CN102335223A - 一种治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种月腺大戟提取物和其在制备治疗人乳头瘤病毒感染症的药物中的应用。本发明还公开了含有该月腺大戟提取物的治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂及其制备方法。本发明的中药制剂由月腺大戟提取物和药物载体制成,月腺大戟提取物占该中药制剂的重量百分比为15-100%。本发明采用中药材月腺大戟为主药,配以辅料,制成治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂。实验表明:本发明中药制剂有明确的抑制细胞增殖、抗病毒、促进细胞凋亡作用,能持续改善人乳头瘤病毒感染症的症状和体征,本发明制剂能较好治疗人乳头瘤病毒感染症,使用方便,用量少,外用无毒副作用,病人评价好。
Description
技术领域
本发明属中药领域,具体涉及一种含中药材月腺大戟的治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂及其制备方法和应用。
背景技术
人乳头瘤病毒感染症是指人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)感染皮肤以及粘膜的上皮组织细胞后使棘细胞增生形成乳头瘤损害,从而引起的人类多种良性与恶性增殖性疾病的统称。有发生于皮肤的疣状损害皮肤疣、皮肤肿瘤;发生于粘膜部位的尖锐湿疣、肛门直肠疣、宫颈癌、外阴癌,呼吸道乳头瘤病、口腔灶性上皮增生(FEH),口腔肿瘤、食道癌等。近年来的研究发现越来越多的人类皮肤、粘膜疾患与HPV存在相关性,到目前为止,根据DNA碱基排列的不同,确定的HPV基因型已达到120多种,不同型别的HPV在基因组结构、组织亲嗜性与致病谱上存在一定的差异,根据其致癌性的高低分为高危型与低危型;根据其易感染的部位不同可分为皮肤型与粘膜型。其中皮肤型常见的疣状损害皮肤疣,如掌跖疣主要由HPV 1,2,4,7,26,27,40,41,49,57,63,65等型引起;粘膜型常见的发生于粘膜部位的损害,如近年来位居性传播疾病前列的尖锐湿疣,主要由HPV6、11、40、42等型感染所致;女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一子宫颈癌,大量流行病学和分子生物学研究已经肯定了HPV16、18、31、33等型HPV感染在子宫颈癌发生中具有重要作用,证实了HPV是子宫颈癌发生的主要和必需致病因子。
目前,国内外主要采用:(1)液氮冷冻,CO2激光,电烧灼等物理疗法;(2)外科手术切除;(3)5-氟尿嘧啶,硫酸博莱霉素,平阳霉素等抗肿瘤类药物外用或疣损害内注射;(4)酞丁胺,干扰素,聚肌胞等抗病毒类药物外用或疣损害内注射;(5)水杨酸或乳酸、苛性钾,福尔马林,鸦胆子,斑蟊等腐蚀性药物,角质剥脱剂的外用;(6)BCG或卡介菌素免疫刺激疗法,DNCB致敏疗法等免疫治疗;(7)维甲酸,鬼臼毒素,咪喹莫特等方法。虽然治疗手段繁多,但目前临床上仍无公认的确切的治愈疗法,尤其是有效的抗HPVs病毒感染的药物。且皮损局部的物理或化学治疗后会出现局部疼痛、水肿、化脓、过敏反应及色素沉着等副作用;激光,外科手术疗法虽对单个的疣体有效,但易留疤痕,复发率高;全身性的免疫疗法疗效并不明确。因此皮肤科常见的多发性顽固性掌跖疣、镶嵌疣、多发性甲周疣,仍是临床治疗困难的疾病。医药界一直在致力于开发较理想的治疗人乳头瘤病毒感染症的药物,寻找安全有效、使用简便、价格适度的中药新药。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种月腺大戟提取物。
本发明要解决的技术问题之二是提供一种安全有效、使用简便、价格适度的治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂。
本发明要解决的技术问题之三是提供一种上述中药制剂的制备方法。
本发明要解决的技术问题之四是提供上述月腺大戟提取物在制备治疗人乳头瘤病毒感染症的药物中的应用。
中医学对人乳头瘤病毒感染症早有认识:“千日疮”、“枯筋箭”即是指掌跖疣;“臊瘊”、“尿瘊”即是指尖锐湿疣。祖国医学古籍中虽无子宫颈癌病名的记载,但依据其发病特征及临床表现,可将其归属为中医的带下病。中药月腺大戟为多年生草本植物,是传统的中医外科药,生命力强,繁殖迅速,其根入药,有毒,功用逐水祛痰,破积杀虫;主治结核,水气肿胀;外用治疥癣,顽固性皮炎,痔瘘等;性味:苦辛,平,有毒。《永类钤方》中记载,“治久年干疥干癣及一切癞疮”;其在难治性皮肤病治疗中有重要作用。大量实验研究表明其具有抗肿瘤,抗菌,抗炎,抗惊厥、抗癫痫等方面作用,但目前尚未有其治疗人乳头瘤感染症方面的实验研究的报道。
在本发明的一方面,提供一种月腺大戟提取物,,该月腺大戟提取物含有:月腺大戟甲素、月腺大戟乙素、月腺大戟素A、月腺大戟素B、24-亚甲基环阿尔廷醇、月腺大戟素C、β-香树脂醇乙酸酯、三萜酸、大戟素A、3-乙酰-α-香树脂醇、岩大戟内酯B月腺大戟苷B、月腺大戟苷C、异槲皮苷、狼毒甲素[双(5-甲酰基-糖基)-醚]、狼毒乙素[2,4-二羟基-6-甲氧基-3-甲基-1-苯乙酮]、2-羟基-6-甲氧基-3-甲基苯乙酮2-4-β-葡萄糖苷;该月腺大戟提取物的制备方法,包括如下步骤:将月腺大戟浸泡于乙醇中7天,取浸出液备用。
在本发明的另一方面,提供一种治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂,它是由有效成分与药物载体制成,所述有效成分是月腺大戟提取物,所述月腺大戟提取物占该中药制剂的重量百分比为15-100%。所述药物载体指常规的可接受的药物载体,例如乙醇。
本发明的中药制剂,由下列重量份的原料药与药用载体制成:月腺大戟1-2份,乙醇1-5份。优选月腺大戟1份,乙醇1份。所述乙醇优选75%的乙醇水溶液。
本发明所涉及的原料药材为中华人民共和国药典1977年版一部所收载中药,并符合药典质量要求。
在本发明的另一方面,提供一种上述中药制剂的制备方法,其通过下述步骤制备:
取月腺大戟1-2份,加乙醇1-5份,浸泡7天后,取浸出液,即得本发明中药溶液制剂。
所述的中药溶液制剂中月腺大戟提取物的有效作用浓度为0.01μg/ml-100μg/ml,该有效作用浓度是指能够抑制HPV和/或HPV感染细胞的浓度。
在本发明的另一方面,提供一种上述月腺大戟提取物在制备治疗人乳头瘤病毒感染症的药物中的应用。所述的人乳头瘤病毒感染症是人乳头瘤病毒感染皮肤以及粘膜的上皮组织细胞后使棘细胞增生形成乳头瘤损害,从而引起的人类多种良性与恶性增殖性疾病。所述的人乳头瘤病毒感染症包括疣状损害皮肤疣、皮肤肿瘤、尖锐湿疣、肛门直肠疣、宫颈癌、外阴癌,呼吸道乳头瘤病、口腔灶性上皮增生,口腔肿瘤和食道癌等。优选地,本发明的月腺大戟提取物在制备治疗掌跖疣或宫颈癌的药物中的应用。
本发明中药制剂的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整,但一般为每日3次涂于患处,每次20ml(中药溶液制剂中月腺大戟提取物的有效作用浓度为0.01μg/ml-100μg/ml),以1个月为一个疗程,可连续使用6个疗程或更长时间。
本发明中药制剂经细胞实验,结果表明,其能明显抑制细胞的增殖、抗HPV作用及引起细胞凋亡的作用,能持续改善人乳头瘤病毒感染症的症状和体征,临床研究采用临床综合疗效指标观察,结果显示,本发明中药制剂使用3周后能使人乳头瘤病毒感染症(掌跖多发性疣)病人的皮损明显好转。本发明制剂能较好治疗人乳头瘤病毒感染症,使用方便,用量少,外用无毒副作用,病人评价好。
附图说明
图1是试验例3中相差显微镜下形态学改变示意图;图1A表示对照组(×200),图1B表示药物组(×200);
图2是试验例3中荧光显微镜下形态学改变示意图;图2A表示对照组(×400),图2B表示药物组(×400);
图3-6是试验例4中本发明制剂用药前后对比图;图3为脚背治疗前,图4为脚背治疗6个月后,图5为脚底治疗前,图6为脚底治疗3个月后。
具体实施方式
下面结合具体实施例,对本发明作进一步详细说明,但不对本发明进行限制。
实施例1月腺大戟提取物的制备(即本发明中药制剂的制备)
取月腺大戟15g,加75%乙醇75g,浸泡7天后,取浸出液,备用。
实施例2月腺大戟提取物的制备(即本发明中药制剂的制备)
取月腺大戟50g,加75%乙醇100g,浸泡7天后,取浸出液,备用。
实施例3月腺大戟提取物的制备(即本发明中药制剂的制备)
取月腺大戟100g,加75%乙醇100g,浸泡7天后,取浸出液,备用。
实施例4月腺大戟提取物的制备(即本发明中药制剂的制备)
取月腺大戟100g,加75%乙醇50g,浸泡7天后,取浸出液,备用。
以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述:
试验例1增殖抑制作用研究试验
1、药物本发明中药制剂(月腺大戟提取物)(由实施例1制得)
本发明制剂用量为0.01μg/ml-100μg/ml。
2、细胞人宫颈癌细胞株Hela,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所提供。
3、方法
取对数处于生长期,生长状况良好的Hela细胞,接种96孔板,待细胞贴壁24h后,选取0.01μg/ml,0.1μg/ml,1μg/ml,10μg/ml,100μg/ml五个药物浓度干预6h,12h,24h,48h,72h后吸光度值的变化。
4、结果显示,用药后,对Hela细胞的增殖有抑制作用,Hela细胞生长均有不同程度的减慢,并呈时间、浓度相关性。
表1本发明中药制剂作用Hela细胞不同时间后吸光度(A)值(Mean±SD)
n=6,与对照组比较*P<0.05 **P<0.01
试验例2抗HPV(人乳头瘤病毒)作用研究试验
1、药物本发明中药制剂(月腺大戟提取物)(由实施例1制得)
本发明制剂用量为0.01μg/ml-100μg/ml。
2、细胞人宫颈癌细胞株Hela,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所提供。
3、方法
取对数处于生长期,生长状况良好的Hela细胞,接种24孔板,待细胞贴壁24h后,选取0.01μg/ml,1μg/ml,100μg/ml三个药物浓度干预12h,24h,48h,72h后HPV含量的变化。
4、结果显示,用药后,对HPV有抑制作用,并呈时间、浓度相关性。。
表2不同浓度的本发明中药制剂作用Hela细胞不同时间后HPV含量(Mean±SD)
n=8,与对照组比较*P<0.05 **P<0.01
试验例3凋亡作用研究试验
1、药物本发明中药制剂(月腺大戟提取物)(由实施例1制得)
本发明制剂用量为0.01μg/ml-100μg/ml。
2、细胞人宫颈癌细胞株Hela,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所提供。
3、方法
取对数处于生长期,生长状况良好的Hela细胞,接种6孔板,待细胞贴壁24h后,选取1μg/ml浓度干预48h观察细胞核变化。
4、结果显示,用药后,可引起细胞的凋亡。
如图1所示,相差显微镜下形态学改变;
如图2所示,荧光显微镜下形态学改变。
试验例4临床试验研究
本发明制剂经临床研究,采用临床综合疗效指标观察,结果显示,本发明制剂使用3周后能使能使人乳头瘤病毒感染症病人的皮损明显好转。
1、病例选择
入选标准:①年龄在15~70岁之间。②根据Rook,Wilkinson&Ebling编著的《Textbook ofDermatology》关于掌跖多发性疣的临床表现。③用抗HPV抗体(DakoB580)进行组织切片的免疫染色,或PCR检测,证实有HPVs抗原或DNA存在的患者。④皮损不符合排除标准任意一项。⑤自愿参加研究并能配合按期随访者。
排除标准:①合并有严重心、肝、肺、肾等内脏疾病患者。②妊娠期、哺乳期妇女。③有精神疾患、不能很好合作者。④对本课题药物过敏者。⑤研究期间随意中止或更换受试药物及方法者。
2、样本量计算
3周治疗后皮损直径和数量的变化为评估标准,每组30例患者的样本,a为0.05是能比较出组间的统计学差异。
3、用药方法
本发明制剂溶液(由实施例1制得),每天2次,每次20min;60位患者入选,作自身前后及平行对照比较。
4、评价方案:主要疗效终点指标为患者皮损消退,无新皮损出现。
5、统计分析
假设检验水准定为0.05,结果显示:整个治疗过程,采用中医病症诊疗标准,本发明制剂可以有效缓解病人的症状。
表3是治疗情况一览表。结果显示,本发明制剂使用3周后病人皮损可明显消退,并与空白对照组及维甲酸组有显著差异。
图3-6是治疗前后对比图,可见使用本发明药物后能使人乳头瘤病毒感染症病人的皮损明显好转,治疗效果明显。
表3治疗情况一览表
Claims (10)
1.一种月腺大戟提取物,其特征在于,该月腺大戟提取物含有:月腺大戟甲素、月腺大戟乙素、月腺大戟素A、月腺大戟素B、24-亚甲基环阿尔廷醇、月腺大戟素C、β-香树脂醇乙酸酯、三萜酸、大戟素A、3-乙酰-α-香树脂醇、岩大戟内酯B、月腺大戟苷B、月腺大戟苷C、异槲皮苷、狼毒甲素、狼毒乙素、2-羟基-6-甲氧基-3-甲基苯乙酮2-4-β-葡萄糖苷;该月腺大戟提取物采用如下方法制得:将月腺大戟浸泡于乙醇中7天,取浸出液备用。
2.一种治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂,它是由有效成分与药物载体制成,其特征在于,所述有效成分是权利要求1所述的月腺大戟提取物,所述月腺大戟提取物占该中药制剂的重量百分比为15-100%。
3.如权利要求2所述的治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂,其特征在于,由下列重量份的原料药与药用载体制成:月腺大戟1-2份,乙醇1-5份。
4.如权利要求3所述的治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂,其特征在于,由下列重量份的原料药与药用载体制成:月腺大戟1份,乙醇1份。
5.如权利要求3或4所述的治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂,其特征在于,所述乙醇为75%的乙醇水溶液。
6.如权利要求3所述的治疗人乳头瘤病毒感染症的中药制剂的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:取月腺大戟1-2份,加乙醇1-5份,浸泡7天后,取浸出液,即得中药溶液制剂。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的中药溶液制剂中月腺大戟提取物的有效作用浓度为0.01μg/ml-100μg/ml,该有效作用浓度是指能够抑制HPV和/或HPV感染细胞的浓度。
8.如权利要求1所述的月腺大戟提取物在制备治疗人乳头瘤病毒感染症的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述的人乳头瘤病毒感染症是人乳头瘤病毒感染皮肤以及粘膜的上皮组织细胞后使棘细胞增生形成乳头瘤损害,从而引起的人类多种良性与恶性增殖性疾病;所述的人乳头瘤病毒感染症包括疣状损害皮肤疣、皮肤肿瘤、尖锐湿疣、肛门直肠疣、宫颈癌、外阴癌,呼吸道乳头瘤病、口腔灶性上皮增生,口腔肿瘤和食道癌。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述的人乳头瘤病毒感染症为掌跖疣或宫颈癌。
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