CN102356083B - 用于胸腺瘤治疗的激酶抑制剂的用途 - Google Patents

用于胸腺瘤治疗的激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种在治疗胸腺瘤和胸腺癌中使用的式(I)低分子量ATP竞争性CDK抑制剂和TRKA抑制剂。所述化合物可以与一种或多种细胞毒性剂或细胞生长抑制剂一起给药。

Description

用于胸腺瘤治疗的激酶抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及通过使用一种低分子量的ATP-竞争性CDK(细胞周期蛋白依赖激酶)和原肌球蛋白相关激酶A(TRKA)抑制剂治疗胸腺瘤和胸腺癌患者。
背景技术
胸腺瘤是一种罕见的肿瘤，然而却是最为常见的前纵膈腔肿瘤。在美国(1973-1998年)恶性胸腺瘤的总发病率为0.15每100000人/年(849例)[原始资料：“Malignant thymoma in the United States：demographic patterns in incidence and associations with subsequentmalignancies”Int.J.Cancer，2003；105(4)：546-51]。胸腺瘤被认为无痛生长，但具有局部浸润、胸膜播散和远端转移的可能性。局部晚期或播散性胸腺瘤的患者通常在症状上表现为胸痛、呼吸急促、膈神经麻痹、胸腔积液和上腔静脉综合征。已将免疫障碍与胸腺瘤联系在一起，最常见的是重症肌无力(Wright C.Management of thymomas.Crit.Rev.Oncol.Hematol.，2008；65(2)：109-20)。胸腺癌在诊断时通常为晚期，与其他的胸腺瘤相比，胸腺癌复发率较高并且预后(生存率)更差(NCI PDQ[Physician Data Query]最后修订于05/08/2008)。
TRKA似乎在胸腺瘤的生物学中起重要作用。事实上，在相当大的一系列患者(99名患者)胸腺上皮肿瘤中明确地记录了神经营养蛋白(neurotrophin)受体的表达(Kim DJ，Yang WI，Kim SH，Park IK，Chung KY.Expression of neurotrophin receptors in surgicallyresected thymic epithelial tumors.Eur.J.Cardiothorac.Surg.，2005；28(4)：611-6)。在这项研究中，根据用于胸腺瘤组织学亚型的WHO分类法，对TRKA表达的模式进行了分析。发现所有的肿瘤类型(即A、AB、B1、B2、B3、C)(通过免疫染色)显示有TRKA的存在和表明由A型至C型逐级增加的强烈的免疫反应性的肿瘤比率。相反，任何类型的胸腺瘤却显示出TRKB或TRKC的免疫反应性，从而提示TRKA在这种疾病中起到特异性作用(无论如何有待一进步阐明)。
除了上述提及的胸腺瘤WHO组织学分类外，通常采用Masaoka分期系统(Masaoka staging system)以评价浸润并且作为治疗性选择的基础，因为这种疾病的最佳治疗取决于其临床阶段(NCI PDQ[Physician Data Query]最后修订于05/08/2008)。外科手术(无论有没有放射治疗)是早期胸腺瘤治疗的主要方法，因为在大多数情况下所述疾病是局限性的。通常将放射疗法和化学治疗广泛地用作辅助和姑息方法(Kondo K.Optimal therapy for thymoma.J.Med.Invest.，2008；55(1-2)：17-28)。通常单独外科切除术或放射治疗不能控制晚期浸润性胸腺瘤(诸如大血管浸润、胸膜和/或心包播散、淋巴结受累(lymphnode involvement)或远处转移的肿瘤)(Yokoi K，MatsugumaH，Nakahara R，Kondo T，Kamiyama Y，Mori K，等人.Multidisciplinary treatment for advanced invasive thymoma withcisplatin，doxorubicin，and methylprednisolone.J.Thorac.Oncol.2007；2(1)：73-8)。常用联合的治疗方式(包括放射治疗和化学治疗)治疗局部晚期或转移胸腺瘤。胸腺瘤通常是化学敏感的肿瘤。对不能切除的、复发或转移性胸腺瘤，化学治疗事实上显示出显著的抗肿瘤活性，其在平均三分之二患者中产生总客观反应(overall objectiveresponse)并且在三分之一患者中产生完全缓解(complete remissions)。以顺铂/多柔比星为基础的联合化疗[PAC方案(顺铂、多柔比星、环磷酰胺)或ADOC方案(多柔比星、顺铂、长春新碱、环磷酰胺)]似乎产生了最佳的总应答率和生存率。也使用顺铂、依托泊苷、异环磷酰胺、表柔比星、美坦辛和甾类的其它联合的和/或单独药剂化学治疗(Kondo K.，2008，参见上述)。无论如何最佳治疗策略仍未确定并且需要其他药物来改善晚期浸润性肿瘤患者的结局(Yokoi K，2007)。
因此，用于治疗胸腺瘤和特别是胸腺癌的新的有效试剂并未满足医学需要。本发明解决了这个问题。
发明内容
本发明提供了一种能够抑制CDKs(特别是CDK2/细胞周期蛋白A复合物)和TRKA信号通道，并且在抑制胸腺瘤和特别是胸腺癌的增殖中有效的低分子量化合物。
显示所期望活性的本发明的化合物是一种设计成靶向蛋白激酶ATP口袋(pocket)的吡唑并喹唑啉。所述化合物已显示是一种有效的CDK的ATP-竞争抑制剂。已发现所述化合物对TRKA也显示出显著的抑制能力。
就其生物学活性而言，本发明所述化合物为患胸腺瘤和胸腺癌的患者群体的治疗发展开辟了一条新途径。
事实上在I期研究中，两例胸腺癌患者报告了客观肿瘤响应。
本发明的详述
在第一个方面中，本发明涉及在治疗胸腺瘤的方法中使用的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
如本文所使用，术语“胸腺瘤”包括由1999年WHO分类法(RosaiJ，Sobin L.Histological typing of tumors of the thymus.World HealthOrganization.International histological classification of tumours.Heidelberg：Springer-Verlag，1999)指出的6种组织学分类(A、AB、B1、B2、B3、C型)，因此根据最新WHO分类法(2004年)还包括“胸腺瘤”和“胸腺癌”组织分类，在所述最新WHO分类法中将胸腺瘤B3亚型也归类为分化型胸腺癌，并且将胸腺瘤C亚型归类为胸腺癌(Travis W等人，eds.Pathology and genetics of tumours of the lung，pleura，thymus and heart.World Health Organization classification oftumours.Lyon：IARC Press，2004)。
在一个优选实施方案中，将上述式(I)化合物用于治疗胸腺癌的方法中。
式(I)化合物化学名为8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-1，4，4-三甲基-4，5-二氢-1H-吡唑并[4，3-h]喹唑啉-3-羧酸甲酰胺。其可以按WO2004104007所述方法制备，具有蛋白激酶抑制活性，并且因此在治疗中适用于作为抗肿瘤剂。特别是，在上述提及的国际专利申请的实施例58中描述了式(I)化合物的优选制备方法。
式(I)化合物的药学可接受的盐包括具有无机或有机酸(例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸等等)的酸加成盐。
在本发明要求保护的范围内是式(I)化合物所有可能的异构体和它们的混合物的用途，以及式(I)化合物的代谢产物和药学可接受的生物前体(另称为前体药物)的用途。前体药物是任何共价键合的化合物，其在体内释放出根据式(I)的活性母体药物。
一旦确定受试者患有的疾病或不希望的病症将会受益于所述化合物治疗时，可以将治疗有效量的式(I)化合物向受试者给药。作为受试者疾病或病况诊断的一部分，医疗或临床的人员可以作出该确定。所述化合物也可以在预防这类病况中使用，其可以被视为降低受试者患一种或多种病况的可能性。
如本文所使用，化合物的“治疗有效量”意指足以实现其预期目的的量。有效量的确定完全是在本领域技术人员的能力内以实现所期望效果为基础的。有效量将取决于因素，其包括但不限于受试者的体形和/或受试者所患疾病或不希望的病况的进展程度。所述有效量也将取决于是否将化合物以单剂量或随时间定时地向受试者给药。
本发明所述的式(I)化合物意欲用于治疗受试者。如本文所使用，所述术语“受试者”包含哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物种类的任何成员：人类、非人类的灵长类例如黑猩猩、以及其他猿类和猴类；耕作动物例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物例如兔子、狗和猫；实验动物包括例如大鼠、小鼠和豚鼠等的啮齿类。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等等。
如本文所使用的术语“治疗”包括实现治疗益处。所谓治疗益处意思是根除或改善相关的所治疗的障碍。例如，在癌症患者中，治疗益处包括根除或改善相关的癌症。另外，治疗益处还通过根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状以致在患者中观察到改善来实现，尽管事实上患者仍可能患有该潜在障碍。
本发明的另一个目的是在治疗胸腺瘤的方法中使用的治疗性组合物，其包含(a)如上述所定义的式(I)化合物和(b)一种或多种细胞毒性或细胞生长抑制性化学药剂。胸腺瘤优选为胸腺癌。
示例性细胞生长抑制性或细胞毒性化学试剂包括烷化剂(诸如环磷酰胺和异环磷酰胺的氮芥类)、类烷化剂(即诸如顺铂或卡铂的铂衍生物)、拓扑异构酶II抑制剂[例如蒽环类(诸如多柔比星和表柔比星)和鬼臼毒素类(诸如依托泊苷)]、抗微管剂(诸如紫杉烷类、长春新碱和美坦辛)、甾类、激素药剂、免疫药剂、干扰素型药剂(interferon-type agents)、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂(telomeraseinhibitors)、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂、抗HER药剂、抗EGFR药剂、抗血管生成药剂(例如抗血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂(cdks inhibitors)、微管蛋白结合剂(tubulin binding agents)、拓扑异构酶I抑制剂等等。
本发明还涉及在治疗胸腺瘤，优选胸腺癌的方法中使用的药物组合物，其包含与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的如上述所定义的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，根据本发明的药物组合物还包含一种或多种细胞毒性的或细胞生长抑制性化学试剂。
包含本发明所述化合物的药物组合物通常按常规方法制备，并且以适合的药物形式给药。
例如，固体口服形式可以包含与活性化合物在一起的：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉浆、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或羧甲基淀粉钠；泡腾混合物；着色剂；甜味剂；润湿剂，诸如卵磷脂、聚山梨醇脂类、十二烷基硫酸盐；以及通常在药物制剂中使用的无毒且无药理活性的物质。可以用已知方法(例如用混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣工艺)制备这些药物制剂。
用于口服给药的液体分散剂可以是例如糖浆剂、乳剂或混悬剂。
例如，所述糖浆剂可以含有载体，所述载体为蔗糖，或者含有甘油的蔗糖，或者含有甘油的甘露醇和/或山梨醇。
所述混悬剂和所述乳剂可以含有作为载体的实例的天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羟甲纤维素或聚乙烯醇。
在治疗性使用中，将式(I)化合物以每日大约10mg/m2至大约400mg/m2体表面积剂量水平向受试者给药。大约20mg/m2至200mg/m2的剂量水平构成了具体适合范围。可以将连续1至28天每剂大约20mg至大约800mg，更优选每剂大约40mg至大约400mg的剂量用作成年人类受试者的非限制性实施例。一个优选的治疗安排表包括：在一个4周的周期中，持续3周以150mg/日的剂量治疗4天随后休息3天。或者，下列治疗安排表也是适合的：在一个2周的周期中，以150mg/日的剂量治疗7天，随后休息7天；或在一个3周的周期中，以48-72mg/m2/日(相应于大约80-120mg/日)的剂量治疗14天，随后休息7天。上述治疗安排表意欲定期地重复，直至在医学上有指征。
按照需要，可以使用低于或高于本文所公开的剂量。然而，可以取决于许多变量对这样的剂量进行改变，这些变量并不限于所使用化合物的活性、治疗的病况、给药方式、治疗方案、单独的受试者的需要、治疗病况的严重性和医生的判断。前述的范围仅仅是提示性的，就单独的治疗方案而言，作为变量的数字是巨大的，并且显著的偏离这些推荐值并非鲜见。
为不加任何限制而更好的说明本发明，现给出了下列实施例。
实施例
实施例1 用于激酶的闪烁亲近测试法(SPA)形式
该测试使得能够测量用测试化合物所获得的特异性酶的激酶活性的抑制。可以平行测试不同的激酶。
在ATP包含γ33-ATP示踪物存在的情况下，生物素酰化的底物由特异性激酶进行转磷酸作用(trans-phosphorylated)。反应结束，接着使用抗生蛋白链霉素涂层的SPA珠(Streptavidin-coated SPA beads)收集该磷酸化的底物。加入5M CsCl浓溶液，并将此混合物温育4小时。这就使所述SPA微粒浮起至含有未合并放射标记的ATP的CsCl溶液顶部。
使用β-计数器测定磷酸化作用的程度。在这些测试中，式(I)化合物显示出对CDK2/Cyclin A复合物的有效抑制活性(IC50＝45nM)，还显示出对密切相关的CDK，即CDK1、CDK4和CDK5的活性(分别是IC50＝398、160和265nM)，而且也对原肌球蛋白相关的激酶A(TRKA)显示出活性(IC50＝53nM)。
实施例2 在胸腺癌患者中实现客观肿瘤响应
在一例24岁女性患者中得到了客观肿瘤响应，她于2002年5月被首次诊断患有胸腺癌，并于2007年7月已患向肺部转移的第三次疾病进展，于2007年9月进入I期临床试验。用式(I)化合物的治疗是以150mg的日剂量随治疗安排表给药，治疗安排表包含：在一个4周的周期中，持续3周治疗4天随后休息3天。在治疗10个周期后，按照实体瘤RECIST标准(Therasse P，Arbuck S，Eisenhauer EA，WandersJ，Kaplan RS，Rubinstein L，等人.New guidelines to evaluate theresponse to treatment in solid tumors.J.Natl.Cancer Inst.，2000；92(3)：205-216)，患者显示部分肿瘤响应(PR)为靶损害(target lesion)的总数比基线降低31.2％；该PR在1个月之后被证实并且记录至13周期，其为靶损害的总数比基线降低37.6％。在临床试验治疗之前，该患者接受了针对其胸腺癌的其他治疗，如下：从2005年1月至2005年6月：多柔比星(Adriamycin)、环磷酰胺(Cytoxan)、顺铂；从2006年2月至2006年5月：异环磷酰胺；从2006年10月至2007年6月：泰素(Taxol)、卡铂；从2007年6月至2007年7月：多柔比星环磷酰胺长春新碱。该患者也于2002年5月进行过外科手术，并于2002年7月和2006年7月进行过放射治疗。
实施例3 在第二例胸腺癌患者中实现客观肿瘤响应
在一例62岁男性患者中得到了另一次客观肿瘤响应，该患者于2006年5月被首次诊断患有胸腺癌，并于2007年10月变为向肺、骨和腹膜转移的胸腺癌。该患者于2008年12月开始在I期临床试验中被治疗。用式(I)化合物的治疗是以150mg的日剂量随治疗安排表给药，治疗安排表包含：在一个4周的周期中，持续3周治疗4天随后休息3天。在治疗6个周期后，按照RECIST标准，患者显示出部分肿瘤响应(PR)为靶损害的总数比基线和稳定的非靶损害降低30％；在1个月之后证实该PR，其为靶损害的总数比基线和稳定的非靶损害降低40％。在临床试验治疗之前，该患者于2007年11月至2008年3月接受了一线化疗(顺铂/吉西他滨)；他于2006年5月进行过外科手术，并于2006年9月进行过放射治疗。

Claims (7)

1.式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗胸腺瘤的药物中的用途
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述胸腺瘤是胸腺癌。
3.包含（a）式(I)化合物或其药学可接受的盐与(b)一种或多种细胞毒性或细胞生长抑制性化学药剂的治疗组合在制备用于治疗胸腺瘤的药物中的用途
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述胸腺瘤是胸腺癌。
5.包含与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的式(I)化合物的药物组合物在制备用于治疗胸腺瘤的药物中的用途
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物进一步包含一种或多种细胞毒性或细胞生长抑制性化学药剂。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的用途，其中所述胸腺瘤是胸腺癌。
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