CN102361862A - 用于治疗阿尔茨海默病的噻吩基磺酰胺 - Google Patents

用于治疗阿尔茨海默病的噻吩基磺酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN102361862A
CN102361862A CN2010800126512A CN201080012651A CN102361862A CN 102361862 A CN102361862 A CN 102361862A CN 2010800126512 A CN2010800126512 A CN 2010800126512A CN 201080012651 A CN201080012651 A CN 201080012651A CN 102361862 A CN102361862 A CN 102361862A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
sulfonamido
formula
salt
chlorothiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800126512A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰.E.斯塔雷特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN102361862A publication Critical patent/CN102361862A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一系列新颖的式(I)α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物，其中R1、R2和n如本申请所定义，所述化合物为β-淀粉样肽(β-AP)产生抑制剂且可用于治疗阿尔茨海默病和受抗淀粉样活性影响的其它疾病。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的噻吩基磺酰胺
对相关申请的交叉参考
本申请要求2009年3月20日提交的美国临时申请61/161,801的优先权。
技术领域
本发明提供具有药物和生物影响性质的新颖噻吩基磺酰胺、它们的药物组合物及使用方法。具体地，本发明涉及噻吩基磺酰胺。这些化合物对β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，β-AP)的产生具有独特的抑制作用，因此可用于预防淀粉样蛋白沉积物在脑中的聚集。更具体地，本发明涉及对阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)的治疗。另外，本发明可用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤、拳击员痴呆和/或与β-淀粉样肽相关的其它疾病。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经变性疾病，其以记忆丧失为开始且发展至包括严重的认知缺损、行为改变和运动功能降低(Grundman，M.et al.，Arch Neurol.(2004)61：59-66；Walsh，D.M.et al.，Neuron(2004)44：181-193)。AD是最常见的痴呆形式且是在心血管疾病和癌症后的第三大死因。AD的费用是巨大的且对患者和家庭造成困扰和使患者和护理人员无法工作。目前没有可有效预防AD或逆转临床症状和基础性病理生理学的治疗。
对痴呆患者的明确AD诊断需要在尸检时对神经炎斑块和神经原纤维缠结物的数量和位置进行组织病理学评价(Consensus recommendations for thepostmortem diagnosis of Alzheimer’s disease.Neurobiol Aging(1997)18：S1-2)。在患有21三体症(唐氏综合征)的患者中观察到类似的改变。斑块主要由β-淀粉样(Aβ)肽组成，所述β-淀粉样(Aβ)肽如下形成：由β-位点APP裂解酶(BACE)(以产生N-末端)和γ-分泌酶(以产生C-末端)对淀粉样前体蛋白(APP)进行逐步蛋白水解性裂解(Selkoe，D.J.，Physiol Rev.(2001)81：741-766)。γ-分泌酶是一种跨膜蛋白复合物，其包含Nicastrin、Aph-1、PEN-2及早老素-1(PS-1)或早老素-2(PS-2)中的一种(Wolfe，M.S.et al.，Science(2004)305：1119-1123)。PS-1和PS-2被认为包含γ-分泌酶的催化位点。
Aβ40是所合成的Aβ中最大量的形式(80-90％)，而Aβ42与AD发病机理最密切相关。具体地，导致罕见家族性AD形式的APP、PS-1和PS-2基因突变暗示，Aβ42聚集物为主要的毒性物质(Selkoe，D.J.，PhysiolRev.，(2001)81：741-766)。目前有证据显示，寡聚的初原纤维性的胞内Aβ42在疾病过程中发挥重要的作用(Cleary，J.P.et al.，Nat Neurosci.(2005)8：79-84)。针对Aβ42形成酶(诸如γ-分泌酶)的抑制剂是治疗AD的潜在疾病缓解治疗剂。
除APP外，γ-分泌酶还裂解多种I型跨膜蛋白(Pollack，S.J.et al.，Curr OpinInvestig Drugs(2005)6：35-47)。尽管大部分这些裂解事件的生理学意义是未知的，但遗传学证据显示，γ-分泌酶对Notch的裂解是Notch信号传导所需要的(Artavanis-Tsakonas，S.et al.，Science(1999)284(5415)：770-6；Kadesch，T.；Exp Cell Res.(2000)260(1)：1-8)。就用γ-分泌酶抑制剂给药的啮齿动物而言，已在胃肠(GI)道、胸腺和脾脏中鉴别出与药物相关的毒性(Searfoss，G.H.；Jordan et al.，J Biol Chem.(2003)278：46107-46116；Wong，G.T.et al.，J BiolChem.(2004)279：12876-12882；Milano，J.et al.，Toxicol Sci.(2004)82：341-358)。这些毒性可能与对Notch信号传导的抑制相关(Jensen，J.et al.，NatGenet.(2000)24：36-44)。
对机理性毒性的鉴别提出以下问题：可接受的治疗指数是否可通过γ-分泌酶抑制剂来实现。在Notch加工期间对Aβ形成的选择性抑制、药代动力学、药物分配和/或组织特异性药效动力学可影响治疗范围。
有证据显示，脑Aβ水平通过抑制γ-分泌酶而引起的降低可预防AD的发作和发展(Selkoe，D.Physiol.Rev.(2001)81：741-766；Wolfe，M.，J.Med.Chem.(2001)44：2039-2060)。有新的数据显示Aβ在其它疾病中的作用，所述其它疾病包括轻度认知缺损(MCI)、唐氏综合征、脑淀粉样血管病(CAA)、卢伊体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化(ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)和与年龄相关的黄斑变性。有利地，抑制γ-分泌酶且减少Aβ产生的化合物可用于治疗这些或其它Aβ依赖性疾病。
Aβ的过量产生和/或清除减少引起CAA(Thal，D.et al.，J.Neuropath.Exp.Neuro.(2002)61：282-293)。在这些患者中，血管淀粉样沉积物引起血管壁变性和动脉瘤，其可能与老年患者出血性中风中的10-15％相关。如在AD中那样，Aβ编码基因的突变导致CAA的早期发作形式(称为伴有Dutch型淀粉样变性的脑出血)且表达该突变蛋白的小鼠发展出与患者类似的CAA。特异性靶向于γ-分泌酶的化合物可缓解或预防CAA。
DLB表现为幻视、妄想和帕金森综合征。引人注意的是，导致Aβ沉积物的家族性AD突变也可导致卢伊体和DLB症状(Yokota，O.et al.，ActaNeuropathol(Berl)(2002)104：637-648)。另外，散发性DLB患者具有与AD类似的Aβ沉积物(Deramecourt，V.et al.，J Neuropathol ExpNeurol(2006)65：278-288)。基于该数据，Aβ在DLB中可能驱动卢伊体病理学，因此γ-分泌酶抑制剂可缓解或预防DLB。
约25％的ALS患者具有显著的痴呆或失语(Hamilton，R.L.et al.，ActaNeuropathol(Berl)(2004)107：515-522)。这些患者中的大部分(约60％)(称为ALS-D)具有主要由TDP-43蛋白组成的泛素阳性包涵体(Neumann，M.et al.，Science(2006)314：130-133)。约30％的ALS-D患者具有与引起他们痴呆的Aβ相符的淀粉样斑块(Hamilton，R.L.et al.，ActaNeuropathol(Berl)(2004)107：515-522)。这些患者可用淀粉样蛋白成像剂鉴别且可用γ-分泌酶抑制剂治疗。
IBM是一种罕见的年龄相关骨骼肌变性疾病。Aβ沉积物在IBM肌肉中出现及所述疾病的几个方面通过在转基因小鼠中使肌肉进行APP过表达而得以再现，这些现象支持了Aβ在IBM中的作用(参见Murphy，M.P.et al.，Neurology(2006)66：S65-68)。特异性靶向于γ-分泌酶的化合物可缓解或预防IBM。
在与年龄相关的黄斑变性中，Aβ被鉴别为玻璃疣(视网膜色素上皮(RPE)下的胞外沉积物)中的几种组分之一(Anderson，D.H.et al.，Exp EyeRes(2004)78：243-256)。最新的研究已在小鼠中显示了Aβ和黄斑变性之间的潜在关联(Yoshida，T.et al.，J Clin Invest(2005)115：2793-2800)。已在AD患者中发现了Aβ沉积的增加和核上性白内障的增加(Goldstein，L.E.et al.，Lancet(2003)361：1258-1265)。特异性靶向于γ-分泌酶的化合物可缓解或预防与年龄相关的黄斑变性。
基于Notch信号传导在肿瘤发生中的作用，抑制γ-分泌酶的化合物也可用作治疗癌症的治疗剂(Shih，I.-M.，et al.，CancerResearch(2007)67：1879-1882)。
抑制γ-分泌酶的化合物也可用于治疗与不能形成髓鞘相关的疾病例如多发性硬化(Watkins，T.A.，et al.，Neuron(2008)60：555-569)。
Georgetown University Medical Center的研究人员所做的最新研究显示，γ-分泌酶抑制剂可预防由于创伤性脑损伤而导致的长期损伤(Loane，D.J.，etal.，Nature Medicine(2009)：1-3)。
发明内容
本发明已合成了一系列噻吩基磺酰胺衍生物。这些化合物特异性抑制β-淀粉样肽(β-AP)由β-淀粉样前体蛋白(β-APP)的产生。这些化合物的药理学作用使它们可用于在患者中治疗对抑制β-AP具有响应的疾病；例如阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征、头部创伤、创伤性脑损伤和拳击员痴呆。通过向患有或易患这些疾病的患者给药这些化合物而进行的治疗使可在这些患者的脑中聚集和沉积的β-AP得以减少。
具体实施方式
本发明包括式I化合物、它们的药物制剂及它们在抑制以下患者中的β-AP产生中的用途，所述患者患有或易患AD或由于β-AP在脑组织中聚集而导致的其它疾病。式I化合物(包括其盐、无毒药用盐和/或水合物)具有以下化学式及含义：
其中
R1为C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
n为1至3；且
r为1至3。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物或其盐：
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
R2a为卤素；
n为0-12。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中R1为C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基或C1-3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中R1为-(CH2)-C3-6环烷基或C1-3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中R2为卤素、
Figure BDA0000092620620000052
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中R1为-(CH2)-环丙基或-CH2-CH2-CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0000092620620000053
其中
R1为环丙基甲基或CF3-CH2-CH2-；
(环烷基-CH2-)或卤代烷基；
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
n为1至3。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物：
Figure BDA0000092620620000061
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
R2a为卤素；
n为0-1。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中R2为卤素、
Figure BDA0000092620620000062
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物：
Figure BDA0000092620620000063
本发明还提供包含式(I)化合物及药用辅料、载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供用于治疗或缓解与β-淀粉样肽相关的疾病特别是阿尔茨海默病的方法，所述方法包括与常规辅料、载体或稀释剂一起给药治疗有效量的式I化合物或其无毒药用盐、溶剂化物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于治疗或延缓阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、轻度认知缺损和/或唐氏综合征的发作。
在另一个实施方案中，本发明还提供本发明式I化合物在制备用于治疗或延缓阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、轻度认知缺损和/或唐氏综合征的发作的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击员痴呆的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其溶剂化物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗头部创伤的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其溶剂化物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗创伤性脑损伤的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其溶剂化物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗拳击员痴呆的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其溶剂化物或水合物。
本发明可在不偏离其主旨或基本属性的情况下以其它具体形式来实施。本发明包括本申请描述的本发明优选方面和/或实施方案的所有组合。应该理解的是，本发明任意和所有实施方案可与任意其它一个或多个实施方案组合以描述其它更优选的实施方案。还应该理解的是，优选实施方案中的每个单独要素本身是独立的优选实施方案。另外，实施方案中的任意要素可与任意实施方案中的任意和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
定义
以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或术语所提供的初始定义适用于在本说明书通篇中出现的所述基团或术语，不论是单独使用还是用作另一个基团中的一部分。
除非上下文另有说明，本申请和权利要求书使用的术语“C1-6烷基”是指直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、3-甲基丁基、己基等。除非上下文另有说明，本申请和权利要求书使用的术语“C2-6烯基”是指直链或支链烯基，诸如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基丁烯基、戊烯基、己烯基等。除非另有说明，本申请和权利要求书使用的术语“卤素”意在包括溴、氯、碘和氟，而术语“卤化物”意在包括溴化物阴离子、氯化物阴离子和碘化物阴离子。
术语“C3-7环烷基”是指碳环环系，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C1-4卤代烷基”是指含有1至3个卤素原子的直链或支链C1-4烷基，诸如三氟甲基、氟乙基、1，2-二氯乙基、三氯乙基等。
当任意变量(例如R2)在化合物的任意组成部分或化学式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如如果基团被显示为取代有0-2个R2，则所述基团可任选取代有至多两个R2基团且R2在每次出现时独立选自R2的定义。另外，仅当取代基和/或变量的组合可得到稳定的化合物时，所述组合才是允许的。
当与取代基连接的化学键被显示为与连接环中两个原子的化学键交叉时，所述取代基可与所述环上的任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定化学式的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。仅当取代基和/或变量的组合可得到稳定的化合物时，所述组合才是允许的。
式I化合物可按游离形式(无电离)存在或可形成盐，所述盐也在本发明范围内。尽管其它盐也可用于例如分离或纯化本发明化合物，但药用盐(即无毒的生理学上可接受的盐)是优选的。
式I化合物可与碱金属诸如钠、钾和锂形成盐，与碱土金属诸如钙和镁形成盐，与有机碱诸如二环己胺、三丁胺、吡啶及氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式I化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与以下酸形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸等(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
另外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明包括呈混合物形式或纯形式或基本纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包括外消旋形式和经分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，诸如分级结晶、对非对映异构体衍生物进行分离或结晶或通过手性柱色谱来分离。单独的光学异构体可通过常规方法(例如与光学活性酸形成盐且然后进行结晶)由外消旋体来得到。
本发明意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法使用经同位素标记的合适试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。
还应该理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明化合物是足够稳定的，从而经受得住由反应混合物分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂。优选的是，本发明化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
本申请使用的“治疗”包括在哺乳动物特别是人类中治疗疾病且包括：(a)在哺乳动物中预防所述疾病的出现，特别是当所述哺乳动物易患所述疾病但尚未确诊患有所述疾病时；(b)抑制所述疾病，即阻止其发展；和/或(c)缓解所述疾病，即令所述疾病消退。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的以下量，所述量当单独给药或组合给药时是有效的。“治疗有效量”也意在包括化合物的组合量，所述组合量可有效治疗疾病。
本发明还包括包含一种或多种本发明化合物及药用载体的组合物。
“药用载体”是指用于将生物学活性物质递送至动物特别是哺乳动物的本领域通常接受的介质。药用载体根据本领域公知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性物质的类型和性质；含有活性物质的组合物所待给药的受试者；给药组合物的预期途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。所述载体除活性物质外还可包含多种不同的成分和添加剂，所述其它成分出于本领域公知的各种原因(例如使活性物质、粘合剂等稳定)而包含在制剂中。关于合适的药用载体及在选择它们时所涉及的因素的描述参见各种容易得到的来源，诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，将其全部内容并入本申请作为参考。
当本发明化合物具有不对称碳原子时，本发明包括本申请和权利要求书描述的式I化合物的外消旋体及单独的对映异构体形式。单一符号诸如(R)或(S)的使用是指主要包括一种立体异构体。可按照已知的方法例如分级结晶、吸附色谱或其它合适的分离方法将异构体的混合物分离为单独的异构体。所得外消旋体可在引入合适的成盐基团后以常规方式例如如下分离为对映体：与具有光学活性的成盐剂形成非对映异构盐的混合物，将所述混合物分离为非对映异构盐且将所分离的盐转化为游离的化合物。可能的对映异构体形式还可通过手性高压液相色谱柱来分离。
本申请和权利要求书使用的术语“无毒药用盐”意在包括无毒的碱加成盐。合适的盐包括衍生自有机酸和无机酸的那些盐，所述有机酸和无机酸为诸如但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、酞酸等。
在本发明方法中，术语“治疗有效量”是指所述方法中每种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处即以抑制β-淀粉样肽产生为特征的急性疾病康复。当应用于单独给药的单一活性成分时，该术语是指该单独成分的量。当应用于组合时，该术语是指活性成分产生疗效的组合量，无论是组合给药、先后给药还是同时给药。本申请和权利要求书使用的术语“治疗”是指预防或缓解与β-淀粉样肽相关的疾病。
用途
对于治疗用途，式I药理学活性化合物通常将以药物组合物的形式使用标准和常规技术来给药，所述药物组合物包含作为必要活性成分的至少一种所述化合物及固体或液体药用载体和任选的药用辅料和赋形剂。
所述药物组合物包括适于口服、胃肠外(包括皮下、肌内、皮内和静脉内)、透皮、舌下、支气管或经鼻给药的剂型。因此，如果使用固体载体，则可对制剂进行制片、以粉末或小丸的形式置于硬明胶胶囊中或呈含片或锭剂的形式。固体载体可包含常规赋形剂诸如粘合剂、填充剂、制片润滑剂、崩解剂、润湿剂等。如果需要，则片剂可通过常规技术来包衣。口服制剂包括由明胶制备的压入配合胶囊及由明胶和包衣诸如甘油或山梨醇制备的分级软胶囊。压入配合胶囊可包含与以下物质混合的活性成分：填充剂或粘合剂诸如乳糖或淀粉、润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁及任选的稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶解或混悬在合适的液体诸如脂肪油、液体或液体聚乙二醇中(含有或不含有稳定剂)。如果使用液体载体，则制剂可呈糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌注射剂、水性或非水性液体混悬剂的形式或可以是在使用前用水或其它合适媒介物复溶的干燥产品。液体制剂可含有常规添加剂诸如助悬剂、乳化剂、润湿剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂及矫味剂和/或着色剂。对于胃肠外给药，媒介物通常将至少大部分包括无菌水，尽管可使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可使用注射用混悬剂，在该情况下可使用常规助悬剂。也可将常规防腐剂、缓冲剂等加到胃肠外剂型中。对于局部或经鼻给药，在制剂中使用适于待透过的具体屏障的渗透剂或透过剂。所述渗透剂是本领域公知的。药物组合物通过适于含有适量活性成分(即本发明式I化合物)的所需制剂的常规技术来制备。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA，17th edition，1985。
式I化合物实现疗效的剂量不但将取决于患者的年龄、体重和性别及给药方式等因素，而且将取决于所需要的Aβ抑制程度和式I化合物对所述具体障碍或疾病的功效。用式I化合物进行的治疗和式I化合物的剂量可按单位剂型来给药且单位剂型可相应地由本领域技术人员来调整以反映相对的活性水平。待使用的具体剂量(和每日待给药的次数)由医生来确定且可通过剂量滴定随本发明具体情况而变化以实现所需要的疗效。
对于患有或可能患上与Aβ肽产生相关的本申请所述任意疾病的哺乳动物(包括人类)，式I化合物或其药物组合物的合适剂量，当胃肠外给药时，每日剂量通常将为约0.01mg/kg至约10mg/kg且优选为约0.1mg/kg至2mg/kg。对于口服给药，剂量范围可为约0.01mg/kg至约20mg/kg且优选为0.1-10mg/kg体重。活性成分将优选以相等的剂量按每日1-4次来给药。然而，通常给药小的剂量且逐渐增加剂量直到就所治疗的宿主而言确定最佳的剂量。根据良好的临床实践，本发明化合物优选以将实现有效的抗淀粉样作用而不引起任意有害或不希望的副作用的浓度水平来给药。然而，应该理解的是，化合物的实际给药量将由医生根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的疾病、待给药的所选化合物、所选择的给药途径、个体患者的年龄、体重和应答及患者症状的严重程度。
生物学测试方法
式(I)化合物被认为具有γ-分泌酶抑制活性。对γ-分泌酶活性的检测需要这样的测定，所述测定能够对γ-分泌酶裂解产物特别是Aβ进行可靠、准确且方便的检测。本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性使用针对所述活性的测定例如使用下述测定来证实。当使用针对所述活性的测定来确定时，已证实本发明化合物抑制γ-分泌酶活性。
本发明化合物还可在确定潜在药物抑制Aβ产生的能力中用作标准品和试剂。这些可按包含本发明化合物的商业试剂盒形式来提供。
对所培养的细胞中的Aβ形成进行抑制
使用由Bristol-Myers Squibb开发的H4 APP751 SWE克隆8.20(稳定表达APP751 Swedish突变体的H4神经胶质瘤细胞系)来测定化合物对细胞中的Aβ40或Aβ42的抑制。通过每周以1∶20稀释度传代两次将细胞保持在对数期。为了确定IC50，将在DMEM培养基[含有0.0125％BSA(Sigma A8412)]中的30μL细胞(1.5×104个细胞/孔)直接铺板于384孔化合物板(Costar 3709)中，所述384孔化合物板(Costar 3709)含有0.1μL经连续稀释的化合物在DMSO中的溶液。在5％CO2中在37℃培养19小时后，将板短暂离心(1000rpm，5分钟)。将来自每个孔的10μL等分试样转移至第二块测定板(Costar 3709)中以测量Aβ40。抗体混合物(antibody cocktail)如下新鲜制备：稀释于含有0.2％BSA的40mM Tris-HCl(pH 7.4)中且加到测定板中。为了测量Aβ42，将对Aβ42新表位具有特异性的抗体(565，由Bristol-Myers Squibb开发；与Wallac试剂(PerkinElmer)结合)和对Aβ肽的N-末端序列具有特异性的抗体(26D6，由SIBIA/Bristol-Myers Squibb开发；与APC(Perkin Elmer)结合)混合且将20μL混合物加到所培养的细胞板的每个孔中，得到0.8ng/孔565和75ng/孔26D6的最终浓度。为了测量Aβ40，将对Aβ40新表位具有特异性的抗体(TSD，由Bristol-Myers Squibb开发；与Wallac试剂(Perkin Elmer)结合)和上述26D6混合且将20μL混合物加到先前已从细胞板中取出的10μL等分试样中，得到1.6ng/孔TSD和17.5ng/孔26D6的最终浓度。含有抗体的测定板用铝箔密封且在4℃过夜培养。信号使用Viewlux计数器(Perkin Elmer)来确定且IC50值使用CurveMaster中的曲线拟合(基于Excel Fit)来确定。
表1：实施例在基于对所培养的细胞中的Aβ形成
进行抑制的体外测定中的活性
  实施例   IC50
  1   1.01
  2   0.52
  3   0.76
  4   0.82
  5   0.51
  6   1.49
  7   0.29
  9   0.61
  10   2.54
  11   1.06
  12   2.98
已在上述一项测定或所有测定中证实本发明化合物具有小于10μM的IC50值。因此，式I化合物或其药物组合物可用于治疗、缓解或消除与抑制β-淀粉样肽相关的疾病或其它疾病。
除裂解APP外，γ-分泌酶还裂解其它物质，所述其它物质包括Notch家族跨膜受体(参见Selkoe，D.Physiol.Rev.2001，81，741-766；Wolfe，M.J.Med.Chem.2001 44，2039-2060)；LDL受体相关蛋白(May，P.，Reddy，Y.K.，Herz，J.J.Biol.Chem.2002，277，18736-18743)；ErbB-4(Ni，C.Y.，Murphy，M.P.，Golde，T.E.，Carpenter，G.Science2001，294，2179-2181)；E-钙粘素(Marambaud，P.，Shioi，J.，et al.，EMBO J.2002，21，1948-1956)；和CD44(Okamoto，I.，Kawano，Y.，et al.，J.Cell Biol.2001，155，755-762)。如果对非APP物质的裂解进行的抑制在人类中引起不希望的作用，则所需要的γ-分泌酶抑制剂相对于不希望的物质应该优先抑制APP的裂解。Notch裂解可通过测量裂解产物的量来直接监测或通过测量裂解产物对转录的作用来间接监测(Mizutani，T.，Taniguchi，Y.，et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001，98，9026-9031)。
体内药理学
AβELISA
来自动物的Aβ种类使用夹心ELISA测定来测量。本申请简要描述了这些测定，这是因为各种抗体的表位细节决定了所检测的Aβ种类。小鼠Aβ和大鼠Aβ具有相同的Aβ序列，所述序列与人Aβ不同。由于这些序列是不同的，识别人AβN-末端区域的抗体诸如26D6与啮齿动物Aβ的结合是弱的。类似地，与啮齿动物Aβ紧密结合的抗体诸如252与人Aβ的结合是弱的。开发出用于测量啮齿动物Aβ40的两种测定：252-TSD和4G8-TSD。TSD-4G8测定不但可测量Aβ40，而且可测量其它BACE-γ-分泌酶裂解产物(Aβ11-40)和α-分泌酶-γ-分泌酶裂解产物(P3)。表2概述了本申请提供的测定及其用途。
表2：用于测定体内样品的抗体对
 抗体对  所分析的组织  所检测的Aβ种类
 252-TSD  大鼠脑  Aβx-40a
 4G8-TSD  大鼠血浆和CSF  Aβx-40和P3
错误！未定义书签。“x”的确切位置是未知的。尽管252识别Aβ的N-末端区域，但不知道Aβ的氨基末端截短是否影响252的结合。该不确定性在大鼠中不可能成为问题，这是因为N-末端截短是罕见的。
这些测定各自使用几种方法来验证。首先，将不同量的合成性Aβ加到生物基质中且对信号增加与用合成性Aβ在缓冲液中得到的信号增加进行比较。其次，生物样品中的Aβ用抗Aβ抗体耗尽。再次，对来自用高剂量γ-分泌酶抑制剂治疗的动物的样品进行测定。经验证可对外源性加入的Aβ进行有效检测的测定(回收率＞80％)在Aβ免疫耗尽后具有显著的信号降低(与非特异性对照相比降低＞80％)且信号降低至与以下测定基线接近或重叠的值，所述测定基线使用来自用高剂量γ-分泌酶抑制剂治疗的动物的样品。经优化和验证的Aβ测定仍含有少量以下信号(媒介物对照的5-20％)，所述信号不能通过抗Aβ抗体或用γ-分泌酶抑制剂进行的治疗来耗尽。该信号不可能是Aβ，因此被称为测定基线。测定基线不用于校正任意Aβ测量，因此所报告的值可能低估了Aβ抑制的实际量。
Aβ40用作体内Aβ42的代替品。Aβ40在生物样品中的丰度比Aβ42高约10倍。基于在所培养的细胞中进行的实验，Aβ40是Aβ42的良好代替品，其中Aβ40和Aβ42类似地通过实施例7的化合物和其它γ-分泌酶抑制剂来抑制。
大鼠研究
活体
在上午通过经口管饲法用给药媒介物即99％PEG-400和1％Tween-80以4mL/kg对雌性Harlan Sprague-Dawley大鼠(约200-250g)进行给药。给药溶液在研究开始时一次性制备。在56℃进行加热且用超声波处理以将化合物溶解在给药溶液中。所有操作按照ACUC指导方法来进行。末端血液样品在CO2安乐死后通过心脏穿刺来得到且收集在EDTA管中。离心后，得到血浆。切下脑组织，称重且用干冰冷冻直到进行分析。对CSF样品进行离心以除去细胞或碎片，然后以1∶2稀释在4％BSA中且冷冻以供随后分析。将组织病理学样品置于经中性缓冲的福尔马林中，然后进行处理。针对占据而收集的样品在包埋基质中包衣且在-25℃至-30℃冷冻在2-甲基丁烷浴中，然后通过干冰来冷冻。活体血浆样品通过眼眶后取血来得到。
脑Aβ40测定
使用研磨杵以4mL/g在PBS(pH 7.8)+2％CHAPS+完全蛋白酶抑制剂(Roche)中对大鼠脑(半球的一半)进行匀浆。大的碎片通过以20,800×g离心30分钟来除去且所得上清液用PBS+2.5％BSA以1∶2稀释。将White Microlite IIELISA板(Thermo Electron)在37℃培养1小时，所述板含有50μg/mL TSD9S3.2抗体在PBS中的溶液。板在室温在板振荡器上用200μL 5％牛血清白蛋白(BSA；重量/体积，在PBS中制备)封闭2小时，然后用500μL/孔的PBS+0.05％Tween-20洗涤5次。以50μL/孔将经澄清的脑匀浆物一式六份地加到各孔中且在室温培养1小时。如上所述对板进行洗涤，然后与结合有辣根过氧化物酶(HRP)的252抗体(Biosource)[以1∶2000稀释在PBS+0.05％Tween+0.1％BSA中]一起培养1小时。3份重复样品仅含有252-HRP抗体且3份重复样品含有252-HRP抗体及1μg/mL大鼠Aβ1-14(Anaspec)，所述大鼠Aβ1-14(Anaspec)与所结合的抗体进行特异性竞争；将该背景信号从总信号中扣除以得到特异性信号。所结合的252-HRP抗体使用Pierce Supersignal Pico Chemiluminescent底物历时10分钟来检测且通过Packard TopCount来定量。相对于置于每块板中的脑匀浆物参比品对样品进行归一化。基于Aβ40标准曲线，LLQ为10pg/mL组织且LLD为20pg/g组织。
血浆Aβ40测定
板用TSD抗体涂覆且如就脑Aβ40测定所述那样进行洗涤。血浆样品以1∶3在PBS缓冲液(pH 7.8)+0.25％Nonidet P40+2.5％BSA中稀释。以50μL/孔一式六份地加入样品且在室温培养1-2小时。样品使用以1∶8000在PBS+0.05％Tween+0.1％BSA中稀释的4G8-生物素(Signet)历时1小时来检测。3份重复样品仅含有4G8-生物素抗体且3份重复样品含有4G8-生物素抗体及1μg/mLAβ17-24，所述1μg/mLAβ17-24与特异性信号进行竞争，由此得到针对每种样品的背景值。如上进行洗涤后，将板与以1∶50,000在PBS+0.05％Tween+0.1％BSA中稀释的链霉抗生物素-HRP(Zymed)一起培养10分钟。如就脑Aβ40测定所述那样进行检测和定量。相对于置于每块板中的血浆参比品对样品进行归一化。基于Aβ40标准曲线，LLQ为7.5pg/mL血浆且LLD为23pg/mL血浆。
急性大鼠研究
单一剂量的实施例7的化合物(10mg/kg)使血浆Aβ40和脑Aβ40分别显著减少至媒介物对照的47％和41％水平。
如果γ-分泌酶抑制剂在剂量为100mg/kg时使Aβ减少至少50％，则其被认为在上述体内测定之一中是具有活性的。
上述结果证实，本发明化合物为强效选择性γ-分泌酶抑制剂。这些结果表明，本发明化合物可用于治疗阿尔茨海默病、头部创伤、创伤性脑损伤、拳击员痴呆和/或与β-淀粉样肽相关的其它疾病。
因此，式I化合物或其药物组合物可用于治疗、缓解或消除疾病或与β-淀粉样肽相关的其它疾病。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式I化合物及药物辅料、载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗或预防对抑制β-淀粉样肽具有响应的疾病的哺乳动物中治疗或预防对抑制β-淀粉样肽具有响应的疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其无毒药用盐、溶剂化物或水合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗阿尔茨海默病和唐氏综合征的哺乳动物中治疗阿尔茨海默病和唐氏综合征的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其无毒药用盐、溶剂化物或水合物。
对于治疗用途，式I药理学活性化合物通常将以药物组合物的形式使用标准和常规技术来给药，所述药物组合物包含作为必要活性成分的至少一种所述化合物及固体或液体药用载体和任选的药用辅料和赋形剂。
所述药物组合物包括适于口服、胃肠外(包括皮下、肌内、皮内和静脉内)、支气管或经鼻给药的剂型。因此，如果使用固体载体，则可对制剂进行制片、以粉末或小丸的形式置于硬明胶胶囊中或呈含片或锭剂的形式。固体载体可包含常规赋形剂诸如粘合剂、填充剂、制片润滑剂、崩解剂、润湿剂等。如果需要，则片剂可通过常规技术来包衣。如果使用液体载体，则制剂可呈糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂、无菌注射剂、水性或非水性液体混悬剂的形式或可以是在使用前用水或其它合适媒介物复溶的干燥产品。液体制剂可含有常规添加剂诸如助悬剂、乳化剂、润湿剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂及矫味剂和/或着色剂。对于胃肠外给药，媒介物通常将至少大部分包括无菌水，尽管可使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可使用注射用混悬剂，在该情况下可使用常规助悬剂。也可将常规防腐剂、缓冲剂等加到胃肠外剂型中。药物组合物通过适于含有适量活性成分(即本发明式I化合物)的所需制剂的常规技术来制备。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA，17th edition，1985。
式I化合物实现疗效的剂量不但将取决于患者的年龄、体重和性别及给药方式等因素，而且将取决于所需要的β-AP抑制程度和所使用的具体化合物对所述具体障碍或疾病的功效。用具体化合物进行的治疗和具体化合物的剂量可按单位剂型来给药且单位剂型可相应地由本领域技术人员来调整以反映相对的活性水平。待使用的具体剂量(和每日待给药的次数)由医生来确定且可通过剂量滴定随本发明具体情况而变化以实现所需要的疗效。
对于患有或可能患上与β-AP产生相关的本申请所述任意疾病的哺乳动物(包括人类)，式I化合物或其药物组合物的合适剂量，当胃肠外给药时，每日剂量通常将为约0.05mg/kg至约10mg/kg且优选为约0.1mg/kg至2mg/kg。对于口服给药，剂量范围可为约1mg/kg至约75/kg且优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。活性成分将优选以相等的剂量按每日1-4次来给药。然而，通常给药小的剂量且逐渐增加剂量直到就所治疗的宿主而言确定最佳的剂量。根据良好的临床实践，本发明化合物优选以将实现有效的抗淀粉样作用而不引起任意有害或不希望的副作用的浓度水平来给药。然而，应该理解的是，化合物的实际给药量将由医生根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的疾病、待给药的所选化合物、所选择的给药途径、个体患者的年龄、体重和应答及患者症状的严重程度。
出于示例说明而非以任意方式限制本发明的目的而给出以下实施例，这使因为本发明多种变化形式可在本发明主旨范围内。
合成
本申请化合物可按有机合成领域技术人员公知的多种方法来制备。本申请化合物可使用下述方法及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。将本申请引用的所有参考文献的全部内容并入本申请作为参考。
化合物可使用在此描述的反应和技术来制备。反应在适于所用试剂和物质的溶剂中进行且适于所进行的转化。另外，在描述以下合成方法中，应该理解的是，所提出的所有反应条件(包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理的选择)都被选择成就该反应而言的标准条件，所述标准条件是本领域技术人员可容易理解的。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子中不同部分上的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制条件对于本领域技术人员将是显而易见的，因此必须使用其它方法。
一般反应方案
本发明化合物可按有机合成领域技术人员公知的多种方法来制备。式I化合物可通过以下反应方案1中描述的方法来制备。所述操作的合理变化形式及对于本领域技术人员可以是显而易见的合成方法在本发明范围内。
反应方案1
Figure BDA0000092620620000181
在反应方案1给出的一种制备方法中，以对映异构体基本纯的形式使用的原料式II(α-氨基)乙酰胺(其中R1为1，1，1-三氟丙-3-基)可通过公知的文献操作诸如使用在合成章节中就将三氟丁醛转化为式II(α-氨基)乙酰胺(其中R1为1，1，1-三氟丙-3-基)所述的不对称Strecker合成方法来制备。式II(α-氨基)乙酰胺(其中R1为环丙基甲基)可如下得到：通过本领域公知的方法将相应的商购羧酸转化为伯酰胺。式II(α-氨基)乙酰胺用合适的碱处理且在合适的非质子溶剂诸如CH2Cl2中在约室温用2-氯噻吩磺酰氯进行磺酰化以得到式III(α-磺酰氨基)乙酰胺。合适的碱包括三乙胺、二异丙胺、吡啶等。
式III化合物如下转化为式I磺酰胺：在碱存在下在合适的非质子溶剂中在加热或不加热的情况下使式III(α-磺酰氨基)乙酰胺与式IV烷化剂反应。式IV化合物可通过合成章节中描述的方法来容易地制备。适于上述烷基化的碱包括无机碱诸如碳酸钾和碳酸铯。优选的溶剂包括DMF和乙腈。反应温度的范围通常为20℃至100℃。
在以下实施例中，所有温度都以摄氏度给出。熔点以Thomas ScientificUnimelt毛细管熔点仪记录且未校正。核磁共振(1H NMR)光谱以BrukerAvance 300、Bruker Avance 400或Bruker Avance 500光谱仪记录。所有光谱都在所示溶剂中确定且化学位移以相对于内标四甲基甲硅烷(TMS)的低场δ单位报告且质子间偶合常数以赫兹(Hz)报告。图谱的多重性如下所示：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双二重峰；brd，宽二重峰；dt，双三重峰；brs，宽单峰；dq，双四重峰。使用溴化钾(KBr)或氯化钠膜进行的红外(IR)光谱以Jasco FT/IR-410或Perkin Elmer2000 FT-IR光谱仪确定(4000cm-1至400cm-1)，以聚苯乙烯膜的1601cm-1吸光度进行校正且以厘米的倒数(cm-1)报告。旋光度[α]D以Rudolph ScientificAutopol IV旋光计在所示溶剂中确定；浓度以mg/mL给出。低分辨率质谱(MS)和表观分子量(MH+)或(M-H)+以Finnegan SSQ7000确定。高分辨率质谱以Finnegan MAT900确定。液相色谱(LC)/质谱以联用的Shimadzu LC和WaterMicromass ZQ进行。
使用以下缩写：DMF(二甲基甲酰胺)；THF(四氢呋喃)；DMSO(二甲基亚砜)；Leu(亮氨酸)；TFA(三氟乙酸)；MTBE(甲基叔丁基醚)；DAST[(二乙基氨基)三氟化硫]；HPLC(高压液相色谱)；rt(室温)；aq.(水溶液)；AP(面积百分比)。
合成
A)中间体的制备
(1)化合物I的制备
向加热至75℃的4-溴-3-氟甲苯(5.0g，26.7mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(6.19g，34.8mmol)在CCl4(50mL)中的混合物中加入2，2’-偶氮二异丁腈(0.50g，3.0mmol)。将所得混合物在75℃和氮气下搅拌16小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂且将残留物在二氯甲烷中溶解且过滤。进行色谱纯化(硅胶，Biotage40+M柱，2％至30％EtOAc(乙酸乙酯)/己烷，702mL)，得到所需产物，其为淡黄色油状物(4.3g，46％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.67(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(s，2H)。
(2)化合物II的制备
在-5℃和机械搅拌下历时30分钟向2，5-二氟甲苯(2.5g，19.7mmol)和铁粉(1.1g，19.7mmol)的混合物中逐滴加入溴(2.8g，17.7mmol)。将所得混合物在-5℃搅拌3小时，然后加入EtOAc(20mL)。在室温继续搅拌5分钟且滤出沉淀物。将滤液浓缩，然后通过色谱来纯化(硅胶，Biotage 40+M柱，0％至10％EtOAc/己烷，702mL)。得到淡黄色油状物(3.2g，79.2％收率)。LC/MS m/e：无(MH+)，1.99分钟。95％纯度。1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，2.21(s，3H)。
(3)化合物III的制备
向加热至75℃的2(2.2g，10.7mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(3.2g，18.0mmol)在CCl4(50mL)中的混合物中加入2，2’-偶氮二异丁腈(0.60g，3.7mmol)。将所得混合物在75℃和氮气下搅拌16小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂且将残留物在二氯甲烷中溶解，用水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到淡黄色胶状物(4.0g)，所述胶状物直接用于下一步。
(4)化合物IV的制备
向III(4.0g)和二乙基膦(1.38mL，12.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.0mL，11.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后滤出沉淀物。产物通过色谱来纯化(硅胶，Biotage 40+M柱，3％至10％EtOAc/己烷，702mL)。得到淡黄色油状物(1.2g，39.6％收率[相对于4-溴-2，5-二氟甲苯II])。LC/MS m/e：无(MH+)，2.00分钟。79％纯度。1H NMR(CDCl3)：7.29(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H)，4.40(s，2H)。
实施例1
(R)-2-(N-(4-溴苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺的制备
向(R)-2-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺(100mg，0.32mmol)和4-溴苄基溴(120mg，0.48mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(300mg，0.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟且滤出沉淀物。产物通过色谱来纯化(硅胶，Biotage，25+M柱，3％至80％EtOAc/己烷，702mL)，得到白色固体(82mg，53.0％收率)。LC/MS m/e：477.0(MH+)，2.38分钟。99％纯度。1HNMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(m，1H)，7.33(m，1H)，7.27(d，J＝4.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.77(d，J＝17.0Hz，1H)，4.58(d，J＝17.0Hz，1H)，4.40(t，J＝7.0Hz，1H)，1.52(m，1H)，1.34(m，1H)，0.48(m，1H)，0.30(m，2H)，0.06(m，1H)，-0.05(m，1H)。HRMS(ESI)：m/z计算值(C17H19N2O3BrClS2)476.9709，实测值476.9697[M+H]+。
实施例2
Figure BDA0000092620620000211
(R)-2-(N-(4-溴-2-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺的制备
向(R)-2-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺(100mg，0.32mmol)和4-溴-2-氟苄基溴(120mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(300mg，0.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟且滤出沉淀物。产物通过色谱来纯化(硅胶，Biotage，25+M柱，3％至80％EtOAc/己烷，702mL)，得到白色固体(95mg，56.0％收率)。LC/MS m/e：495.0(MH+)，2.44分钟。99％纯度。1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.46(m，1H)，7.42(m，1H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.93(d，J＝17.0Hz，1H)，4.52(d，J＝17.0Hz，1H)，4.42(t，J＝7.0Hz，1H)，1.54(m，1H)，1.34(m，1H)，0.48(m，1H)，0.32(m，2H)，0.07(m，1H)，-0.03(m，1H)。19F NMR(CD3CN)δ-116.1。HRMS(ESI)：m/z计算值(C17H18N2O3BrFClS2)494.9615，实测值474.9597[M+H]+。
实施例3
(R)-2-(N-(4-溴-3-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺的制备
向(R)-2-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺(100mg，0.32mmol)和4-溴-3-氟苄基溴(120mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(300mg，0.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟且滤出沉淀物。产物通过色谱来纯化(硅胶，Biotage，25+M柱，3％至80％EtOAc/己烷，702mL)，得到白色固体(94mg，59.3％收率)。LC/MS m/e：495.0(MH+)，2.38分钟。99％纯度。1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(m，2H)，7.58(d，J＝4.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，7.20(m，2H)，4.77(d，J＝17.0Hz，1H)，4.59(d，J＝17.0Hz，1H)，4.42(t，J＝7.0Hz，1H)，1.52(m，1H)，1.38(m，1H)，0.48(m，1H)，0.33(m，2H)，0.07(m，1H)，-0.04(m，1H)。19F NMR(CD3CN)δ-109.33。HRMS(ESI)：m/z计算值(C17H18N2O3BrFClS2)494.9615，实测值474.9614[M+H]+。
实施例4
(R)-2-(N-(4-溴-2，5-二氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺的制备
向(R)-2-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺(110mg，0.32mmol)和4-溴-2，5-二氟苄基溴(130mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(300mg，0.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌45分钟且滤出沉淀物。产物通过色谱来纯化(硅胶，Biotage，25+M柱，3％至85％EtOAc/己烷，702mL)，得到白色固体(78mg，42.6％收率)。LC/MS m/e：513.0(MH+)，3.63分钟。96％纯度。1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(m，2H)，7.61(d，J＝4.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，7.31(d，J＝4.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.87(d，J＝17.0Hz，1H)，4.53(d，J＝17.0Hz，1H)，4.43(t，J＝7.0Hz，1H)，1.52(m，1H)，1.42(m，1H)，0.50(m，1H)，0.33(m，2H)，0.07(m，1H)，-0.03(m，1H)。19F NMR(CD3CN)δ-114.46，-121.68。HRMS(ESI)：m/z计算值(C17H17N2O3BrF2ClS2)512.9521，实测值512.9506[M+H]+。
实施例5
Figure BDA0000092620620000222
(R)-2-(N-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺的制备
向(R)-2-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺(100mg，0.32mmol)和4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基溴(120mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(300mg，0.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟且滤出沉淀物。产物通过色谱来纯化(硅胶，Biotage，25+M柱，3％至80％EtOAc/己烷，702mL)，得到白色固体(72mg，30.8％收率)。LC/MS m/e：477.0(MH+)，2.38分钟。99％纯度。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(m，1H)，7.33(m，1H)，7.27(d，J＝4.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.77(d，J＝17.0Hz，1H)，4.58(d，J＝17.0Hz，1H)，4.40(t，J＝7.0Hz，1H)，1.52(m，1H)，1.34(m，1H)，0.48(m，1H)，0.30(m，2H)，0.06(m，1H)，-0.05(m，1H)。19FNMR(CD3CN)δ-66.4，-113.0，-123.5。HRMS(ESI)：m/z计算值(C17H19N2O3BrClS2)476.9709，实测值476.9697[M+H]+。
实施例6
Figure BDA0000092620620000231
(R)-2-(5-氯-N-(4-氯-2，5-二氟苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺的制备
步骤A：在室温向4-氯-2，5-二氟苯甲酸(10g，52mmol)在100ml二甘醇二甲醚中的溶液中缓慢加入NaBH4(1.9g，50mmol)，得到白色浑浊溶液。历时1小时逐滴加入BF3·2Et2O[三氟化硼合二(乙醚)](7.0ml，55mmol)，得到澄清溶液。将混合物再搅拌3小时且用100ml冰水淬灭。粗混合物用EtOAc萃取且有机层用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到9.0g(4-氯-2，5-二氟苯基)甲醇，其为油状物。MS(ES+，161.07，163.07，M-H2O)。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.2-7.3(m，1H)，7.0(m，1H)，4.5-4.7(m，2H)。
步骤B：在室温向(4-氯-2，5-二氟苯基)甲醇(9.0g，50.5mmol)在20mlEt2O(乙醚)和20ml CH2Cl2中的溶液中加入PBr3(1ml，10.6mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加热至70℃且保持30分钟。冷却混合物回至室温且倒入30ml水中。混合物用EtOAc萃取且有机层用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到6.0g 1-(溴甲基)-4-氯-2，5-二氟苯，其为油状物(49％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)7.3-7.0(m，2H)，4.37(s，2H)。
步骤C：实施例6的制备
向(R)-2-(5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺(110mg，0.36mmol)和4-氯-2，5-二氟苄基溴(100mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(300mg，0.92mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟且滤出沉淀物。产物通过色谱来纯化(硅胶，Biotage 25+M柱，3％至80％EtOAc/己烷，702mL)，得到164mg标题化合物(0.35mmol；97％收率)，其为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.4-7.3(m，2H)，7.1-7.0(t，1H)，6.93-6.91(d，1H)，6.17(s，1H)，5.25(s，1H)，4.65-4.50(d，1H)，4.4-4.3(m，2H)，1.83-1.80(m，1H)，1.27-1.22(m，1H)，0.44-0.30(m，3H)，0.1至-0.2(m，2H)。MS(LC/MS)[M+H]+＝469.08，[M+Na]＝491.06。
化合物VI的合成
(R)-2-氨基-5，5，5-三氟戊酰胺盐酸盐
步骤A：4，4，4-三氟丁醛
将二氯甲烷(4.2L)加到配备有机械搅拌器和冷却浴的20L四颈圆底烧瓶中。开始搅拌且将反应混合物冷却至0℃至-2℃。加入4，4，4-三氟丁醇(750.0g)且将反应混合物进一步冷却至-5℃至-8℃。加入TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基，自由基)(9.15g)同时将温度保持在-5℃至-8℃。将溴化钾水溶液(60g在1.17L水中的溶液)加到上述溶液中且将温度保持在-5℃至-8℃。将NaOCl水溶液(8.8L，6-7％重量，使用碳酸氢钠缓冲至pH＝8.5)加到反应混合物中(注意放热)同时将反应混合物的温度保持在-5℃。类似地，高碘酸钠(NaIO4)可代替NaOCl作为氧化剂。加完后，分离二氯甲烷层且水层用二氯甲烷(1×750mL)洗涤。合并二氯甲烷层且用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂且4，4，4-三氟丁醛溶液的浓度通过NMR来确定。含有标题化合物的溶液无需额外处理即直接用于下一步。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ2.30-2.50(m，2H，CH2-CF3)，2.70-2.80(m，2H，CH2-CHO)，9.8(s，1H，CHO)。
步骤B：5，5，5-三氟-2-(1-苯基乙基氨基)戊腈(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000092620620000242
将R-α-甲基苄基胺(528.5g)加到配备有机械搅拌器和冷却浴的合适容器中且保持在氮气气氛下。加入4，4，4-三氟丁醛溶液(由步骤A得到，550g)，然后加入甲醇(3.3L)。然后将反应混合物冷却至约0℃至-3℃。逐滴加入乙酸(冰醋酸，260mL)同时将温度保持在约0℃，然后历时15分钟加入三甲基甲硅烷基氰(581mL)。类似地，氰化钠(NaCN)或氰化钾可用作氰化物来源。将反应混合物温热至25℃至27℃且搅拌过夜。TLC表明反应完成。将冷水(10.0L)加到反应混合物中且反应混合物用二氯甲烷(1×10.0L)萃取。二氯甲烷层先后用水(2×10.0L)和盐水(1×5.0L)洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到标题化合物氨基腈(非对映异构体的混合物)，其为粘性液体且平均收率为90％。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.42(d和m，5H)，2.15和2.35(双多重峰，各自为1H)，3.10-3.20(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，7.10-7.35(m，6H)。
步骤C：5，5，5-三氟-2-(1-苯基乙基氨基)戊酰胺(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000092620620000251
在配备有机械搅拌器和冷却用冰浴的合适容器中将5，5，5-三氟-2-(1-苯基乙基氨基)戊腈(由步骤B得到的粗非对映异构体混合物，1.10kg)在二氯甲烷(5.5L)中溶解且保持在氮气气氛下。开始搅拌且将反应混合物冷却至0℃至-5℃。历时1小时将浓硫酸(1.75L)逐滴加到上述混合物中同时保持温度低于0℃；加完后，得到澄清溶液。将反应混合物的温度升至25℃至27℃且搅拌过夜(12-14小时)。HPLC表明反应完成。将反应混合物缓慢倒在碎冰(～15.0kg)上且用氨水(～25％体积)中和。分离水层且用二氯甲烷(2×3.0L)萃取。合并的二氯甲烷层先后用水(1×12.0L)和盐水(1×3.0L)洗涤。富含产物的有机层用硫酸钠干燥且减压浓缩，得到0.85kg(72.0％)粗标题化合物。1HNMR(CDCl3)(400MHz)(非对映异构体的混合物)δ1.36(d和m，4H，CH3(J＝8.0Hz和CH2的1H)，1.90(m，CH2的1H)，2.15和2.35(双多重峰，各自为CH2-CF3的1H)，2.80-2.90(m，1H，CH-Ph)，3.60-3.70(m，1H，-(CONH2)CH(NH))，5.90和6.45(各自为CONH2的1H，其中较小的峰相应于另一种非对映异构体)，7.20-7.40(m，6H，Ar+NH)。
步骤D：(R)-5，5，5-三氟-2-((R)-1-苯基乙基氨基)戊酰胺盐酸盐
Figure BDA0000092620620000261
将5，5，5-三氟-2-(1-苯基乙基氨基)戊酰胺(非对映异构体的混合物)(850g)加到配备有机械搅拌器和冷却浴的合适容器中。加入甲醇(2.55L)、乙酸乙酯(1.7L)和水(1.06L)且将反应混合物冷却至0℃至5℃。历时30至45分钟逐滴加入HCl在二噁烷中的溶液(4.5M，1.72L)。类似地，异丙醇和甲基叔丁基醚的混合物可用作溶剂且HCl水溶液或浓HCl可用作HCl来源。然后将反应混合物的温度升至25℃至27℃且搅拌2小时。TLC表明反应完成。对沉淀的固体进行过滤且滤饼用合适的溶剂诸如先后用乙酸乙酯(1.8L)和石油醚(2.5L)或异丙醇和甲基叔丁基醚的混合物洗涤。在环境温度将固体在敞口托盘中干燥，得到标题化合物R-氨基酰胺(480g，50％收率，非对映异构体过量＝99.9％)。1H NMR(CDCl3)(400MHz)δ1.73(d，3H，CH3，J＝8.0Hz)，2.08-2.09(m，CH2的2H)，2.20-2.40(m，2H，CH2-CF3)，3.50-3.55(m，1H，CH-Ph)，4.40-4.41(m，1H，-(CONH2)CH(NH)，7.48-7.53(宽单峰，5H，Ar)。
步骤E：(R)-2-氨基-5，5，5-三氟戊酰胺盐酸盐(化合物VI)
Figure BDA0000092620620000262
向合适的耐压容器中加入(R)-5，5，5-三氟-2-((R)-1-苯基乙基氨基)戊酰胺盐酸盐(1.50kg)及甲醇(15.0L)。然后先后加入水(701.0mL)和20％氢氧化钯/炭(225g)。类似地，钯/炭(Pd/C)可用作氢化催化剂。容器用氮气冲洗三次，然后在60℃将氢气加压于容器中(3-4kg/cm2)。HPLC表明反应完成。完成后，将反应混合物冷却至30-35℃且用硅藻土垫过滤，然后用甲醇洗涤。然后将滤液减压浓缩。浓缩完成后，残留的反应混合物用二氯甲烷(每次用2.5L洗涤)处理，过滤且在45℃干燥12小时，得到标题化合物(915g，91.0％；纯度＝97％)。1H NMR(DMSO-d6)(400MHz)δ2.00(m，2H，CH2)，2.30-2.40(m，CH2-CF3的2H)，3.85-3.88(m，1H，-(CONH2)CH(NH))，7.64和8.11(宽单峰，各自为CONH2的1H，)，8.44(宽单峰，3H，NH3 +)。13C NMR(DMSO-d6)(100.0MHz)δ169.57，131.20，128.45，125.71，122.97，50.91，29.46，29.18，28.89，28.61，23.56，23.53。
化合物VII的合成
Figure BDA0000092620620000271
向烧瓶中加入化合物VI(2.0克，9.7mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。向其中加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(3.0克，13.9mmol)和二异丙基乙基胺(9ml，50mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯和水中。有机层用0.1N HCl和饱和氯化钠萃取和洗涤。将有机层真空浓缩，然后在二氯甲烷/己烷中研磨，得到3.1克化合物VII(91％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.4(d，1H，J＝8)，7.40-7.47(m，2H)，7.15-7.30(m，2H)，3.8-3.9(m，1H)，2.0-2.3(m，2H)，1.5-1.8(m，2H)。
化合物VIII的合成
Figure BDA0000092620620000272
化合物VIII
步骤A：向500ml烧瓶中加入3-氟-4-甲基苯甲腈(20克，148mmol)在乙醇(200ml)中的溶液。向其中加入50％羟胺在水中的溶液(15ml，444mmol)。将反应混合物加热至80℃且保持1.5小时，然后冷却至室温且浓缩为残留物。将残留物在二氯甲烷(200ml)中吸收。向其中加入三氟化硼乙醚合物(1.2mL)和原甲酸三乙酯(60mL)。然后将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加热至回流且保持1小时。加热后，将反应混合物冷却至室温且通过硅胶来纯化，得到24.2克(92％)3-(3-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(DMSO-d6)δ7.76(d，1H，J＝12)，6.68(d，1H，J＝12)，7.47(t，1H，J＝8)，3.41(s，3H)。
步骤B：将3-(3-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(24g，134mmol)在四氯化碳(200ml)中溶解。向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(40g)和AIBN(1.0g)。将反应混合物加热至80℃且保持18小时且冷却至室温。反应混合物用水稀释且收集和浓缩有机层。将残留物在THF(60ml)中吸收且将膦酸二乙酯(12mL)加到反应混合物中，然后加入二异丙基乙基胺(18ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后倒入水和乙酸乙酯中。收集有机层且用硫酸镁干燥且通过Biotage柱来纯化(用5％乙酸乙酯/己烷洗脱)。收集产物且浓缩，得到18.8克(53％，黄色固体)化合物A。1HNMR(DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，7.7-7.9(m，3H)，4.76(s，2H)。
化合物IX的合成
Figure BDA0000092620620000281
化合物IX
步骤A：将3-氟-4-甲基苯甲酰胺(15.0g，97.9mmol)在75mL二甘醇二甲醚中溶解。向其中加入22mL溴乙醛缩二乙醇(146.9mmol)且将混合物在130℃加热8小时。冷却混合物且用乙酸乙酯稀释，用水(6×)、5％LiCl(3×)和盐水(2×)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。粗物质分两批通过65M Biotage柱来纯化(用100％己烷至40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到10.9g 2-(3-氟-4-甲基苯基)噁唑，其为黄色固体(63％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.68(m，3H)，7.25(m，2H)，2.31(d，3H，J＝1.8Hz)。
步骤B：向2-(3-氟-4-甲基苯基)噁唑(6.0g，33.9mmol)在160mL四氯化碳中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(6.03g，33.9mmol)和2，2-偶氮二异丁腈(556mg，3.39mmol)。将反应混合物在90℃加热1小时，冷却且用硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，在乙酸乙酯中重新溶解且用水(3×)和盐水(2×)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空浓缩。残留物通过65M Biotage柱来纯化(用5％乙酸乙酯/己烷至55％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到5.77g化合物C(67％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.82(d，1H)，7.80(d，1H)，7.74(d，1H)，7.72(s，1H)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，4.52(s，2H)。
实施例7
(R)-2-(5-氯-N-(2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺的制备
向含有化合物VII(500mg)在乙腈(25ml)中的溶液的烧瓶中加入化合物VIII(500mg)和CsCO3(1.0g)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后倒入乙酸乙酯和水中。然后有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤且用硫酸镁干燥。有机层通过Biotage 25M柱来纯化(用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)。收集产物且浓缩为残留物。将残留物在最少量的乙醇中吸收且将1ml氢氧化铵加到混合物中。将其在室温搅拌6小时且通过Biotage 25M柱来再次纯化(用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)。化合物用二氯甲烷和己烷研磨。收集沉淀物，得到83mg白色粉末(11％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，7.9-8.0(m，1H)，7.7-7.9(m，2H)，7.6-7.7(m，1H)，7.56(s，1H)，7.3-7.4(m，2H)，5.1(d，1H，J＝17)，4.7(d，1H，J＝17)，4.4-4.5(m，1H)，2.0-2.2(m，2H)，1.9-2.0(m，1H)，1.5-1.6(m，1H)。LC/MS(M+H)526.99，2.493分钟(4.6×50mm S10柱，4分钟梯度)。
实施例8
Figure BDA0000092620620000291
(R)-2-(5-氯-N-(3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺的制备
以与实施例7相同的方式使用化合物IX来制备实施例8(70mg，8％收率)，其为白色粉末。最终纯化通过制备性HPLC(100×30mm ID柱，45ml/min)来进行。1H NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.0(t，1H，J＝8)，7.7(d，1H，J＝4)，7.6(s，1H)，7.4-7.4(m，2H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H，J＝4)，4.86(d，1H，J＝20)，4.75(d，1H，J＝20)，4.47(t，1H，J＝8)，2.0-2.2(m，2H)，1.8-2.0(m，1H)，1.5-1.6(m，1H)。LC/MS(M+H)526.99，2.227分钟，4.6×50mm S10，4分钟梯度。
实施例9
Figure BDA0000092620620000301
(R)-2-(5-氯-N-(2-氟-4-(噁唑-2-基)苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺的制备
该化合物以与实施例7相同的方式使用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)噁唑来制备，得到602mg(79％)。最终纯化通过Biotage 40柱(溶剂与实施例7相同)来进行。1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.8-7.9(m，1H)，7.6-7.8(m，3H)，7.5(s，1H)，7.4(s，1H)，7.2-7.4(m，2H)，5.0(d，1H，J＝20)，4.6(d，1H，J＝20)，4.5(t，1H，J＝10)，2.0-2.3(m，2H)，1.8-2.0(m，1H)，1.5-1.7(m，1H)。LC/MS(M+H)526.42，3.070分钟，4.6×50mm S10，4分钟梯度。
实施例10
Figure BDA0000092620620000302
(R)-2-(N-(4-溴苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺的制备
将化合物VII(0.1g，0.28mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯(0.085g，0.34mmmol)在2mL DMF中溶解。加入CsCO3(0.27g，0.84mmol)且搅拌2小时。将混合物倒入水中且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥且抽干。将残留物在二氯甲烷中吸收且通过40+Biotage柱来纯化(用10％己烷/乙酸乙酯至50％己烷/乙酸乙酯洗脱，500mL)，得到81mg标题化合物，其为油性固体(55％收率)。HRMS C16H14N2O3F3S2ClBr计算值：516.9270；实测值：516.9265。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.44(2H，d，J＝8.31Hz)，7.33(1H，d，J＝4.03Hz)，7.25(1H，s)，7.23(1H，s)，6.94(1H，d，J＝4.03Hz)，6.08(1H，宽单峰)，5.23(1H，宽单峰)，4.43-4.55(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，1.98-2.23(2H，m)，1.85(1H，td，J＝10.01，4.41Hz)，1.44-1.53(1H，m)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-66.61。LC/MS：Phenomenex Luna 3×50mm S10，运行3分钟，M+23＝542，2.36分钟。
实施例11
Figure BDA0000092620620000311
(R)-2-(N-(4-溴-2-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺的制备
该化合物以与实施例11类似的方式使用4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯来制备，得到标题化合物(70％收率)。HRMS C16H13N2O3F4S2ClBr计算值：534.9176；实测值：534.9169。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.31-7.42(2H，m)，7.15-7.31(3H，m)，6.95(1H，d，J＝4.03Hz)，6.16(1H，宽单峰)，5.23(1H，宽单峰)，4.50-4.61(1H，m)，4.31-4.43(2H，m)，2.16-2.30(1H，m)，1.99-2.16(1H，m)，1.79-1.99(1H，m)，1.54-1.62(1H，m)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-66.60，-114.90。LC/MS Phenomenex Luna 3×50mm S10，运行3分钟，M+23＝560，2.39分钟。
实施例12
Figure BDA0000092620620000312
(R)-2-(N-(4-溴-3-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺的制备
该化合物以与实施例10类似的方式使用上述化合物I来制备，得到标题化合物(52％收率)。HRMS C16H13N2O3F4S2ClBr计算值：534.9176；实测值：534.9161。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.45-7.53(1H，m)，7.35(1H，d，J＝4.03Hz)，7.17(1H，dd，J＝9.19，1.89Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.18，1.89Hz)，6.95(1H，d，J＝4.03Hz)，6.11(1H，宽单峰)，5.28(1H，宽单峰)，4.45-4.55(1H，m)，4.27-4.41(2H，m)，1.99-2.22(2H，m)，1.86(1H，ddd，J＝14.98，4.66，4.53Hz)，1.44-1.53(1H，m)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)δppm-66.58。LC/MSPhenomenex Luna 3×50mm S10，运行3分钟，M+23＝560，2.37分钟。

Claims (15)

1.式I化合物或其盐：
Figure FDA0000092620610000011
其中
R1为C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基或C1-6卤代烷基；
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
n为1至3；且
r为1至3。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物：
Figure FDA0000092620610000012
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
R2a为卤素；
n为0-2。
3.权利要求2的化合物，其中
R1为C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基或C1-3卤代烷基。
4.权利要求3的化合物，其中
R1为-(CH2)-C3-6环烷基或C1-3卤代烷基。
5.权利要求2的化合物，其中
R2为卤素、
Figure FDA0000092620610000013
6.权利要求5的化合物，其中
R1为-(CH2)-环丙基或-CH2-CH2-CF3。
7.式I化合物或其盐：
Figure FDA0000092620610000021
其中
R1为环丙基甲基或CF3-CH2-CH2-；
(环烷基-CH2-)或卤代烷基；
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
n为1至3。
8.权利要求7的化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物：
Figure FDA0000092620610000022
R2为卤素、噁二唑基或噁唑基；
R2a为卤素；
n为0-1。
9.权利要求8的化合物，其中
R2为卤素、
Figure FDA0000092620610000023
10.权利要求7的化合物或其盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物：
Figure FDA0000092620610000024
11.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物为：
(R)-2-(N-(4-溴苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺；
(R)-2-(N-(4-溴-2-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺；
(R)-2-(N-(4-溴-3-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺；
(R)-2-(N-(4-溴-2，5-二氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺；
(R)-2-(N-(4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺；
(R)-2-(5-氯-N-(4-氯-2，5-二氟苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-3-环丙基丙酰胺；
(R)-2-(5-氯-N-(2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺；
(R)-2-(5-氯-N-(3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺；
(R)-2-(5-氯-N-(2-氟-4-(噁唑-2-基)苄基)噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺；
(R)-2-(N-(4-溴苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺；
(R)-2-(N-(4-溴-2-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺；或
(R)-2-(N-(4-溴-3-氟苄基)-5-氯噻吩-2-磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-11的化合物及药用辅料、载体或稀释剂。
13.用于治疗或延缓阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、轻度认知缺损和/或唐氏综合征的发作的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-11的化合物。
14.权利要求13的方法，其用于治疗阿尔茨海默病。
15.用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击员痴呆的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-11的化合物。
CN2010800126512A 2009-03-20 2010-03-18 用于治疗阿尔茨海默病的噻吩基磺酰胺 Pending CN102361862A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16180109P 2009-03-20 2009-03-20
US61/161,801 2009-03-20
PCT/US2010/027805 WO2010107997A1 (en) 2009-03-20 2010-03-18 Thiophenyl sulfonamides for the treatment of alzheimer's disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102361862A true CN102361862A (zh) 2012-02-22

Family

ID=42262106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800126512A Pending CN102361862A (zh) 2009-03-20 2010-03-18 用于治疗阿尔茨海默病的噻吩基磺酰胺

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20110071199A1 (zh)
EP (1) EP2408760A1 (zh)
JP (1) JP2012520899A (zh)
CN (1) CN102361862A (zh)
WO (1) WO2010107997A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0215182A (pt) 2001-12-20 2004-10-19 Bristol Myers Squibb Co Derivados de (alfa)- (n-sulfonamido) acetamida como inibidores de (beta)-amilóide
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
CN108840814B (zh) * 2018-07-24 2021-09-24 南京药石科技股份有限公司 一种8-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯制备方法
EP4299062A1 (en) 2022-06-30 2024-01-03 Vilnius University Inhibition of protein amyloid aggregation using fluorinated benzenesulfonamides

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
GB9202791D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
DK0874836T3 (da) * 1995-11-17 2003-02-10 Warner Lambert Co Sulfonamidinhibitorer af matrix metalloproteinaser
US6313123B1 (en) * 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
BR0215182A (pt) * 2001-12-20 2004-10-19 Bristol Myers Squibb Co Derivados de (alfa)- (n-sulfonamido) acetamida como inibidores de (beta)-amilóide
US7300951B2 (en) * 2003-03-31 2007-11-27 Wyeth Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
US7144894B2 (en) * 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
CA2637615A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Wyeth Selective n-sulfonylation of 2-amino trifluoroalkyl substituted alcohols
RU2008129797A (ru) * 2006-02-17 2010-03-27 Вайет (Us) Способы получения сульфонамид-замещенных спиртов и их промежуточных соединений
WO2009137657A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl glycinamide derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUNO P. IMBIMBO: "Alzheimer’s disease: γ-secretase inhibitors", 《DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010107997A1 (en) 2010-09-23
US20110071199A1 (en) 2011-03-24
JP2012520899A (ja) 2012-09-10
EP2408760A1 (en) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102565167B1 (ko) Nlrp 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
JP5460605B2 (ja) βアミロイドペプチド産生の阻害剤としての新規α−（Ｎ−スルホンアミド）アセトアミド化合物
CN102361862A (zh) 用于治疗阿尔茨海默病的噻吩基磺酰胺
CN106163516B (zh) 异吲哚啉组合物和治疗神经变性疾病的方法
JP5248610B2 (ja) β１−アドレナリン作動性レセプター抗体を阻害する変異体二重環化レセプターペプチド
JP2021176883A (ja) 老化関連症状を治療する方法のために使用される医薬組成物
CN117866042A (zh) 含有二硫化物的细胞穿透肽及其制备和使用方法
CN114760994A (zh) HIF-2α的抑制剂
JP2008530241A (ja) スーパーオキシドジスムターゼ−１の凝集を阻害する化合物
JP2007537257A (ja) アルツハイマー病の治療用ベータセクレターゼ阻害剤として有用なフェニルカルボキサミド化合物
CN104837843A (zh) 作为gabaa受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物
RU2320369C2 (ru) Комбинации, содержащие альфа-2-дельта лиганды и ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина
KR101384572B1 (ko) Ｐｄｚ 상호작용의 소형 분자 억제제
US8044077B2 (en) Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
JP2002502242A (ja) ユビキチン結合タンパク質
EP2408450B1 (en) Alpha-(n-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
JP2021513522A (ja) 急性脳損傷の治療のための化合物
EA032293B1 (ru) Конденсированные с тетрагидрофураном производные аминогидротиазина, пригодные для лечения болезни альцгеймера
WO2016006593A1 (ja) 新規ベンズオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
US8093276B2 (en) Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US11897857B2 (en) Isotopically-stabilized tetronimide compounds
WO2002000257A1 (fr) Remedes a la maladie d'alzheimer
WO2002000256A1 (en) Remedies for cirrhosis

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120222