CN102341146A - 具有缓冲的眼用离子电渗用体系和方法 - Google Patents

Abstract

经离子电渗跨过眼球表面输递治疗物质的组合物、装置、制造方法和输递方法，在离子电渗室内包括治疗介质储器和缓冲体系。在供能时，电极提供跨过眼球表面传送来自离子电渗室的一定剂量治疗物质的电动势。该缓冲体系包括缓冲介质和至少一种在该治疗物质的离子电渗传送过程中调节pH的缓冲成分或试剂。该缓冲介质包括泡沫、凝胶（固体或液体）、膜件和大量多微粒中的至少一种。该缓冲介质可以与治疗介质储器一起以各种布置（包括一个或多个层和一个或多个同心圆筒）包含在离子电渗室内。

Description

具有缓冲的眼用离子电渗用体系和方法

相关申请

本申请要求2008年12月31日提交的美国临时申请61/141,994和2009年5月22日提交的美国临时申请61/180,602的权益，它们各自的整个内容经此引用并入本文。

技术领域

本文所述的技术大致涉及经离子电渗跨过眼球表面经眼传送治疗物质的体系和方法。在一些实施方案中，该技术涉及在离子电渗过程中调节治疗物质的pH的缓冲体系和方法。

背景技术

眼用离子电渗是采用电源将带电和/或活性的分子从储器推进到哺乳动物，包括人类或动物，的眼内组织中。可通过阳极处的电推斥驱使带正电荷的离子进入眼组织，同时从阴极推斥带负电荷的离子。离子电渗应用的简易性和安全性包括相关化合物的增强的靶向输递，且不良副作用的减轻使离子电渗广泛应用于实验室、临床研究和商业用途。不同于眼注射（玻璃体内、眼球后和眼球周）和眼内植入，离子电渗是用于将相关化合物输递到眼睛的前和/或后隔室中的非侵入技术。离子电渗输递可用于获得等于或大于通过常规形式，如局部滴剂、软膏和凝胶实现的水平的眼内浓度和停留时间。

离子电渗已广泛用于皮肤用途，其中使用电流跨过患者皮肤传输治疗化合物。由于皮肤的相对较高阻抗，电流通常相对较低。因此，给药时间往往相对较长，例如大于1小时。在此类用途中，离子电渗可施用于带有含活性药物的粘合性贴剂的患者皮肤。

眼用离子电渗装置典型由耦合到分别被称作“有源”和“无源”电极的两个电极上的直流（DC）电场源构成。有源电极提供在供能时作用于含治疗组合物的电解质以跨过眼球表面传送一种或多种治疗物质的电动势，而无源电极充当返回电极并能经患者身体形成电路回路。在经由组织对电极施加电流时，经有源电极跨过组织传输相关化合物。化合物传输可归因于直接电场效应（例如电泳）、由溶液从阳极向阴极的总体体积流引起的间接电场效应（例如电渗）、电诱发的孔或传输路径形成（例如电穿孔）或上述任何的组合。目前已知的用于眼部给药的离子电渗装置和方法的实例可见于美国专利7,164,943；6,697,668；6,319,240；6,539,251；6,579,276；6,697,668和PCT公开WO 03/030989和WO 03/043689，它们各自经此引用并入本文。

但是，眼用离子电渗提出几种独特的挑战。例如，施加器必须依循眼球的球形几何。也就是说，与眼睛表面接触的施加器部分必须专门成形以将治疗物质损失减至最低和减轻不适。此外，由于眼睛的电阻抗相对低于表皮，可以在仍合理低的电流密度下实现较高电流。相应地，给药时间往往相对较短，通常远少于1小时。

发明内容

治疗物质的离子电渗传送可能导致不想要的pH变化，这会造成患者不适和在一些情况下，组织损伤。仍然需要在使治疗物质保持在适合最佳输递的最高电离态的同时在离子电渗过程中在生理学可接受的范围内调节治疗制剂的pH。此外，仍然需要在降低可能限制眼用离子电渗的使用的任何可能损伤（例如组织刺激或烧灼）的风险的同时改进治疗物质的输递效率。本技术涉及在改进输递效率和安全性的同时在离子电渗过程中调节治疗物质的pH的缓冲体系和方法。

在一个实施方案中，跨过和/或穿过眼球表面传送治疗物质的输递装置包括至少一个构造成存储治疗物质的离子电渗室。该装置还包括相对于所述至少一个离子电渗室安置的电极。该电极构造成提供在供能时跨过眼球表面传送存储在该离子电渗室内的至少一部分治疗物质的电动势。缓冲体系至少部分位于所述至少一个离子电渗室内。该缓冲体系构造成在治疗物质的离子电渗传送过程中在大约3至8的范围内调节治疗物质的pH和保持眼球表面处的pH。

在一个实施方案中，该缓冲体系可以是降低眼组织损伤风险的缓冲剂。该缓冲剂可以是离子交换树脂、聚合粒子、不可溶缓冲粒子、阳离子性粒子、阴离子性粒子和两性离子性粒子中的至少一种。该离子交换树脂可以是至少一种具有强酸、强碱、弱酸和弱碱中的至少一种的特性的离子交换材料。在一个实施方案中，该缓冲体系可进一步包括治疗物质。

在一个实施方案中，可以使pH保持在基本等于治疗物质的最高电离水平的水平以提高该治疗物质的传输效率。在另一实施方案中，该缓冲体系可以是导电的——能传导电极供应的电场。

在一个实施方案中，该缓冲体系可以是多孔材料、液体溶液、凝胶、填充床树脂、水凝胶薄膜和膜件中的至少一种。多孔材料可以是泡沫、织物、无纺材料和烧结材料中的至少一种。凝胶可以是水凝胶基质和气凝胶基质中的至少一种。膜可以是单层薄膜、多层薄膜、疏水（半透）膜件和不可透/实心膜件（membrane）中的至少一种。

在一个实施方案中，该离子电渗室可进一步包括至少第一层和至少第二层，所述第一层包括缓冲体系，所述第二层包括治疗物质。所述第一层可位于电极和所述第二层之间。在另一实施方案中，该离子电渗室可进一步包括位于所述第一层和所述第二层之间的膜件。该膜件可具有低水蒸汽渗透性以保持各层中的水含量。在再一实施方案中，这些层可相互同心。该膜件可位于所述第一层和所述第二层之间。在另一实施方案中，所述第一层可具有比所述第二层高的缓冲能力。

在一个实施方案中，该离子电渗室可进一步包括第一层、第二层和第三层，所述第一层和所述第二层包括缓冲体系，所述第三层包括治疗物质。所述第一层可以最靠近电极安置且所述第二层位于所述第一层和所述第三层之间。在另一实施方案中，该离子电渗室可进一步包括位于所述第一层和所述第二层或所述第二层和所述第三层之间的膜件。该膜件具有低水蒸汽渗透性以保持各层中的水含量。在再一实施方案中，这些层可相互同心布置。该膜件可以在所述第一层和所述第二层或所述第二层和所述第三层之间。在另一实施方案中，所述第三层可包括治疗物质，其可拆地耦合至离子电渗室，所述第一层可具有比所述第二层高的缓冲能力，和/或所述第二层可包括优化所述第三层中治疗物质的电传输的离子组合物。

在另一实施方案中，该缓冲体系可布置为缓冲表面涂层。该缓冲体系可进一步包括再水合剂。该缓冲体系可以与电极相邻布置。

在另一实施方案中，跨过眼球表面传送治疗物质的方法包括将输递装置直接置于眼球表面。该输递装置包括至少一个存储至少一种治疗物质的离子电渗室。向相对于离子电渗室安置的有源电极施加电势以跨过眼球相邻表面离子电渗传送一部分所述至少一种治疗物质。该缓冲体系构造成在治疗物质的离子电渗传送过程中在大约3至大约8的范围内调节治疗物质的pH和保持眼球表面处的pH。

在另一实施方案中，跨过和/或穿过眼球表面传送一定剂量治疗物质的眼用离子电渗装置包括具有构造成位于眼球表面上的开口端部的离子电渗室。存储介质位于该离子电渗室内，构造成容纳保持物质。该装置还包括相对于离子电渗室安置的电极，以提供在供能时跨过眼球表面传送所述剂量的治疗物质的电动势。缓冲体系位于该离子电渗室内，含有至少一种构造成在所述剂量的治疗物质的离子电渗传送过程中在大约3至大约8的范围内调节pH变化的缓冲成分。

在另一实施方案中，制造眼用离子电渗装置的方法包括提供具有构造成位于眼球表面上的开口端部的离子电渗室。存储介质位于该离子电渗室内。该存储介质含有可输递至眼球的治疗物质。与该离子电渗室的开口端部相反地安置电极。该电极与离子电渗室联合以提供在供能时跨过眼球表面传送一定剂量治疗物质的电动势。缓冲体系位于该离子电渗室内。该缓冲体系构造成在治疗物质的离子电渗传送过程中在大约3至大约8的范围内调节治疗物质的pH和保持眼球表面处的pH。

在再一实施方案中，跨过和/或穿过眼球表面传送一定剂量治疗物质的方法包括将包括治疗物质的离子电渗室的开口端部置于眼球表面上。对该离子电渗室施加电势以引发所述剂量的治疗物质跨过眼睛表面传送。在传送所述剂量的治疗物质的长期过程中在大约3至大约8的范围内调节该治疗物质的pH变化。使用缓冲体系实现pH变化的调节。

附图说明

从如附图中所示的本发明的优选实施方案的下列更具体描述中可清楚看出本发明的前述和其它目的、特征和优点。

图1A显示单层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面；

图1B显示图1A中所示的眼用离子电渗装置的远端视图；

图2A显示双层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面；

图2B显示图2A中所示的眼用离子电渗装置的远端视图；

图3A显示三层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面；

图3B显示图3A中所示的眼用离子电渗装置的远端视图；

图4A显示含膜件双层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面；

图4B显示图4A中所示的眼用离子电渗装置的远端视图；

图5A显示含膜件三层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面；

图5B显示图5A中所示的眼用离子电渗装置的远端视图；

图6A显示双同心层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面；

图6B显示图6A中所示的眼用离子电渗装置的远端视图；

图7显示含膜件双同心层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面；且

图8显示含载药环的三层缓冲储器眼用离子电渗装置的纵向横截面。

在附图中，相同附图标记可以表示类似元件或动作。附图中装置元件的形状、尺寸和相对位置不一定精确或按比例绘制。例如，元件形状和尺寸可能不按比例绘制，和/或一个或多个元件可任意放大或定位以改进附图易读性。此外，所绘制的元件的特定形状无意传达关于特定元件的实际形状的任何信息，并仅为附图中的易识别性进行选择。

定义

术语“治疗物质”和“活性药物成分（API）”在说明书通篇中可互换使用，在定义上是指要用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防眼病的物质。这种物质旨在用作药物组分和在本发明的一些实施方案中离子电渗装置的组件、部件或配件。

术语“治疗制剂”、“治疗组合物”和“药物制剂”在说明书通篇中可互换使用，在定义上是指混合或合并各种可药用的活性和无活性元素或成分的产物。

具体实施方式

如本文所述，经离子电渗跨过眼球表面经眼传送治疗物质用的组合物、装置、使用方法和制造方法的各种实施方案意在实现在离子电渗治疗过程中将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围的至少一个（例如主要）目的。各种实施方案中的至少一些的另一目的是通过保持pH以实现治疗物质的最高电离水平来使该治疗物质的电输递最大化。保持治疗物质的pH的另一益处是一致/可预测的剂量输递。各种实施方案中的至少一些的又一目的是通过减少竞争离子的量来提高治疗物质（一种或多种）的向眼输递和在离子电渗治疗和存储过程中保持治疗物质（一种或多种）的稳定性。

图1A-1B显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的示例性单层缓冲储器眼用离子电渗装置100。眼用离子电渗装置100包括远端110和近端120。远端110划定用于接收治疗物质的腔112。近端120划定用于将治疗物质输递至眼球表面的眼部区域的环形储器122（离子电渗室）。该眼部区域典型是眼球巩膜的一部分。有源电极130位于远端110和近端120之间；并典型位于环形储器122的开始处。在一个实施方案中，含有缓冲剂和/或治疗物质的缓冲体系160可置于环形储器122中。在一个实施方案中，该治疗物质可以是活性药物成分（API）。

将缓冲体系160添加到离子电渗室122中能使该离子电渗装置是自缓冲的。自缓冲的离子电渗装置降低由非缓冲体系中能够出现的剧烈pH变化造成的眼组织损伤风险。

缓冲体系160构造成提供缓冲作用，其使处理表面170附近的pH在药剂输递持续时间内保持在生物相容范围内。处理表面170是接触或密切接触眼球表面的环形储器区。眼部输递的生物相容pH范围可取决于个体，但通常在大约3至大约8的范围内。在优选实施方案中，pH的生物相容范围在整个输递持续时间内保持在大约3至大约7的范围内。再更优选地，pH保持在等于治疗物质的最高电离水平的水平以提高治疗物质的传输效率。

在一些实施方案中，缓冲体系160可以是能够传导有源电极130供应的电场以输递治疗物质的导电介质。在另一些实施方案中，缓冲体系160可置于导电介质中。下面进一步描述缓冲体系160的另一些示例性实施方案，包括多孔材料、缓冲凝胶（液体或固体）、填充床树脂（离子交换树脂）、水凝胶薄膜或膜件，和任何这些组分的组合。

如上所述，在一个实施方案中，环形储器或离子电渗室122包括缓冲体系160。缓冲体系160包括具有至少一种缓冲剂（组合物）和治疗物质，如活性药物成分（API），的缓冲介质。在一些实施方案中，该缓冲介质包括一种或多种用于容纳制剂（例如，API、无活性成分、缓冲剂等）的多孔材料。API制剂可以是液体溶液制剂。该液体溶液制剂可包括与缓冲组合物一起的一种或多种治疗物质。可以将至少一种所述治疗物质溶解在液体溶液制剂中。同样地，该缓冲组合物还可包括可溶缓冲组合物。该多孔材料可充满该液体溶液制剂。在这样的实施方案中，离子电渗室122可含有缓冲介质和API，各自在含有所述一种或多种治疗物质和缓冲剂的溶液制剂的相同多孔材料，例如，泡沫内。

在一些实施方案中，API介质本身提供足以使装置100与眼睛之间接触点处的pH保持在优选范围，包括本文所述的任何pH范围内的缓冲作用。API充当缓冲剂的能力源自其酸-碱离解常数（pKa₁、pKa₂等）。药物中常观察到的官能团的性质和出现频率和它们跨越的pKa值典型范围影响药物的pKa分布。例如，其三元酸形式的磷酸地塞米松表现出1.9和6.4的两个pKa值。因此，在40毫克/毫升给药浓度下的这种化合物的水溶液（pH 5.7）能够耐受由阴极离子电渗造成的pH变化。

图2A-2B显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的双层缓冲眼用离子电渗装置200。在一个实施方案中，在环形储器或离子电渗室222中安置至少两层210，220，所述两层中的至少一层包括缓冲体系160。缓冲体系160包括缓冲介质，其可以是所述第一层210的第一多孔材料。所述第二层220可包括API介质，其可以是用于容纳治疗物质的第二多孔材料。在一些实施方案中，缓冲介质可置于所述第二层220中，且API介质可置于所述第一层210中。

在一些实施方案中，所述第一层210的所述第一多孔材料可位于所述第二层220的所述第二多孔材料和有源电极130之间。如上所述，所述第一层210的所述第一多孔材料可充满含有缓冲组合物或缓冲组合物和至少一种治疗物质的制剂（如液体溶液制剂和/或液体胶态制剂）。所述第二层210的所述第二多孔材料可充满含有至少一种治疗物质的制剂（如液体溶液制剂和/或液体胶态制剂）。在一些实施方案中，离子电渗室222含有（i）由含至少一种缓冲成分（可以包括或不包括治疗物质）的第一多孔材料（例如，开孔泡沫）制成的缓冲介质和（ii）由含一种或多种治疗物质的溶液制剂的第二多孔材料，例如，开孔泡沫制成的API介质。

在一些实施方案中，该制剂可包括用于眼部输递的可药用无活性成分。在一些实施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料之一或两者包括可溶缓冲组合物。在另一些实施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料由类似或不同的组合物制成。例如，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料由不同多孔材料制成和/或充满不同制剂（组成和/或浓度不同）。不同制剂可包括不同成分或不同浓度的相同成分。

图3A-3B显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的三层缓冲眼用离子电渗装置300。在一个实施方案中，在环形储器或离子电渗室322中安置至少三层310、320、330，所述三层中的至少一层包括第一缓冲体系160且所述三层中的另一层包括第二缓冲体系160'。所述第一缓冲体系160包括缓冲介质，其可以是所述第一层310的第一多孔材料。所述第二缓冲体系160'包括缓冲介质，其可包括所述第二层320的第二多孔材料。所述第三层330可包括API介质，其可以是用于容纳治疗物质的第三多孔材料。在一些实施方案中，缓冲介质和API介质可以以任何构造布置。

在一个实施方案中，如图3A-3B中所示，所述第一层310的所述第一多孔材料可以最靠近有源电极130安置，所述第三层330的所述第三多孔材料可以在装置300的使用过程中最靠近眼球表面（未显示）安置，所述第二层320的所述第二多孔材料可位于所述第一多孔材料和所述第三多孔材料之间。

在一些实施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料可各自包括包含至少一种各自的缓冲成分的各自的缓冲组合物。例如，如上所述，所述第一多孔材料（即最靠近有源电极130的多孔材料）和所述第二多孔材料可载有如上参照图1A-2B描述的各自的缓冲组合物。在一些实施方案中，缓冲体系160，160'含有（i）包括第一多孔材料（例如，泡沫）和第二多孔材料的缓冲介质，所述多孔材料各自含有至少一种各自的缓冲成分并任选含有至少一种治疗物质，和（ii）包括含有所述一种或多种治疗物质的溶液制剂的第三多孔材料，例如，泡沫，的存储介质。

在一些实施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料在缓冲剂组成和/或相同缓冲剂的浓度方面可能不同。所述第一多孔材料和所述第二多孔材料可以由不同多孔材料制成。在另一些实施方案中，所述第三多孔材料还可包括例如弱于所述第一多孔材料和所述第二多孔材料的缓冲组合物。在一些实施方案中，所述第一多孔材料、所述第二多孔材料和所述第三多孔材料可以由类似或不同的组合物制成。应该指出，在该缓冲体系中可以包括任何数量的多孔材料。

在一些实施方案中，所述第一多孔材料可含有缓冲组合物，所述第二多孔材料可含有优化所述第三多孔材料中治疗物质的电传输的离子组合物。

图4A-4B显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的含膜件双层缓冲眼用离子电渗装置400。该膜件也可表现出低水蒸汽渗透性以保持各层中的水含量。在一个实施方案中，在环形储器或离子电渗室422中安置至少两层410，420，所述两层中的至少一层包括缓冲体系160。缓冲体系160包括缓冲介质，其可以是所述第一层410的第一多孔材料。所述第二层420可包括API介质，其可以是用于容纳治疗物质的第二多孔材料。可以在所述第一层410和所述第二层420之间安置缓冲膜（例如离子交换膜）430以提供更稳定的体系。在一些实施方案中，缓冲介质可置于所述第二层420中，API介质可置于所述第一层410中，同时可以在任何所述层之前或之后安置缓冲膜430。

所述第一多孔材料和所述第二多孔材料中的至少一种可充满含有本文所述的治疗物质的制剂。例如，该制剂可以是液体制剂。该液体制剂可包括一种或多种治疗物质。可以将至少一种所述治疗物质溶解在该液体制剂中。所述第一多孔材料和所述第二多孔材料中的至少一种可充满该液体制剂。在一些实施方案中，该液体制剂可包括用于眼部输递的可药用无活性成分。所述第一多孔材料和/或所述第二材料可以如本文所述缓冲。在另一些实施方案中，所述第一多孔材料和/或所述第二材料可以是非缓冲的。在一些实施方案中，该液体制剂可含有显著量的水。在这种情况下，缓冲膜430可以是单层薄膜、多层薄膜或性质是疏水性（半透）的膜件以保持稳定所需的所述第一层410的水含量。

在一些实施方案中，单层或多层离子交换薄膜或膜件可以置于离子电渗室422中与有源电极130接触地或大致在有源电极130附近。在另一些实施方案中，该膜件可以单件或多件卷绕或以其它方式安置在离子电渗室422的环形空间中。在一些实施方案中，离子电渗室422可以填充许多小膜碎片。在另一些实施方案中，该膜件可以与多孔材料基质一起层压。

图5A-5B显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的含膜件三层缓冲眼用离子电渗装置500。在一个实施方案中，在环形储器或离子电渗室522中安置至少三层510、520、530，所述三层中的至少一层包括第一缓冲体系160且所述三层中的另一层包括第二缓冲体系160'。所述第一缓冲体系160包括缓冲介质，其可以是所述第一层510的第一多孔材料。所述第二缓冲体系160'包括缓冲介质，其可包括所述第二层520的第二多孔材料。所述第三层530可包括API介质，其可以是用于容纳治疗物质的第三多孔材料。在一些实施方案中，缓冲介质和API介质可以以任何构造布置。可以在所述第二层520和所述第三层530之间安置缓冲膜（例如离子交换膜）540以提供更稳定的体系。可以在所述第一层510和所述第二层520之间安置另一缓冲膜（未显示）。在一些实施方案中，缓冲介质可置于所述第二层520中，API介质可置于所述第二层520中，同时可以在任何所述层之前或之后安置缓冲膜540。在一些实施方案中，所述第一层510可含有缓冲组合物和所述第二层520可含有优化所述第三多孔材料中治疗物质的电传输的离子组合物。

图6A-6B显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的双同心层缓冲眼用离子电渗装置600。在一个实施方案中，在环形储器或离子电渗室622中以同心环形式安置至少两层610，620，所述两层中的至少一层包括缓冲体系160。缓冲体系160包括缓冲介质，其可以是所述第一层610的第一多孔材料。所述第二层620可包括API介质，其可以是用于容纳治疗物质的第二多孔材料。在一些实施方案中，缓冲介质可置于所述第二层620中，API介质可置于所述第一层610中。在一些实施方案中，可以以介质（例如缓冲剂和/或API）的任何构造在环形储器或离子电渗室622中安置多层同心环。

在一些实施方案中，所述第一多孔材料可充满含有缓冲组合物和治疗物质的制剂（如液体溶液制剂和/或液体胶态制剂）。在一些实施方案中，缓冲体系160含有（i）由含至少一种缓冲成分并任选含至少一种治疗物质的第一多孔材料（例如泡沫）制成的缓冲介质和（ii）由含一种或多种治疗物质的溶液或胶态制剂的第二多孔材料，例如泡沫，制成的治疗存储介质，该缓冲介质同心安置在API介质内。

在一些实施方案中，一种或多种所述治疗和缓冲制剂可包括用于眼部输递的可药用无活性成分。在一些实施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料之一或两者可包括可溶缓冲组合物。在各种实施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料可以由类似或不同的组合物制成。在另一些实施方案中，所述第二多孔材料可包括例如弱于所述第一多孔材料的缓冲组合物。

在各种其它实施方案中，含有缓冲介质和API介质（包括各自的各种多孔材料）的层610，620可以以任何合适的布置方式布置、成形或构造，例如但不限于，半圆形API介质补足半圆形缓冲介质，API介质和缓冲介质的交替层。

图7显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的双同心层缓冲眼用离子电渗装置700。在一个实施方案中，在环形储器或离子电渗室722中以同心环形式安置至少两层710，720，所述两层中的至少一层包括缓冲体系160。缓冲体系160包括缓冲介质，其可以是所述第一层710的第一多孔材料。所述第二层720可包括API介质，其可以是用于容纳治疗物质的第二多孔材料。可以在所述第一层710和所述第二层720之间安置膜730以提供更稳定的体系。在一些实施方案中，膜730是缓冲膜（例如离子交换膜）。在另一些实施方案中，膜730可以是实心隔板。在一些实施方案中，缓冲介质可置于所述第二层720中，API介质可置于所述第一层710中，同时可以在任何所述层之前或之后安置缓冲膜730。在一些实施方案中，可以以介质（例如缓冲剂和/或API）或缓冲膜的任何构造在环形储器或离子电渗室622中安置多层同心环。

图8显示在离子电渗治疗过程中在治疗的眼球表面处将治疗物质缓冲至生物学可接受的pH范围用的三层缓冲眼用离子电渗装置800。在一个实施方案中，在环形储器或离子电渗室822中安置至少三层810、820、830，所述三层中的至少一层包括第一缓冲体系160且任选另一层包括第二缓冲体系160'。所述第一缓冲体系160包括缓冲介质，其可以是所述第一层810的第一多孔材料。所述第二缓冲体系160'包括缓冲介质，其可包括所述第二层820的第二多孔材料。所述第三层830可包括API介质，其可以是用于容纳治疗物质的第三多孔材料。

在一些实施方案中，含有API介质的所述第三层830与离子电渗装置800分开供应。在这些情况下，最终用户在临使用前将所述第三层830与离子电渗装置800合并。

在一些实施方案中，离子电渗室122-822可包括再水合剂，其可添加到缓冲介质和/或API介质至少之一中以促进该薄膜/膜内的均匀水合。

应该理解的是，任何上述实施方案（图1A-8）中描述的缓冲介质（单独或结合）可以是多孔材料（含或不含溶液或胶态分散体）、凝胶（例如液体凝胶、固体凝胶）和/或缓冲树脂（例如，填充基础树脂）。

凝胶可包括一种或多种缓冲成分，在一些实施方案中，该缓冲介质还包括与缓冲组合物一起的至少一种治疗物质。至少一种所述治疗物质可溶解在该凝胶内。在一些实施方案中，该缓冲体系包括由含有一种或多种治疗物质和缓冲剂的凝胶制成的治疗存储介质。在一些实施方案中，该凝胶可包括眼部输递用的可药用无活性成分。

在一些实施方案中，该缓冲体系可进一步包括具有包含可溶缓冲组合物的凝胶的缓冲介质。在另一些实施方案中，如在该治疗物质是具有“自缓冲”能力的药物的情况下，该凝胶可能不需要单独的缓冲组合物。

在另一些实施方案中，至少一种所述治疗物质可能不可溶于该凝胶。相应地，该治疗物质可以以例如纳米级微粒的形式存在。在又一些实施方案中，至少一种所述治疗物质可包囊在例如纳米级微粒中。

在一些实施方案中，该缓冲组合物可包括离子交换树脂粒子，其可包括阳离子性和/或阴离子性交换树脂。在一些实施方案中，该缓冲组合物包括聚合粒子，其可包括阳离子性和/或阴离子性粒子。在一些实施方案中，该缓冲组合物包括聚合或非聚合性质的不可溶缓冲物质粒子。该粒子可具有规则形状（例如圆形、球形、立方体、圆柱形、纤维、圆锥形、针形等）、不规则形状或规则和不规则形状的组合。

在一些实施方案中，该治疗组合物可以是液体胶态制剂。该液体胶态制剂可包括一种或多种治疗物质。在一些实施方案中，该液体胶态制剂可包括用于眼部输递的可药用无活性成分。至少一种所述治疗物质可能不可溶于该液体胶态制剂。相应地，该治疗物质可以以例如纳米级微粒的形式存在。在又一些实施方案中，至少一种所述治疗物质可包囊在例如纳米级微粒中。在另一些实施方案中，该介质可以是含有治疗物质的凝胶。

在一些实施方案中，缓冲的治疗制剂可以是液体胶态制剂。该液体胶态制剂可包括一种或多种治疗物质和缓冲组合物。在一些实施方案中，该液体胶态制剂可包括用于眼部输递的可药用无活性成分。至少一种所述治疗物质可能不可溶于该液体胶态制剂。相应地，该治疗物质可以以例如纳米级微粒的形式存在。在又一些实施方案中，至少一种所述治疗物质可包囊在例如纳米级微粒中。在另一些实施方案中，该API介质可以是用于容纳治疗物质的凝胶。

在各种实施方案中，该治疗物质可以是游离药物（即未包囊或未溶解）形式，在另一些实施方案中，该治疗物质可以是纳米粒子形式或可纳米包囊。

在各种实施方案中，该治疗物质可以在水溶液中存在于离子电渗室中，或分散或溶解在液体或固体凝胶中。

在各种实施方案中，包囊的药物纳米粒子可包括纳米球、纳米胶囊、包衣纳米球和包衣纳米胶囊中的至少一种。本文所用的纳米级粒子、纳米粒子、纳米胶囊、和纳米球等是指具有亚微米尺寸的结构。例如，纳米级结构的尺寸可以不大于100纳米或几十纳米，或甚至更小。

在各种实施方案，如上述任何那些中提供的多孔材料可包括开孔多孔材料。这种开孔多孔材料可包括，但不限于，在其至少一个部件中含有缓冲剂的泡沫、织物、无纺材料和/或烧结材料。在另一些实施方案中，该多孔材料由，但不限于，聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯、PTFE、PVDF、EVA、尼龙、陶瓷等制成。

在各种实施方案，如上述任何那些中提供的凝胶可包括含有缓冲剂作为其组分之一的任何类型的凝胶，包括固体或液体凝胶。该凝胶可以由，但不限于，卡波姆均聚物（A、B和C类型）、聚乙二醇、聚乙烯醇（PVA）、甲基纤维素、羧甲基纤维素（CMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）、藻酸盐、胞外多糖胶、黄原胶、琼脂糖等制成。

在一些实施方案中，该树脂，如填充床树脂，例如是以层形式填充在离子电渗室中的任何类型的离子交换树脂。该离子交换树脂可具有缓冲能力并可以以例如包含在多孔材料中的层形式安置。该树脂可以由，但不限于，阴离子交换树脂和阳离子交换树脂制成，任一的特征可在于具有强酸、强碱、弱酸和弱碱。

在一些实施方案中，该缓冲组合物包括离子交换树脂粒子，其可包括阳离子和/或阴离子交换树脂。在一些实施方案中，该缓冲组合物可包括聚合粒子，其又可包括阳离子和/或阴离子性粒子。在一些实施方案中，该缓冲组合物可以是聚合或非聚合性质的大量不可溶缓冲物质粒子。该粒子可具有规则形状（例如圆形、球形、立方体、圆柱形、纤维、圆锥形、针形等）、不规则形状或规则和不规则形状的组合。

在一些实施方案中，该膜件由具有缓冲能力的任何材料制成。该膜件可以由，但不限于例如，甲基丙烯酸氨基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物（A和B类型）、HPMCAS（醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯）、CAB（邻苯二甲酸醋酸纤维素）等制成。该膜件可以由，但不限于，阴离子交换树脂和阳离子交换树脂制成，任一的特征可在于具有强酸、强碱、弱酸和弱碱。在一些实施方案中，该膜件可以是半透的以允许选择性治疗物质穿过，但不允许如本文所述的其它无活性成分穿过。

在一些实施方案中，该膜件的缓冲组合物包括离子交换树脂粒子，其可包括阳离子和/或阴离子交换树脂。在一些实施方案中，该膜件的缓冲组合物可包括聚合粒子，其又可包括阳离子和/或阴离子性粒子。在一些实施方案中，该膜件的缓冲组合物可以是聚合或非聚合性质的大量不可溶缓冲物质粒子。该粒子可具有规则形状（例如圆形、球形、立方体、圆柱形、纤维、圆锥形、针形等）、不规则形状或规则和不规则形状的组合。

在一些实施方案中，该缓冲介质可包括缓冲成分或试剂（或具有缓冲剂的组合物），例如但不限于，聚合缓冲剂。该聚合缓冲剂可以适合在离子电渗过程中在给定的pH范围内调节含有治疗物质的制剂（即药物制剂）的pH。该聚合缓冲剂可以是通过消耗氢离子或羟基离子而在给定pH下电离并使离子电渗室内的制剂的pH保持在所需范围内的任何聚合物。

在一些实施方案中，该缓冲剂可以是无法经过该装置的缓冲介质通到离子电渗室中的含治疗物质的治疗介质中的聚合缓冲剂。由于该聚合缓冲剂的大分子尺寸，电离的聚合缓冲剂具有低离子迁移率并且不会明显与含有治疗物质或用于携带电荷的流体离子的制剂竞争。因此，该聚合缓冲剂不降低化合物输递效率。

在一些实施方案中，该聚合缓冲剂可具有足够高的分子量以防止该聚合缓冲剂到达眼球表面。该聚合缓冲剂可以是水溶性或水不溶性的。例如，在一个实施方案中，该聚合缓冲剂可以是细粒形式的水不溶性聚合缓冲剂以使其表面积最大化。此外，该缓冲介质可包括悬浮在水凝胶膜中的聚合缓冲剂的小粒子。在另一些实施方案中，该水不溶性聚合缓冲剂可成形成多孔聚合物膜，其可覆盖有源电极和/或离子电渗室内壁和/或多孔材料。该多孔聚合物膜也可用作半透膜。

在一些实施方案中，该聚合缓冲剂可以是离子交换树脂，其可选自，但不限于，下列组：甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物和苯乙烯/二乙烯基苯共聚物等。甲基丙烯酸/二乙烯基苯聚合物具有弱酸（羧基）官能并可以以氢或钾形式获得。苯乙烯/二乙烯基苯聚合物具有强酸（磺酸根）或强碱（叔胺基团）官能。前一树脂可以以氢、钠或钙形式获得，后一树脂可以以氯化物形式获得。该离子交换树脂可以以粉末、颗粒或纤维形式，或以膜等形式购得。

在一些实施方案中，该缓冲组合物可包括氨基酸缓冲剂或具有阳离子行为的氨基酸的组合。具有阳离子行为的氨基酸带正电荷并可用于阴极离子电渗。在这样的实施方案中，可以减少或消除缓冲剂阳离子经眼电传输。传输差的缓冲剂可有助于避免缓冲组合物从离子电渗室耗减以及与传输到眼组织中的缓冲剂阳离子相关的任何刺激。在另一些实施方案中，可以使用阴离子型或带负电荷的酸缓冲剂缓冲阴极离子电渗。在另一些实施方案中，也可以使用阳离子氨基酸缓冲剂和阴离子酸缓冲剂的混合物。

阴极储器中所需的缓冲组合物的浓度例如可取决于所选具体缓冲剂的性质。阳离子氨基酸可选自（但不限于）下列组：精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸和酪氨酸。阴离子酸可选自（但不限于）下列组：乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、谷氨酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、磷酸和琥珀酸。

在一些实施方案中，该缓冲组合物可包括氨基酸缓冲剂或具有阴离子行为的氨基酸的组合。具有阴离子行为的氨基酸带负电荷并可用于阳极离子电渗。在一些实施方案中，缓冲剂可包括两性离子。在一些实施方案中，可以使用阴离子酸缓冲阳极离子电渗。在这样的实施方案中，可以减少或消除阳极缓冲剂与治疗物质（即药物制剂）之间竞争输递到眼球中。在另一些实施方案中，可以使用阳离子型或带正电荷的碱缓冲剂或在储器pH下表现出阳离子性质的氨基酸缓冲阳极离子电渗。在另一些实施方案中，也可以使用阴离子酸缓冲剂和阳离子碱或氨基酸缓冲剂的混合物。

阳极储器中所需的缓冲组合物的浓度取决于所选具体缓冲剂的性质。阴离子氨基酸可选自（但不限于）下列组：半胱氨酸、组氨酸和酪氨酸。两性离子可选自（但不限于）下列组：N-2(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸 [ACES]、N-2-乙酰氨基亚氨基二乙酸 [ADA]、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸 [BES]、2-[双-(2-羟乙基)-氨基]-2-羟甲基-丙-1,3-二醇 [Bis-Tris]、3-环己基氨基-1-丙磺酸 [CAPS]、2-环己基氨基-1-乙磺酸 [CHES]、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸 [DIPSO]、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪丙磺酸 [EPPS]、N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸 [HEPES]、2-(N-吗啉并)-乙磺酸 [MES]、4-(N-吗啉并)-丁磺酸 [MOBS]、2-(N-吗啉并)-丙磺酸 [MOPS]、3-吗啉并-2-羟基丙磺酸 [MOPSO]、1,4-哌嗪-双-(乙磺酸) [PIPES]、哌嗪-N,N'-双(2-羟基丙磺酸) [POPSO]、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基丙磺酸 [TAPS]、N-[三(羟甲基)甲基]-3-氨基-2-羟基丙磺酸 [TAPSO]、N-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸 [TES]和2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇 [Tris]。阴离子酸缓冲剂可选自（但不限于）下列组：乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、磷酸、酒石酸和琥珀酸。阳离子碱和氨基酸可选自（但不限于）下列组：精氨酸、组氨酸、咪唑、赖氨酸、三乙醇胺和缓血酸胺。

在一些实施方案中，该缓冲组合物可以是具有阴离子或阳离子行为的交联聚合物或聚合物组合。尽管不一定受此限制，但阴极离子电渗中所用的聚合缓冲剂可以是表现出阴离子行为的那些，而阳极离子电渗中所用的聚合缓冲剂可以是表现出阳离子行为的那些。聚合缓冲剂的使用消除或尽可能减少缓冲离子和/或抗衡离子例如与治疗物质竞争输递至眼球。

在一些实施方案中，该缓冲组合物可以是具有阴离子或阳离子行为的聚合物或聚合物组合。尽管不一定受此限制，但阴极离子电渗中所用的聚合缓冲剂可以是表现出阴离子行为的那些，而阳极离子电渗中所用的聚合缓冲剂可以是表现出阳离子行为的那些。聚合缓冲剂的使用消除或尽可能减少缓冲离子和/或抗衡离子例如与治疗物质竞争输递至眼球。

阴离子聚合物可选自（但不限于）下列组：聚(丙烯酸)、与聚链烯基醚或二乙烯基二醇交联的聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、苯乙烯/马来酸酐共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、聚(乙酸邻苯二甲酸乙烯酯)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物和褐藻酸等。阳离子聚合物可选自（但不限于）下列组：聚乙烯基吡啶、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物、乙烯基吡咯烷酮/季化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、乙烯基己内酰胺/乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物，和壳聚糖，等。

在一些实施方案中，该缓冲组合物可以是具有阴离子或阳离子行为的低分子量化合物。尽管不一定受此限制，但阴极离子电渗中所用的缓冲剂可以是表现出阴离子行为的那些，而阳极离子电渗中所用的缓冲剂可以是表现出阳离子行为的那些。这种类型的缓冲剂的实例可包括，但不限于，乙酸钠/钾、柠檬酸钠/钾、和/或所有“Good's buffers”，包括MES、ADA、PIPES、ACES、BES、TES、HEPES、氯化胆胺、乙酰基氨基甘氨酸、曲辛、甘氨酰胺和N-二（羟乙基）甘氨酸。

在各种实施方案中，至少一种缓冲成分或试剂可通过（i）化学键合（例如，该缓冲剂可共价键合到缓冲介质上）；（ii）物理结合（例如缓冲剂的静电荷使其结合到缓冲介质上）；（iii）机械结合（例如缓冲剂材料的尺寸可大于缓冲介质的孔径，由此将缓冲剂材料截留在储器中）；（iv）涂布（例如可以用缓冲的材料涂布缓冲介质）；（v）乳状液（例如可以将液体缓冲剂悬浮在液体储器中）；和（vi）固体悬浮（例如将缓冲剂悬浮在固体储器中）并入缓冲介质中。

在各种实施方案中，许多上述缓冲介质和/或缓冲组合物的添加可能减少用于容纳含治疗物质（或活性药物成分（API））的制剂的治疗存储介质的可用空间。因此，可能降低填充API介质所需的总体积。例如，大约3毫米厚凝胶/膜缓冲体系可能导致所需含API的溶液总共减少至少一半。凝胶/膜缓冲体系从离子电渗室中每替代1毫米多孔材料可能导致填充API介质所需的含API的溶液减少16%。作为另一实例，具有大约1-2毫米泡沫插入物（API介质）的离子电渗室只需要100-300微升含API的溶液。附加缓冲介质的第二结果在于，延长有源电极与眼表面的距离，从而增加安全益处。

本文公开的实施方案应在所有方面都被视为本发明的示例而非限制。本文所述的技术决不限于上述实施方案。可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对实施方案做出各种修改和变动。通过所附权利要求而非这些实施方案指示本发明的范围。在权利要求的含义和同等性范围内的各种修改和变动在本发明的范围内。

Claims (30)

1.用于传送治疗物质跨过和/或穿过眼球表面的输递装置，包括：

构造成存储所述治疗物质的离子电渗室；

相对于所述至少一个离子电渗室安置的电极，该电极构造成提供电动势以在供能时传送存储在该离子电渗室内的至少一部分所述治疗物质跨过和/或穿过眼球表面；和

至少部分安置于所述至少一个离子电渗室内的缓冲体系，该缓冲体系构造成在所述治疗物质的离子电渗传送过程中使眼球表面处的pH保持在大约3至8的范围内。

2.权利要求1的输递装置，其中该缓冲体系包括缓冲剂以降低眼组织损伤风险。

3.权利要求2的输递装置，其中该缓冲剂包含离子交换树脂、聚合物粒子、不可溶缓冲粒子、阳离子性粒子、阴离子性粒子和两性离子性粒子中的至少一种。

4.权利要求3的输递装置，其中该离子交换树脂包含至少一种具有强酸、强碱、弱酸和弱碱中的至少一种的特性的离子交换材料。

5.权利要求2的输递装置，其中该缓冲体系进一步包含治疗物质。

6.权利要求1的输递装置，其中使pH保持在基本等于所述治疗物质的最高电离水平的水平以提高该治疗物质的传输效率。

7.权利要求1的输递装置，其中该缓冲体系是导电的，能传导电极供应的电场。

8.权利要求1的输递装置，其中缓冲体系包括多孔材料、液体溶液、凝胶、填充床树脂、水凝胶薄膜和膜件中的至少一种。

9.权利要求8的输递装置，其中所述多孔材料包含泡沫、织物、无纺材料和烧结材料中的至少一种。

10.权利要求8的输递装置，其中所述凝胶包含水凝胶基质和气凝胶基质中的至少一种。

11.权利要求8的输递装置，其中所述膜包含单层薄膜、多层薄膜、疏水（半透）膜件和不可透/实心膜件中的至少一种。

12.权利要求1的输递装置，其中该离子电渗室进一步包含至少第一层和至少第二层，所述第一层包括所述缓冲体系且所述第二层包括治疗物质。

13.权利要求12的输递装置，其中所述第一层位于所述电极和所述第二层之间。

14.权利要求12的输递装置，进一步包含位于所述第一层和所述第二层之间的膜。

15.权利要求14的输递装置，其中该膜具有低水蒸汽渗透性以保持各层中的水含量。

16.权利要求12的输递装置，其中所述层相互同心布置。

17.权利要求16的输递装置，进一步包含位于所述第一层和所述第二层之间的膜。

18.权利要求12的输递装置，其中第一层具有比所述第二层高的缓冲能力。

19.权利要求1的输递装置，其中该离子电渗室进一步包含第一层、第二层和第三层，所述第一层和所述第二层包括所述缓冲体系，所述第三层包括治疗物质。

20.权利要求19的输递装置，其中所述第一层最靠近所述电极安置且所述第二层位于所述第一层和所述第三层之间。

21.权利要求20的输递装置，进一步包含位于所述第一层和所述第二层或所述第二层和所述第三层之间的膜。

22.权利要求21的输递装置，其中该膜具有低水蒸汽渗透性以保持各层中的水含量。

23.权利要求19的输递装置，其中这些层相互同心布置。

24.权利要求23的输递装置，进一步包含位于所述第一层和所述第二层或所述第二层和所述第三层之间的膜。

25.权利要求19的输递装置，其中包括治疗物质的所述第三层可拆地耦合至所述离子电渗室。

26.权利要求19的输递装置，其中所述第一层具有比所述第二层高的缓冲能力。

27.权利要求19的输递装置，其中所述第二层包含优化所述第三层中所述治疗物质的电传输的离子组合物。

28.权利要求1的输递装置，其中该缓冲体系布置为缓冲的表面涂层。

29.权利要求1的输递装置，其中该缓冲体系进一步包含再水合剂。

30.权利要求1的输递装置，其中该缓冲体系与所述电极相邻布置。

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