得到(R)-环氧丙烷，再与二氧化碳反应生产该产品。

第一种方法由于消耗大量的碳酸二乙酯，原材料成本高。第二种方法相对原材料成本低。但生产中要在30个大气压下合成，对设备要求高，生产危险性大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法，本方法简单通用、操作便利、成本低、选择性高，便于工业化生产。

本发明合成技术路线：

本发明的一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法，包括：

(1)将环氧丙烷、环氧水解酶ECU1040(保藏号：CGMCC No 1292，保藏日期：2005年1月17日)与水按质量比1∶0.005～0.02∶0.2～2混合，于0～5℃反应10～40小时后，停止反应，常压蒸馏出(R)-环氧丙烷；

(2)将上述所得的(R)-环氧丙烷与有机溶剂混合，加入金鸡纳碱和有机胺，在10～30℃下搅拌通入二氧化碳气体，直至二氧化碳气体不吸收为止，总反应时间为15～30小时，即得(R)-碳酸丙烯酯；其中，(R)-环氧丙烷与有机溶剂的质量体积比为100g∶300～500ml，(R)-环氧丙烷与金鸡纳碱的质量比为100∶0.3～3.0，(R)-环氧丙烷与有机胺的质量比为100∶1～10。

所述步骤(2)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙二醇。

所述步骤(2)中的有机胺为三乙胺、乙二胺、叔丁基胺或二乙胺。

本发明的技术路线为：

(1)对消旋环氧丙烷进行水解拆分，制备(R)-环氧丙烷；

(2)在催化剂金鸡纳碱的条件下，常压通入二氧化碳，直接生成目标产物(R)-碳酸丙烯酯；

(3)为增加二氧化碳在反应液的溶解度，加入催化量的有机胺。

有益效果

本发明简单实用，原材料来源广泛，常压操作，危险性低，设备投入少，收率高，产品光学纯度达到99％e.e以上，具有良好的工业化前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

(1)将116克(R)-环氧丙烷与1克环氧水解酶ECU1040投入反应瓶，冰水浴冷却到5℃，滴加50克水。控制温度不超过5℃。滴毕，撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时，停止反应。常压蒸馏出(R)-环氧丙烷53克，化学纯度99.68％，光学纯度99.55％e.e。收率91.38％。

(2)上述所得的50g(R)-环氧丙烷与200毫升乙醇投入500mL反应瓶，冷却到16℃，先后加入0.6克金鸡纳碱和1.8克三乙胺，搅拌15分钟后通入二氧化碳气体，保持温度不高于20℃。反应20小时后，二氧化碳气体不再吸收。加热常压蒸馏回收乙醇溶剂，高真空蒸馏出产品(R)-碳酸丙烯酯85.62克。气相色谱分析化学纯度99.60％，手性纯度：99.55％e.e，收率97.37％。

实施例2

(1)将116克(R)-环氧丙烷与2.3克环氧水解酶ECU1040投入反应瓶，冰水浴冷却到0℃下，滴加22克水。控制温度不超过5℃。滴毕，撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时，停止反应。常压蒸馏出(R)-环氧丙烷58克，化学纯度99.73％，光学纯度99.65％e.e。收率92.38％。

(2)将上述所得的50g(R)-环氧丙烷与180毫升甲醇投入500mL反应瓶，冷却到12℃，先后加入1.0克金鸡纳碱和2.5克乙二胺，搅拌15分钟后通入二氧化碳气体，保持温度不高于20℃。反应24小时后，二氧化碳气体不再吸收。加热常压回收甲醇溶剂，高真空蒸馏出产品(R)-碳酸丙烯酯83.55克，气相色谱分析化学纯度99.52％，手性纯度：99.43％e.e，收率95.02％。

实施例3

(1)将116克(R)-环氧丙烷与1.1克环氧水解酶ECU1040投入反应瓶，冰水浴冷却到0～5℃下，滴加232克水。控制温度不超过5℃。滴毕，撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时，停止反应。常压蒸馏出(R)-环氧丙烷55克，化学纯度99.68％，光学纯度99.57％e.e。收率91.68％。

(2)将上述所得的50g(R)-环氧丙烷与200毫升叔丁醇投入500mL反应瓶，冷却到13℃，先后加入1.2克金鸡纳碱和3.6克二乙胺，搅拌15分钟后通入二氧化碳气体，保持温度不高于20℃。反应15小时，直至二氧化碳气体不再吸收。加热减压回收叔丁醇溶剂，高真空蒸馏出产品(R)-碳酸丙烯酯84.38克，气相色谱分析化学纯度99.56％，手性纯度：99.41％e.e，收率95.96％。

实施例4

(1)将116克(R)-环氧丙烷与1克环氧水解酶ECU1040投入反应瓶，冰水浴冷却到0～5℃下，滴加50克水。控制温度不超过5℃。滴毕，撤掉冰水浴，自然升温至室温。继续反应24小时，停止反应。常压蒸馏出(R)-环氧丙烷53克，化学纯度99.68％，光学纯度99.55％e.e。收率91.38％。

(2)将上述所得的50g(R)-环氧丙烷与180毫升二氯甲烷投入500mL反应瓶，冷却到14℃，先后加入1.5克金鸡纳碱和4.2克叔丁胺，搅拌15分钟后通入二氧化碳气体，保持温度不高于20℃。反应30小时，直至二氧化碳气体不再吸收。加热常压回收二氯甲烷溶剂，高真空蒸馏出产品(R)-碳酸丙烯酯83.82克，气相色谱分析化学纯度99.53％，手性纯度：99.38％e.e，收率95.32％。

比较例1

将实施例1所得的50g(R)-环氧丙烷与200毫升乙醇投入500mL反应瓶，冷却到12～16℃，搅拌15分钟后通入二氧化碳气体，保持温度不高于20℃。反应20～25小时，取样气相色谱检测，无产品(R)-碳酸丙烯酯生成。说明没有金鸡纳碱的催化反应不能进行。

比较例2

将实施例1所得的50g(R)-环氧丙烷与200毫升乙醇投入500mL反应瓶，冷却到12～16℃，加入0.6克金鸡纳碱，搅拌15分钟后通入二氧化碳气体，保持温度不高于20℃。反应20～25小时，取样气相色谱检测，原材料(R)-环氧丙烷约85％，产品(R)-碳酸丙烯酯含量仅15％，反应速率很低。说明没有有机胺的催化作用，二氧化碳溶解量很低导致反应速度低下。

Claims

1.一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法，包括：

（1）将环氧丙烷、环氧水解酶ECU1040与水按质量比1：0.005～0.02：0.2～2混合，于0～5℃反应10～40小时后，停止反应，常压蒸馏出(R)-环氧丙烷；

（2）将上述所得的(R)-环氧丙烷与有机溶剂混合，加入金鸡纳碱和有机胺，在10～30℃下搅拌通入二氧化碳气体，直至二氧化碳气体不吸收为止，总反应时间为15～30小时，即得(R)-碳酸丙烯酯；其中，(R)-环氧丙烷与有机溶剂的质量体积比为100g：300～500ml，(R)-环氧丙烷与金鸡纳碱的质量比为100：0.3～3.0，(R)-环氧丙烷与有机胺的质量比为100：1～10；其中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙二醇；有机胺为三乙胺、乙二胺、叔丁基胺或二乙胺。