CN102370620B

CN102370620B - 一种肺靶向性的免疫纳米脂质体及其制备方法

Info

Publication number: CN102370620B
Application number: CN 201010263760
Authority: CN
Inventors: 李惠萍; 陈学远
Original assignee: SHANGHAI PULMONARY HOSPITAL AFFILIATED TO TONGJI UNIVERSITY
Current assignee: SHANGHAI PULMONARY HOSPITAL AFFILIATED TO TONGJI UNIVERSITY
Priority date: 2010-08-26
Filing date: 2010-08-26
Publication date: 2013-03-20
Anticipated expiration: 2030-08-26
Also published as: CN102370620A

Abstract

本发明属于医药技术领域。涉及一种具有肺靶向性的免疫脂质体及其制备方法。本发明的免疫脂质体，由肺表面活性蛋白A多克隆抗体、药物活性成分和纳米脂质体组成，以地塞米松磷酸钠等糖皮质激素为药物活性成分，以纳米脂质体为载体，以SP-A多抗为特异性肺组织靶向剂。本发明的免疫纳米脂质体具有明确肺靶向性，且高效、稳定的实现药物活性成分对肺部的靶向输送，使肺脏中DXM峰浓度较常规制剂提高5.08倍，12h药时曲线下面积提高40.21倍。能减少糖皮质激素用药剂量、提高对肺部疾病的疗效，同时减少全身不良反应，具有新的临床实用价值。

Description

一种肺靶向性的免疫纳米脂质体及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域。涉及一种肺靶向性的免疫脂质体，尤其涉及一种具有肺靶向性的地塞米松免疫纳米脂质体及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了糖皮质激素类药物具有很强的抗炎作用与免疫抑制作用，已被广泛应用于全身各系统炎症性和免疫性疾病的治疗。此类药物也广泛应用于呼吸系统疾病的治疗，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、肺血管炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等。许多疾病，如支气管哮喘、结节病等，需长期应用激素治疗。但糖皮质激素类药物又是一类不良反应十分明显的药物，长期应用或大剂量应用常可导致一系列不良反应，如高血压、血糖升高、消化性溃疡、胃肠道出血、Cushing综合征、骨质疏松、骨无菌性坏死、骨折、伤口愈合延迟、诱发或加重感染、儿童生长迟缓等，严重时可致残或危及生命。正是由于这种 “双刃剑 ”效应严重影响了糖皮质激素类药物的临床疗效及治疗的依从性。因此 ,如何扬长避短 ,趋利避害，最大限度地发挥此类药物的治疗效应,同时尽可能地减少其不良反应，已成为临床及基础研究中亟待解决的重要课题。

近年来，纳米靶向技术的发展为这一医学难题的解决带来了希望。纳米技术已广泛应用于材料学、电子学、生物医药等多个领域并获得突破性进展。研究显示，当微粒尺寸进入纳米量级时 ,由于量子尺寸效应和表面效应 ,纳米粒子呈现出新奇的物理化学和生物学特性，如纳米技术可增加药物的溶解度，提高其生物利用度，增加药物的靶向作用，从而达到减少药物用量、增强疗效、减少副作用的目的。纳米靶向载体正成为纳米技术与药物控释技术研究的热点，其具有根据生理和智能需要来调控药物的释放，在纳米尺寸形成释药系统的特征。根据刺激信号的不同，释药系统可分为化学、物理和生物信号刺激响应性药物释放系统。生物靶向是利用抗体、细胞膜表面受体或特定基因片段的专一性作用，将配位子结合在纳米载体上，与目标细胞表面的抗原性识别器发生特异性结合，使药物或目的基因能准确送到病变组织细胞，在对病变组织细胞取得疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。

研究还表明，Ⅱ型肺泡上皮细胞是肺脏药物递送的重要靶点之一。Ⅱ型肺泡上皮细胞是肺组织所特有的具有增殖和分泌功能的细胞，约占肺实质细胞总数的16% 。Ⅱ型细胞能合成表面活性物质，储存在板层小体中，再分泌至肺泡表面发挥生理作用。肺泡表面活性物质主要成份是约90％的脂质和10％的蛋白，其中蛋白成份为特异性肺表面活性蛋白(surfactant protein ,SP)，按其发现先后命名为 SP-A、SP-B、SP-C、SP-D。其中SP-A是由248个氨基酸组成的亲水性糖蛋白，是最早发现且在Ⅱ型肺泡上皮细胞中强烈表达、信号最为丰富的蛋白。研究发现，Ⅱ型上皮细胞除具有合成和分泌SP-A的功能以外，其细胞表面同时还具有高亲和力、特异性的SP-A受体。SP-A在肺外表达量极少，在肺内则为高浓度表达，表现为肺特异性。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供一种具有肺靶向性的免疫脂质体，尤其涉及一种具有肺靶向性的地塞米松免疫脂质体。

本发明的另一目的是提供所述免疫脂质体的制备方法。

本发明提供的一种具有肺靶向性的地塞米松免疫脂质体，由肺表面活性蛋白A 多抗、治疗药物和纳米脂质体组成。本发明基于所述的肺表面活性蛋白A的特性，以地塞米松磷酸钠（DXM）为治疗药物，以纳米脂质体为载体，以肺表面活性蛋白A多克隆抗体为特异性肺组织靶向剂，制备一种高效、稳定、具有明确肺靶向性的免疫纳米脂质体。

本发明中，所述的纳米脂质体以磷脂、胆固醇和脂质体辅料等为材料制成。

本发明中，所述的磷脂可以是大豆卵磷脂（SPC）、蛋黄卵磷脂（EPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）等。

本发明中，所述的脂质体辅料包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000 (DSPE-PEG2000）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯（DSPE-PEG2000-PDP）等。

本发明中，肺表面活性蛋白A多抗与磷脂比例为1～10μg多抗：1μmol磷脂。磷脂与胆固醇的摩尔比为1.5～4:1 ；二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000）占脂质摩尔量的4%～15% 。

本发明中，所述的治疗药物还可以选自氢化可的松、泼尼松龙或甲泼尼龙。治疗药物与纳米脂质体中磷脂的比值为1mg(治疗药物):1～20μmol (磷脂)。

本发明中，地塞米松纳米脂质体形态呈球形，大小基本均一（如图1所示）。

本发明中，地塞米松纳米脂质体平均粒径为128±38nm。

本发明中，地塞米松纳米脂质体对地塞米松磷酸钠的包封率为92.23±3.34% 。

本发明中，地塞米松纳米脂质体稳定性考察结果显示：脂质体混悬液于4⁰C放置4周后，脂质体对地塞米松磷酸钠的包封率无显著性变化（p﹥0.05），样品放置稳定（如表1所示）。

本发明的肺靶向性的地塞米松免疫纳米脂质体能通过药物的靶向输送，减少用药剂量，提高对肺部疾病的疗效，同时又减少全身不良反应，具有新的临床实用价值。

本发明提供了肺靶向性的地塞米松免疫纳米脂质体的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

1、制备地塞米松纳米脂质体（NLP）

采用薄膜分散法制备地塞米松纳米脂质体。称取磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000）（磷脂与胆固醇的摩尔比为1.5～4:1 ； DSPE-PEG2000占脂质摩尔量的4%～15% )，以三氯甲烷（或三氯甲烷/甲醇）溶解，置于圆底烧瓶水浴（温度应高于磷脂的相变温度），80～120r·min^-1减压旋转蒸发除去有机溶剂，烧瓶壁上形成一层均匀透明薄膜。37⁰C真空干燥过夜。称取处方量地塞米松磷酸钠（或氢化可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙等），DXM与磷脂的比值为1mg DXM:1～20μmol磷脂。以与有机溶剂等容积的生理盐水溶解，置于成膜圆底烧瓶中，水浴，80～120r·min^-1旋转2h水化干燥脂质膜。将制备的悬液室温静置2h。使用脂质体挤出器将悬液依次经400nm、200nm、100nm聚碳酸脂膜挤出，经每个层级滤膜往返10～15次挤出，即得地塞米松纳米脂质体悬液；取脂质体悬液，置于截留分子量为10KD的超滤管中，5000～10000r·min^-1离心30min以上，去除未包封的游离地塞米松磷酸钠。

2、地塞米松纳米脂质体的表征

地塞米松纳米脂质体形态呈球形，大小基本均一（如图1所示）；

地塞米松纳米脂质体平均粒径为128±38nm；

地塞米松纳米脂质体包封率：地塞米松纳米脂质体对地塞米松磷酸钠的包封率为92.23±3.34%；

地塞米松纳米脂质体稳定性考察：结果显示，脂质体混悬液于4⁰C放置4周后，脂质体对地塞米松磷酸钠的包封率无显著性变化（p﹥0.05），样品放置稳定（如表1所示）。

表1 地塞米松纳米脂质体稳定性试验

3、制备肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体（SPA -NLP）

选用N-琥珀酰亚胺-吡啶基-联巯基-丙酸酯（SPDP）为交联剂，将抗体与脂质体交联，制备免疫纳米脂质体。（如图2所示）。

采用薄膜分散法制备含二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯（DSPE-PEG2000-PDP）的地塞米松纳米脂质体。配方为磷脂（大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱等）、胆固醇、DSPE-PEG2000、DSPE-PEG2000-PDP（DSPE-PEG2000与DSPE-PEG2000-PDP的摩尔比为2～5:1）。

向SP-A多抗溶液（SC-7699,Santa Cruz Biotechnology）(SP-A多抗与磷脂比例为1～10μg多抗：1μmol磷脂)中缓慢加入浓度为20μmol·ml^-1的SPDP乙醇溶液（SPDP与Ab的摩尔比约为15～20：1；乙醇浓度不超过5％)，混匀，室温下反应30min。将混合物移入截留分子量为10KD的超滤管中，3500～5000r·min^-1离心10min。加入适量0.2mol·L^-1的醋酸-醋酸钠缓冲液（pH5.5）。向混合物中加入过量的2.5mol·L^-1的二硫苏糖醇溶液（以0.2mol·L^-1 ，pH5.5的醋酸-醋酸钠缓冲液配制）。混匀，室温下静置30min。加入pH7.0的柠檬酸-磷酸盐缓冲液，3500～5000r·min^-1离心超滤5min；共3次以去除游离二硫苏糖醇。移取超滤管内抗体溶液，与含DSPE-PEG2000-PDP的地塞米松纳米脂质体悬液混合，室温，搅拌放置过夜。

4、肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体的组织靶向性实验

健康雄性SD大鼠105只，体重（98±12）g，随机分为3组：肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体(SPA –NLP)组、地塞米松纳米脂质体 (NLP)组和地塞米松（DXM）组。（1）SPA –NLP组经鼠尾静脉注射SPA –NLP（按地塞米松磷酸钠2mg/Kg体重计）；（2）地塞米松纳米脂质体组经鼠尾静脉注射NLP（按地塞米松磷酸钠2mg/Kg体重计）；（3）地塞米松组经鼠尾静脉注射地塞米松磷酸钠2mg/Kg。以给药后15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h为时间点。在每个时间点三组各取大鼠5只，乙醚麻醉后眼眶取血，EDTA抗凝，离心后分离血浆。抽血后迅速处死大鼠，取心、肝、脾、肺、肾等组织，生理盐水冲洗，滤纸吸干，精密称重。血浆及各组织-20⁰C保存备测。使用高效液相色谱仪，外标法测定血浆及组织中地塞米松磷酸钠浓度。

结果显示，注射地塞米松纳米脂质体与SPA-NLP的血液循环时间较地塞米松磷酸钠注射液延长，血药浓度提高。注射后30min、1、2、4、8、12h, SPA-NLP组的血药浓度均显著高于地塞米松组(p﹤0.05)。在各取样时间点上NLP组、SPA-NLP组肺脏中地塞米松磷酸钠浓度均显著高于地塞米松组（p﹤0.05)，而SPA-NLP组升高更为明显。NLP组、SPA-NLP组在肝、脾中地塞米松磷酸钠浓度有增高的趋势，但以NLP组增高更明显。在30min、1、2h时间点上，SPA-NLP组在肾脏中的药物分布显著低于的地塞米松组（p﹤0.01)，但在8h则高于地塞米松组（p﹤0.01)。三组制剂在心脏中的地塞米松磷酸钠浓度无明显差异（p﹥0.05)（如图3所示）。

采用峰浓度比（C_e）和相对摄取率（R_e）两个指标来考察SPA- NLP与NLP在大鼠体内各组织器官的靶向情况。

C_e＝（C_p）_c/(C_p)_s

式中C_p为药物峰值；c表示注射SPA-NLP或NLP后某一器官组织内的药物分布情况；s表示注射地塞米松磷酸钠后在上述相同器官组织内的药物分布情况。每个器官或组织的C_e值表明药物分布的差异性，C_e值愈大，表明药物分布差别越大。

R_e＝（AUC_i）_c/(AUC_i)_s

式中AUC_i是采用3P87药动学计算软件由浓度-时间曲线计算得第i个器官或组织的药时曲线下面积。R_e﹥1表示在该器官或组织具有靶向性，R_e越大靶向效果越好；R_e﹤1表示在该器官或组织无靶向性。

结果显示（如表2、3所示），SPA-NLP在肺表现出明显的靶向性。以峰浓度比（C_e）和相对摄取率（R_e）两个指标来考察，注射SPA-NLP后肺脏地塞米松磷酸钠的峰浓度为注射DXM注射液的5.08倍（C_e=5.08）；12h药时曲线下面积（AUC_0-12h）为注射DXM注射液的40.21倍（R_e =40.21）。由于肝脾的吞噬作用，SPA-NLP、NLP在肝脾中亦有一定程度的富集，但SPA-NLP组地塞米松磷酸钠在肝脾的聚集较NLP组减少。在心脏、肾脏SPA-NLP组Re、Ce均小于1，无靶向性。

表 2 血浆和组织中地塞米松磷酸钠的AUC_0-12h、峰浓度（Cmax）

注：AUC_0-12h12h药-时曲线下面积

表3 NLP与SPA-NLP的组织靶向性评价

注：Re，相对摄取率；Ce，峰浓度比

实验结果表明，本发明制得的肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体的优点有：

具有明确肺靶向性，且高效、稳定，能实现地塞米松磷酸钠对肺部的靶向输送，使肺脏中DXM峰浓度较常规制剂提高5.08倍，12h药时曲线下面积提高40.21倍，能减少糖皮质激素用药剂量、提高对肺部疾病的疗效，同时又减少全身不良反应。

为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的具有肺靶向性的免疫脂质体进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

附图说明

图1 地塞米松纳米脂质体透射电镜下照片。

图2 采用SPDP将抗体与脂质体交联制备免疫脂质体的基本原理图。

图3 静脉注射DXM、NLP与SPA-NLP后血浆及各组织中地塞米松磷酸钠的浓度分布，

其中，DXM：地塞米松磷酸钠注射液；NLP：地塞米松纳米脂质体；

SPA-NLP：肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体。

具体实施方式

实施例1

1、制备地塞米松纳米脂质体（NLP）

采用薄膜分散法制备地塞米松纳米脂质体。精密称取处方量的大豆卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000）（摩尔比为1.8：1：0.2），以三氯甲烷溶解，置于圆底烧瓶，50⁰C 水浴，120r·min^-1减压旋转蒸发除去有机溶剂，烧瓶壁上形成一层均匀透明薄膜。37⁰C真空干燥过夜。精密称取处方量地塞米松磷酸钠(DXM与磷脂的比值为1mg DXM:10μmol磷脂)，以与三氯甲烷等容积的生理盐水溶解，置于成膜圆底烧瓶中，50⁰C 水浴，120r·min^-1旋转2h水化干燥脂质膜。将制备的悬液室温静置2h。使用LiposoFast^TM脂质体挤出器将悬液依次经400nm、200nm、100nm聚碳酸脂膜挤出，经每个层级滤膜往返13次挤出，即得地塞米松纳米脂质体悬液。取脂质体悬液，置于截留分子量为10KD的超滤管中，10000r·min^-1离心30min，去除未包封的游离地塞米松磷酸钠。

2、地塞米松纳米脂质体的表征

1）形态观察：

取脂质体悬液适量以生理盐水稀释50倍，以醋酸铀染色，经透射电镜观察其形态。可见脂质体呈球形，大小基本均一（如图 1所示）。

2）粒径测定:

脂质体悬液适量以蒸馏水适当稀释后于25⁰C下经激光粒径测定仪测定其粒径分布。地塞米松纳米脂质体平均粒径为128±38nm。

3）包封率测定：

使用高效液相色谱仪，内标法测定，内标物为醋酸氢化可的松。地塞米松磷酸钠在8～96μg·ml^-1范围内与内标物醋酸氢化可的松28μg·ml^-1的比值（X）与其峰面积比(Y)构成良好的线性关系，标准曲线Y=0.59065X-0.1441,相关系数r=0.9991 。分别取低、中、高浓度的地塞米松磷酸钠对照品溶液（分别为8,48,96μg·ml^-1）进行精密度（ RSD）实验。结果日内RSD分别为2.5, 1.7, 2.1%；日间RSD分别为2.8, 3.3, 3.9% 。地塞米松纳米脂质体对地塞米松磷酸钠的包封率为92.23±3.34% 。

4）稳定性考察：

脂质体混悬液于4⁰C放置4周后，脂质体对地塞米松磷酸钠的包封率无显著性变化（p﹥0.05），样品放置稳定（如表 1所示）。

选用N-琥珀酰亚胺-吡啶基-联巯基-丙酸酯（SPDP）为交联剂，将抗体与脂质体交联，制备免疫纳米脂质体。

本发明中，抗体与SPDP反应，在抗体上引入一可形成巯基的基团，实现抗体的巯基化；二硫苏糖醇(DTT)与衍生化抗体（PDP-Ab）反应，将抗体衍生物中的二硫键（-S-S-）还原;除去 DTT，将抗体溶液与含PDP基团的脂质体混合过夜，在此期间，稳定性较差的芳香吡啶巯基（-S-Pyr）在二硫键位置被已还原的抗体中的脂肪族巯基取代，使得抗体与脂质体通过二硫键相连。其交联反应如图2所示。

本发明中，在制备脂质体时即加入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯（DSPE-PEG2000-PDP），使免疫脂质体的制备过程简化。

采用薄膜分散法制备含二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯（DSPE-PEG2000-PDP）的地塞米松纳米脂质体。其中，大豆卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG2000、DSPE-PEG2000-PDP的摩尔比为1.8：1：0.15：0.05。

向适量SPA-Ab溶液中(Ab与磷脂的比例为4μg多抗：1μmol磷脂)缓慢加入浓度为20μmol·ml^-1的SPDP乙醇溶液（SPDP与Ab的摩尔比约为20：1；乙醇浓度不超过5％)。混匀，室温下反应30min。将混合物移入截留分子量为10KD的超滤管中，3500r·min^-1离心10min。加入适量0.2mol·L^-1的醋酸-醋酸钠缓冲液（pH5.5）。向混合物中加入过量的2.5mol·L^-1的二硫苏糖醇溶液（以0.2mol·L^-1 ，pH5.5的醋酸-醋酸钠缓冲液配制）。混匀，室温下静置30min。加入pH7.0的柠檬酸-磷酸盐缓冲液，3500r·min^-1离心超滤5min；共3次以去除游离二硫苏糖醇。移取超滤管内抗体溶液，与含DSPE-PEG2000-PDP的地塞米松纳米脂质体悬液混合，室温，搅拌放置过夜，制得肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体。

实施例2

肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体的组织靶向性实验

三种制剂注射后，观察不同时间点地塞米松磷酸钠在大鼠血浆及心、肝、脾、肺、肾等组织中分布（如图3所示）。统计分析结果显示,地塞米松纳米脂质体与SPA-NLP的血液循环时间较地塞米松磷酸钠注射液延长，血药浓度提高。注射后30min、1、2、4、8、12h, SPA-NLP组的血药浓度均显著高于地塞米松组(p﹤0.05)。在各取样时间点上NLP组、SPA-NLP组肺脏中地塞米松磷酸钠浓度均显著高于地塞米松组（p﹤0.05)，而SPA-NLP组升高更为明显。NLP组、SPA-NLP组在肝、脾中地塞米松磷酸钠浓度有增高的趋势，但以NLP组增高更明显。在30min、1、2h时间点上，SPA-NLP组在肾脏中的药物分布显著低于的地塞米松组（p﹤0.01)，但在8h则高于地塞米松组（p﹤0.01)。三组制剂在心脏中的地塞米松磷酸钠浓度无明显差异（p﹥0.05)。

C_e＝（C_p）_c/(C_p)_s

R_e＝（AUC_i）_c/(AUC_i)_s

结果显示SPA-NLP在肺表现出明显的靶向性（如表2、3所示）。以峰浓度比（C_e）和相对摄取率（R_e）两个指标来考察，注射SPA-NLP后肺脏地塞米松磷酸钠的峰浓度为注射DXM注射液的5.08倍（C_e=5.08）；12h药时曲线下面积（AUC_0-12h）为注射DXM注射液的40.21倍（R_e =40.21）。由于肝脾的吞噬作用，SPA-NLP、NLP在肝脾中亦有一定程度的富集，但SPA-NLP组地塞米松磷酸钠在肝脾的聚集较NLP组减少。在心脏、肾脏SPA-NLP组Re、Ce均小于1，无靶向性。

结果表明，本发明的肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体具有明确肺靶向性，且高效、稳定，能实现地塞米松磷酸钠对肺部的靶向输送，使得肺脏中DXM峰浓度较常规制剂提高5.08倍，12h药时曲线下面积提高40.21倍。能达到减少糖皮质激素用药剂量、提高对肺部疾病的疗效，同时又减少全身不良反应的目的。

Claims

1.一种肺靶向性的免疫纳米脂质体，其特征在于，由肺表面活性蛋白A多抗、治疗药物和纳米脂质体组成；其中，以纳米脂质体为载体，以肺表面活性蛋白A多抗为特异性肺组织靶向剂；

所述的治疗药物为地塞米松磷酸钠，其与纳米脂质体中磷脂的比值为1mg:1～20μmol；

所述的纳米脂质体由磷脂、胆固醇和脂质体辅料为材料制成；脂质体辅料选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯；

所述的肺表面活性蛋白A多抗与磷脂比例为1～10μg：1μmol；磷脂与胆固醇的摩尔比为1.5～4:1；二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000占脂质摩尔量的4%～15%。

2.按权利要求1所述的肺靶向性的免疫纳米脂质体，其特征在于，所述的治疗药物地塞米松磷酸钠替换为氢化可的松、泼尼松龙或甲泼尼龙。

3.按权利要求1所述的肺靶向性的免疫纳米脂质体，其特征在于，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱。

4.按权利要求1所述的肺靶向性的免疫纳米脂质体，其特征在于，所述的纳米脂质体形态呈球形，大小基本均一；平均粒径为128±38nm；纳米脂质体对药物活性成分的包封率为92.23±3.34%。

5.权利要求1所述的肺靶向性的免疫纳米脂质体的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

1）制备地塞米松纳米脂质体；

以磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯为原料，采用薄膜分散法制备地塞米松纳米脂质体；

2）地塞米松纳米脂质体的表征：形态、粒径、包封率和稳定性；

3)制备肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体：

向肺表面活性蛋白A多抗溶液中加入N-琥珀酰亚胺-吡啶基-联巯基-丙酸酯乙醇溶液，实现抗体的巯基化，通过二硫苏糖醇使衍生化抗体还原；超滤去除游离二硫苏糖醇；移取超滤管内抗体溶液，与含二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯的地塞米松纳米脂质体悬液混合，室温，搅拌放置过夜，制得肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体；

所述的肺表面活性蛋白A多抗与磷脂比例为1～10μg∶1μmol。

6.按权利要求5的方法，其特征在于，步骤3)中通过下述步骤制备肺表面活性蛋白A多抗偶联地塞米松免疫纳米脂质体：

用薄膜分散法制备含二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-吡啶基-联巯基-丙酸酯的地塞米松纳米脂质体。

7.权利要求1的肺靶向性的免疫纳米脂质体在制备治疗肺部疾病的药物中的用途。

8.按权利要求7的用途，其特征在于，所述的肺部疾病是支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、肺血管炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征或结节病。