CN113398461A - 递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统及方法 - Google Patents
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Abstract
在本发明涉及一种递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统及其递送方法，包括所述的离子助导微针贴片系统包括离子助导装置、输送装置、溶液系统、微针装置和控制‑固定装置；所述离子助导装置电连于所述微针装置，所述输送装置连接于所述的离子助导装置和所述的微针装置，所述的控制‑固定装置用于将所述的微针装置固定于面部上唇和鼻翼周围皮肤部位，并调控所述的离子助导装置和所述的输送装置的各项参数，提高生物大分子药物的入脑递送效率。该离子助导微针贴片系统应用于面部上唇和鼻翼周围皮肤，有机结合了“氨基酸离子助导技术、空心微针技术和入脑神经通路”三者技术，形成协同互补作用，实现生物大分子药物安全高效的入脑目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种大分子药物脑部递送系统，特别涉及一种递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统及其递送方法。
背景技术
血脑屏障是药物经外周给药入脑治疗中枢性疾病的最主要瓶颈，尤其针对治疗脑部疾病的激素、多肽、蛋白、基因或疫苗药物。目前，主要通过结构或剂型改造以实现药物突破血脑屏障。
血脑屏障(BBB)的通透性很差，外周给药如静脉、肌肉、皮下等途径并不能有效地将生物大分子药物有效地递送到中枢神经系统(CNS)。此外，随着生物大分子药物外周给药剂量的增加，全身性的副作用也随之增加。
中枢的给药途径有侧脑室给药(ICV)、大脑实质直接注射等方法，虽然靶向性好，能将生物大分子药物直接递送到损伤的脑区发挥疗效，但由于锥颅手术具有创伤性，术后可能出现感染等并发症。此外，现有的中枢给药途径花费偏高，病人经济负担过重，对于成千上万的脑病患者来说，广泛应用显得不切实际。
因此，寻找一条无创的，避开血脑屏障阻碍的中枢给药途径是生物大分子药物发挥脑部疾病实际治疗作用的最核心问题。
实验动物研究发现，鼻腔的嗅觉通路是一条无创便捷的中枢给药途径，利用嗅觉通路绕过血脑屏障可以将生物大分子药物直接递送到损伤的脑区，发挥治疗Alzheimer病、帕金森病、多发性硬化、艾滋病和卒中，患者可在家中简单地使用滴鼻剂自行治疗。虽然嗅觉通路为生物大分子药物无创入脑提供了一条可行的通路，但在临床实践中发现，该给药途径应用受到很多因素限制，如给药的技巧、药物分子量和浓度等，特别是体位的影响，导致实际入脑药物的浓度很低，且无法形成长效作用，从而限制了生物大分子药物经鼻嗅觉通路入脑的普及应用。此外，利用鼻腔嗅觉通路的给药装置容易引起病人的不适，特别是喷嚏等，导致给药量无法保证。
目前尚未见到一种高效递送药物入脑的输送系统，能够克服现有给药系统无法有效促进生物大分子药物进入脑部起效的问题，实现生物大分子药物高效入脑发挥作用的目的。
发明内容
本发明的一个目的在于克服现有技术的缺点，即：缺乏高效促进非离子型生物大分子药物进入脑部的效率，提供一种递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，满足临床脑部生物大分子药物治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。
本发明的另一目的在于提供一种离子助导微针贴片系统递送生物大分子药物的方法，将生物大分子药物根据其稳定性分别溶解于由碱性氨基酸制备的弱碱性水溶液或由酸性氨基酸制备的弱酸性水溶液中，连接到所述的输送装置上，通过控制离子助导装置、输送装置、溶液系统、微针装置和控制-固定装置，提高生物大分子药物的入脑递送效率。
本发明人通过动物研究发现，面部具有很多神经，一些神经与中枢相连，特别是嗅区(指动物的胡须区，而不是鼻嗅区)部位神经丰富，一些神经具有递送大分子药物入脑的可行性。但是如何实现高效安全的递送还需要特殊的递送系统。微针经皮给药技术提供了一种微创的皮内给药方式，是近年来颇受关注的新型给药技术。本发明人研究发现，虽然微针可以提高药物渗透效率，但是受到多方面因素的影响，特别是微针中的药物存在释放不完全，缺乏有效驱动力等问题，限制了微针技术不能形成零级控释的递释体系。因此，现有的皮肤应用微针无法保证生物大分子药物经面部神经向脑内的持续递送。
本发明人研究发现，结合离子电渗技术能够部分解决上述问题，即通过在皮肤的分开的两点安装阴、阳两个电极，形成从一侧的电极横切角质层之后到达另一侧的电极的电流，以电泳的原理使带电的离子移动而促进透皮吸收的方法。但是，单纯的离子电渗技术不适用于所有生物大分子药物。经过大量的实验，本发明人发现，利用酸性和碱性氨基酸制备的弱酸性水溶液和弱碱性水溶液在电场作用下，具有很好的驱动生物大分子药物渗透的作用，并且氨基酸不仅对于神经有保护作用，对于生物大分子药物也有很好的活性稳定作用，不同于普通的带电离子(如Na+、K+、Cl-等)，氨基酸在神经传导过程中也不会引起神经调控的紊乱，保证了入脑神经通路的营养微环境。
本发明人创新发现的氨基酸离子助导技术不同于现有应用于皮肤的离子导入技术。离子导入技术只能针对离子型药物起效，对于非离子型药物没有促渗效果。而本发明的氨基酸离子助导技术不只针对离子型药物有作用，对于非离子型药物(特别是生物大分子药物)同样有很好的促渗效果，节省了药物离子化处理过程，提高了适用对象范围。此外，本发明的氨基酸离子助导技术，结合空心微针技术联合应用，在提升非离子型大分子药物的渗透性同时防止大分子药物的聚集和沉积，促进微针和神经通路中药物分子的转运速度，克服传统微针技术存在的递释距离有限且无法促进深层组织内神经通路中药物转运的问题，保证生物大分子药物的脑内持续递送能力。
经过大量实验，得到本发明的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，所述的离子助导微针贴片系统包括离子助导装置、输送装置、溶液系统、微针装置、控制-固定装置；所述的离子助导装置电连于所述的微针装置，所述的输送装置连接于所述的离子助导装置和所述的微针装置，所述的控制-固定装置用于将所述的微针装置固定于面部上唇和鼻翼周围皮肤部位，并调控所述的离子助导装置和所述的输送装置的各项参数，提高生物大分子药物的入脑递送效率。
所述的离子助导装置是由阳电级和阴电级组成，阳电级和阴电级之间有提供直流电的电池相连，直流电的电流密度为0.1～0.5mA/cm2。
所述的电池直流电的电流密度优化值为0.25mA/cm2。
所述的离子助导装置的阳电级和阴电级分别对应独立的所述的微针装置和所述溶液系统。
所述的输送装置是由多孔海绵、微导管、输送泵和储液器组成。
所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成，所述的微针长度80～220μm，所述的微针内孔径2～10μm。
所述的微针长度为150μm，所述的微针内孔径为6μm。
所述的溶液系统分为弱酸性水溶液和弱碱性水溶液两部分，储存于不同的储液器中，分别对应阳电级和阴电级应用；弱碱性水溶液由碱性氨基酸制备，适于溶解弱碱性环境中稳定的生物大分子药物；弱酸性水溶液由酸性氨基酸制备，适于溶解弱酸性环境中稳定的生物大分子药物；中性生物大分子药物可以选择性溶解于弱碱性水溶液或弱酸性水溶液中，也可以分两部分别溶解于弱碱性水溶液或弱酸性水溶液中。
所述的弱碱性水溶液由精氨酸、赖氨酸、组氨酸溶解于水中制备；所述的弱酸性水溶液由天冬氨酸、谷氨酸溶解于水中制备；所述的弱碱性水溶液和弱酸性水溶液中可以加入药学公认的助溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂。
本发明还提供一种递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统的递送方法，所述的方法包括以下步骤：
第一步、根据生物大分子药物的稳定性，分别溶解于由碱性氨基酸制备的弱碱性水溶液或由酸性氨基酸制备的弱酸性水溶液中；所述的弱酸性水溶液和弱碱性水溶液分别储存于不同的储液器中；
第二步、将输送装置连接在储液器和多孔海绵之间；
第三步、用所述的控制-固定装置将所述的微针装置固定于面部上唇和鼻翼周围皮肤部位，并调控所述的离子助导装置和所述的输送装置的各项参数，提高生物大分子药物的入脑递送效率。
本发明所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统具有以下优点：①首创氨基酸离子助导技术，克服现有技术中的离子导入技术存在的不适用于非离子型大分子药物的不足；②将“氨基酸离子助导技术、空心微针技术和入脑神经通路”三者有机结合，发挥协同互补作用，克服传统微针技术存在的递释距离有限且无法促进深层组织内神经通路中药物转运的问题，有效保证生物大分子药物在神经中高效传输同时不引起神经调控的紊乱，提高生物大分子药物入脑的安全性和高效性；③适于长时间应用，兼具安全、高效、控释、长效的特点，且对机体其它组织(特别是中枢神经系统)没有不良反应和副作用；④不使用鼻腔神经通路，不会引起鼻腔的不适和正常呼吸；⑤储存和使用方便，病人可以自主调控给药时间和剂量。
附图说明
图1是所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统结构示意图。
(1、控制-固定装置；2、离子助导装置；3、输送装置；4、微针装置；5、溶液系统)
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
如图1所示，本发明所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，包括控制-固定装置1、离子助导装置2、输送装置3、微针装置4和溶液系统5；所述离子助导装置电连于所述微针装置，所述输送装置连接于所述的离子助导装置和所述的微针装置，所述的控制-固定装置用于将所述的微针装置固定于面部上唇和鼻翼周围皮肤部位，并调控所述的离子助导装置和所述的输送装置的各项参数，提高生物大分子药物的入脑递送效率。
所述的离子助导装置是包括阳电级22、阴电级23和连接在阳电级和阴电级之间的电池21，所述的电池用于为阳电级和阴电级提供直流电，直流电的电流密度为0.1～0.5mA/cm2。
所述电池直流电的电流密度优化值为0.25mA/cm2。
所述的离子助导装置的阳电级和阴电级分别对应独立的所述微针装置和所述溶液系统；所述的输送装置是由多孔海绵、微导管、输送泵和储液器组成；所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成；所述的多孔海绵包括第一多孔海绵41和第二多孔海绵61，所述的第一多孔海绵41的上表面固定在阳电级22的下表面上；所述的第二多孔海绵61的上表面固定在阴电级23的下表面上；所述的微针装置包括第一微针装置42和第二微针装置62，所述的第一微针装置42的针尾端固定在第一多孔海绵41的下表面上；所述的第二微针装置62的的针尾端固定在第二多孔海绵61的下表面上；所述的微导管包括第一微导管71和第二微导管72，所述的输送泵包括第一输送泵31和第二输送泵32；所述的储液器包括第一储液器51和第二储液器52；第一微导管71的一端与第一多孔海绵41连接；第一微导管71的另一端与第一储液器51连接；所述的第一输送泵31设置在第一微导管71上；第二微导管72的一端与第二多孔海绵61连接；第二微导管72的另一端与第二储液器52连接；所述的第二输送泵32设置在第二微导管72上。
所述微针的长度80～220μm，微针的内孔径2～10μm。
优选地，所述的微针长度为150μm，微针内孔径为6μm。
所述的溶液系统分为弱酸性水溶液和弱碱性水溶液两部分，储存于不同的储液器中，分别对应阳电级和阴电级应用；弱碱性水溶液由碱性氨基酸制备，适于溶解弱碱性环境中稳定的生物大分子药物；弱酸性水溶液由酸性氨基酸制备，适于溶解弱酸性环境中稳定的生物大分子药物；中性生物大分子药物可以选择性溶解于弱碱性水溶液或弱酸性水溶液中，也可以分两部分别溶解于弱碱性水溶液或弱酸性水溶液中。
所述的弱碱性水溶液由精氨酸、赖氨酸、组氨酸溶解于水中制备；所述的弱酸性水溶液由天冬氨酸、谷氨酸溶解于水中制备；所述的弱碱性水溶液和弱酸性水溶液中可以加入药学公认的助溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂。
在图1所示的实施例中，所述的弱碱性水溶液储存于第一储液器51中，所述的弱酸性水溶液储存于第二储液器52中。
所述的控制-固定装置1通过角度可调节的连接装置(例如通过铰链铰接)分别与阳电级22和阴电级23连接，所述的控制-固定装置1上还设置有第一绑带11和第二绑带12，用于固定所述的微针装置。
本发明还提供一种递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统的递送方法，所述的方法包括以下步骤：
第一步、根据生物大分子药物的稳定性，分别溶解于由碱性氨基酸制备的弱碱性水溶液或由酸性氨基酸制备的弱酸性水溶液中；所述的弱酸性水溶液和弱碱性水溶液分别储存于不同的储液器中；
第二步、将输送装置连接在储液器和多孔海绵之间；
第三步、用所述的控制-固定装置将所述的微针装置固定于面部上唇和鼻翼周围皮肤部位，并调控所述的离子助导装置和所述的输送装置的各项参数(包括直流电的电流密度和/或输送泵的泵送速度)，提高生物大分子药物的入脑递送效率。
实施例1一种递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统的制备
按照表1设置的实验组设置，以绿色荧光蛋白标记的aFGF(酸性成纤维细胞生长因子)作为研究对象。首先，谷氨酸与丙二醇(质量比1:1)混合，加入蒸馏水中，制备1％(质量百分比)谷氨酸的水溶液，加入10μM绿色荧光蛋白标记aFGF混合，溶解后置于输送装置的弱酸性水溶液的储液器里。精氨酸与丙二醇(质量比1:1)混合，加入蒸馏水中，制备1％(质量百分比)精氨酸的水溶液，置于输送装置的弱碱性水溶液的储液器里。
对照组的制备参照实验组进行，对照组的绿色荧光蛋白标记aFGF在制剂中的终浓度与实验组的绿色荧光蛋白标记aFGF在制剂中的终浓度相同。对照组中绿色荧光蛋白标记aFGF的W/O型乳剂和水凝胶的制备，参见表1的注。
各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项技术特征缺失或该项技术特征超出本申请权利要求项保护的范围，
表1实验组和对照组的设计
注：“/”代表该项技术特征不存在；“√”代表该项技术特征存在；“*”代表该项技术特征或参数被替代；W/O型乳剂：绿色荧光蛋白标记的aFGF溶解于蒸馏水中，加入花生油和Span-80(水：花生油：Span-80质量比＝40：59：1)，低温超声乳化，形成W/O型乳剂；水凝胶：绿色荧光蛋白标记的aFGF溶解于透明质酸水凝胶中形成；微针预处理：指用微针预先处理皮肤，破坏角质层后移除微针。
实施例2一种递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统的应用效果
本发明的第二个实施方案利用实施例1的方案进行动物实验，取新西兰白兔若干只，麻醉后，将各组离子助导微针贴片系统固定于动物面部上唇或鼻翼两侧，按照表1设置的实验组和对照组进行处理，隔天同法操作，同法给药处理共3次(即1、3、5天给药)，同组动物分成两批，分别于第7天和第10天处死，打开颅骨，分离出脑组织，进行荧光成像，观察脑部组织的绿色荧光强度，将荧光强度分为5个等级，对比分析实验组和对照组促进绿色荧光蛋白标记的aFGF入脑的递送效率。
表2实验组和对照组递送荧光蛋白标记的aFGF入脑的结果
实验组和对照组的实验结果见表2。由结果可见，本发明实验组的递送绿色荧光蛋白标记的aFGF入脑效率明显高于对照组，并且较长时间维持脑内aFGF的浓度，从而能够保证脑内aFGF持续起效，实验组中以第5组效果最好。
相比实验组，对照组的递送绿色荧光蛋白标记的aFGF入脑效率较差，特别是对照组1、3、4、6、7、9～11，绿色荧光蛋白标记的aFGF几乎无法有效渗透入脑。
表2的实验结果证明，本发明技术保护方案中的任一装置及其参数都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一装置及其参数，都会对生物大分子药物入脑效率产生明显的影响。本发明的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统将“氨基酸离子助导技术、空心微针技术和入脑神经通路”三者有机结合，发挥协同互补作用，适于长时间应用，具有安全、高效、控释、长效的特点，具有良好的应用前景。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于：所述的离子助导微针贴片系统包括离子助导装置、输送装置、溶液系统、微针装置和控制-固定装置；所述的离子助导装置电连于所述微针装置，所述的输送装置连接于所述的离子助导装置和所述的微针装置，所述的控制-固定装置用于将所述的微针装置固定于面部上唇和鼻翼周围皮肤部位，并调控所述的离子助导装置和所述的输送装置的各项参数，提高生物大分子药物的入脑递送效率。
2.根据权利要求1的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述的离子助导装置是包括阳电级、阴电级和连接在阳电级和阴电级之间的电池，所述的电池用于为阳电级和阴电级提供直流电，直流电的电流密度为0.1～0.5mA/cm2。
3.根据权利要求2的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述电池直流电的电流密度为0.25mA/cm2。
4.根据权利要求1所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述的离子助导装置的阳电级和阴电级分别对应独立的所述的微针装置和所述的溶液系统；所述的输送装置是由多孔海绵、微导管、输送泵和储液器组成；所述的微针装置是由矩阵排列的具有中空结构的微针组成；所述的多孔海绵包括第一多孔海绵和第二多孔海绵，所述的第一多孔海绵的上表面固定在阳电级的下表面上；所述的第二多孔海绵的上表面固定在阴电级的下表面上；所述的微针装置包括第一微针装置和第二微针装置，所述的第一微针装置的针尾端固定在第一多孔海绵的下表面上；所述的第二微针装置的的针尾端固定在第二多孔海绵的下表面上；所述的微导管包括第一微导管和第二微导管，所述的输送泵包括第一输送泵和第二输送泵；所述的储液器包括第一储液器和第二储液器；第一微导管的一端与第一多孔海绵连接；第一微导管的另一端与第一储液器连接；所述的第一输送泵设置在第一微导管上；第二微导管的一端与第二多孔海绵连接；第二微导管的另一端与第二储液器连接；所述的第二输送泵设置在第二微导管上。
5.根据权利要求1所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述的控制-固定装置通过角度可调节的连接装置分别与阳电级和阴电级连接，所述的控制-固定装置上还设置有第一绑带和第二绑带，用于固定所述的微针装置。
6.根据权利要求1所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述的微针的长度为80～220μm，所述的微针的内孔径为2～10μm。
7.根据权利要求6所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述的微针的长度为150μm，所述的微针的内孔径为6μm。
8.根据权利要求1所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述的溶液系统分为弱酸性水溶液和弱碱性水溶液两部分，储存于不同的储液器中，分别对应阳电级和阴电级应用；弱碱性水溶液由碱性氨基酸制备，适于溶解弱碱性环境中稳定的生物大分子药物；弱酸性水溶液由酸性氨基酸制备，适于溶解弱酸性环境中稳定的生物大分子药物；中性生物大分子药物选择性地溶解于弱碱性水溶液或弱酸性水溶液中，活着分两部分别溶解于弱碱性水溶液或弱酸性水溶液中。
9.根据权利要求7的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统，其特征在于，所述的弱碱性水溶液由精氨酸、赖氨酸或组氨酸溶解于水中制备；所述的弱酸性水溶液由天冬氨酸或谷氨酸溶解于水中制备；所述的弱碱性水溶液和弱酸性水溶液中允许加入药学公认的助溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或抗氧化剂。
10.根据权利要求1至9任一项所述的递送生物大分子药物入脑的离子助导微针贴片系统的递送方法，其特征在于，所述的递送方法包括以下步骤：
第一步、根据生物大分子药物的稳定性，将生物大分子药物溶解于由碱性氨基酸制备的弱碱性水溶液或由酸性氨基酸制备的弱酸性水溶液中；所述的弱酸性水溶液和弱碱性水溶液分别储存于不同的储液器中；
第二步、将输送装置连接在储液器和多孔海绵之间；
第三步、用所述的控制-固定装置将所述的微针装置固定于面部上唇和鼻翼周围皮肤部位，并调控所述的离子助导装置和所述的输送装置的各项参数，提高生物大分子药物的入脑递送效率。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Yingzheng Inventor after: Lu Cuitao Inventor after: Ruan Zhanwei Inventor after: Zhang Hongyu Inventor after: Hu Fei Inventor after: Li Lei Inventor before: Zhao Yingzheng Inventor before: Lu Cuitao Inventor before: Ruan Zhanwei Inventor before: Zhang Hongyu Inventor before: Hu Fei Inventor before: Li Lei |