CN102276376A

CN102276376A - 轴手性二胺衍生物的制备方法

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Publication number: CN102276376A
Application number: CN2010102022026A
Authority: CN
Inventors: 王飞军; 刘连军; 单建学; 李升可; 施敏
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2010-06-13
Filing date: 2010-06-13
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2030-06-13
Also published as: CN102276376B

Abstract

本发明涉及一种轴手性二胺衍生物的制备方法，其主要步骤是：以轴手性二羧酸类化合物为起始原料，首先将轴手性二羧酸类化合物制成相应的酰胺，然后将所得的酰胺依次经Hofmann降解和水解后获得目标物。本发明提供了一种经济高效、且易于规模化制备的轴手性二胺类化合物的制备方法，克服现有技术中的存在的缺陷。

Description

轴手性二胺衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种轴手性二胺衍生物的制备方法。

背景技术

轴手性二胺类化合物作为手性试剂或者手性辅剂用来合成各种手性化合物已取得了一定的成功。通过近30年的发展，科学家们通过不断的尝试和努力合成了一些具有硫脲结构的小分子化合物及其配体、一些氮杂环卡宾配体及其络合物、一些希夫碱类氮磷配体等(Chem.Rev.1998，98，2405-2494)，相信在不久的将来会有更多较高活性和对映选择性的配体化合物不断涌现出来。

迄今，获得光学纯轴手性二胺类化合物的主要途径是拆分相应的消旋化合物。其存在的主要缺陷是：需用价格昂贵的手性拆分试剂，且拆分后的化合物需要多次提纯(如重结晶)才能获得高光学纯度的化合物。

鉴于此，本领域迫切需要一种经济高效、且易于规模化制备的轴手性二胺类化合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种经济高效、且易于规模化制备的轴手性二胺类化合物的制备方法，克服现有技术中的存在的缺陷。

本发明所要制备的轴手性二胺类化合物，其结构如式I所示：

式I中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈分别独立选自氢(H)、烷基或烷氧基中一种，或R₁～R₈中任意两个相邻的R的结合为芳环基(R_n+R_n+1为芳环基，n为1～7)，且R₄和R₅不同时为H；

其中：R_n+R_n+1所构成的芳环基并于母体苯环。

本发明所说的制备式Ⅰ所示化合物的方法，其主要步骤是：以轴手性二羧酸类化合物(结构如式Ⅱ所示)为起始原料，首先将轴手性二羧酸类化合物制成相应的酰胺，然后将所得的酰胺依次经Hofmann降解和水解后获得目标物(式Ⅰ所示化合物)。

式Ⅱ中：R₁～R₈的定义与前文所述相同。

在本发明一个优选的技术方案中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈分别独立选自H、C₁～C₆烷基或C₁～C₆烷氧基中一种，或R₁～R₈中任意两个相邻的R的结合为6元芳环基(R_n+R_n+1为6元芳环基，n为1～7)，且R₄和R₅不同时为H；

其中：R_n+R_n+1所构成的6元芳环基并于母体苯环。

更优选的R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈分别独立选自H或C₁～C₃烷氧基中一种，或R₁～R₈中任意两个相邻的R的结合为苯基(R_n+R_n+1为苯基，n为1～7)，且R₄和R₅不同时为H；

其中：R_n+R_n+1所构成的苯基并于母体苯环。

如当R₃+R₄为苯基和R₅+R₆为苯基时，则本发明所说的轴手性二胺类化合物具有式Ⅰa所示结构：

式Ⅰa中：R₁，R₂，R₇和R₈的定义与前文所述相同。

在本发明另一个优选的技术方案中，以式Ⅱ所示化合物为起始原料，依次经“酰卤化”反应、“酰胺化”反应、“Hofmann降解”反应和“水解”反应后获得目标物(式Ⅰ所示化合物)。

具体实施方式

一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其合成路线如下所示：

其中：X为卤素(F、Cl、Br或I)，R₁～R₈的定义与前文所述相同。

具体包括如下步骤：

(1)将式Ⅱ所示化合物与酰卤化试剂(如氯化亚砜等)按摩尔比为1∶(1～20)置于极性有机溶剂(如液态卤代烷烃)中，在20℃～120℃状态保持1小时～40小时(优选1小时～15小时)，得式Ⅲ所示化合物；

(2)将式Ⅲ所示化合物与氨类化合物(如氨水等)按摩尔比为1∶(1～3)置于极性有机溶剂(如液态卤代烷烃)中，在0℃～60℃状态保持4小时～30小时，所得产物经洗涤、干燥和重结晶，得式Ⅳ所示化合物；

(3)将式Ⅳ所示化合物与Cl₂、Br₂或I₂，碱(如乙酸钠、氢氧化钠或乙醇钠等)和极性有机溶剂(如液态卤代烷烃或乙醇等)置于反应器中，在30℃～120℃状态保持0.5小时～10小时(优选0.5小时～5小时)，所得产物经洗涤、萃取和重结晶，得中间体；

在有无机碱(包括强碱弱酸盐，如碳酸钾等)存在条件下，将上述中间体进行水解，水解温度为50℃～140℃(优选60℃～100℃)，水解产物经过滤、洗涤、干燥和重结晶，得目标化合物(式Ⅰ所示化合物)。

本产品所设计的化合物可以用于新型氮磷配体的合成、氮杂环卡宾配体的合成、以轴手性为母体的硫脲类衍生物的合成等等。

本发明提供了一种经济高效、且易于规模化制备的轴手性二胺类化合物的制备方法，克服现有技术中的存在的缺陷。

下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。

除有特别说明以外，实施例中所说的室温为15℃-35℃。

实施例一

(1)将(S)-1，1’-联萘-2-2’二羧酸1g用30mL的二氯甲烷溶解，然后向溶液中滴加3mL的SOCl₂，接着加入几滴DMF加热回流8-10小时，减压旋去溶剂反应不用提纯直接用于下一步反应。

(2)将(1)中的溶液在0℃条件下缓慢滴加到盛有20mL氨水的丙酮溶液中。滴加完成后缓慢升温至室温并在室温下搅拌5～6小时，加入20mL的二氯甲烷和20mL的水稀释溶液，分液萃取，干燥，减压旋去溶剂得白色固体，经过重结晶得产物(S)-1，1’-联萘-2，2’-甲酰胺0.816g，总产率为82.5％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)：δ7.02(brs，4H，NH₂)7.13(d，2H，J＝8.2Hz ArH)，7.29(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.50(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.76(d，J＝8.2Hz 2H，ArH)，7.93(d，J＝8.2Hz 2H，ArH)，8.04(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)。

(3)准确称取(S)-1，1’-联萘-2，2’-甲酰胺461.7mg和2.28g的甲醇钠加入到50mL的圆底烧瓶中，加入25mL的甲醇，冰浴冷却，然后滴加0.8mL Br₂滴加完成后缓慢升温至70℃，并在此温度下回流4～5小时。加入饱和NaHCO₃溶液，分液萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水Na₂SO₄干燥，减压旋去溶剂，粗产物重结晶得产物(S)-1，1’-联萘-2，2’-氨基甲酸甲酯452.0mg，产率为83.2％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ3.64(s，6H，OCH₃)，6.31(s，2H，NH)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.28(t，J＝7.2Hz，4H，ArH)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，8.09(d，J＝9.2Hz，2H，ArH)，8.56(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)。

将(S)-1，1’-联萘-2，2’-氨基甲酸甲酯424mg和1g氢氧化钠加入到100mg的圆底烧瓶中，加入80ml的水，加热回流7～9小时过滤得粗产物，将产物重结晶得白色固体1，1’-联萘胺(简记为化合物Ⅰa-1)172.0mg，产率为57.1％。

测得的旋光值[α]²⁰ _D＝134.5(c＝1，Py)，文献报道的值为[α]²⁰ _D＝151.3（c＝1，Py)。获得光学纯度较高的联萘胺可以通过一次重结晶实现。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ2.33(br，4H，NH₂)，7.06-7.26(m，8H，ArH)，7.79-7.83(m，4H，ArH)。

实施例二

(1)(S)-6，6’-二甲氧基联苯-2-2’二羧酸1g用30mL的二氯甲烷溶解，然后向溶液中滴加5mL的SOCl₂，接着加入几滴DMF加热回流6～7小时，减压旋去溶剂反应不用提纯直接用于下一步反应。

(2)将(1)中的溶液在0℃条件下缓慢滴加到盛有20mL氨水的水溶液中。滴加完成后缓慢升温至室温并在室温下搅拌4～5小时，加入20mL的二氯甲烷和20mL的水稀释溶液，分液萃取，干燥，减压旋去溶剂得白色固体，经过重结晶得产物(S)-6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-甲酰胺0.926g，总产率为92.5％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)：δ3.82(s，6H，OCH₃)，6.98(brs，4H，NH₂)7.16(d，2H，J＝8.0Hz ArH)，7.20-7.25(m，4H，ArH).

(3)准确称取(S)-6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-甲酰胺600.1mg和2.28g的甲醇钠加入到50mL的圆底烧瓶中，加入25mL的甲醇，冰浴冷却，然后滴加0.8mL Br₂滴加完成后缓慢升温至70℃，并在此温度下回流4～5小时。加入饱和NaHCO₃溶液，分液萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水Na₂SO₄干燥，减压旋去溶剂，粗产物重结晶得产物(S)-6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-氨基甲酸甲酯619.3mg，产率为86.3％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ3.64(s，6H，OCH₃)，3.85(s，6H，OCH₃)，6.19(s，2H，NH)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.23-7.28(m，4H，ArH).

(S)-6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-氨基甲酸甲360.2mg和1g氢氧化钠或者乙醇钠等加入到100mg的圆底烧瓶中，加入80ml的水，加热回流10～15小时过滤得粗产物，将产物重结晶得白色固体(S)-6，6’-二甲氧基-2，2’-联苯二胺220.0mg，产率为90.1％。

测得的旋光值[α]²⁰ _D＝61.3(c＝1，EA)，献报道的值为[α]²⁰ _D＝63.5(c＝1，EA)。获得光学纯度较高的联苯胺可以通过一次重结晶实现。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，TMS)δ3.83(s，6H，OCH₃)，4.02(brs，4H，NH₂)，7.06-7.26(m，6H，ArH)。

Claims

1.一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是：以式Ⅱ所示化合物为起始原料，首先将式Ⅱ所示化合物制成相应的酰胺，然后将所得的酰胺依次经Hofmann降解和水解后获得目标物；

式中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈分别独立选自H、C₁～C₆烷基或C₁～C₆烷氧基中一种，或R₁～R₈中任意两个相邻的R的结合为6元芳环基，且R₄和R₅不同时为H。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈分别独立选自H或C₁～C₃烷氧基中一种，或R₁～R₈中任意两个相邻的R的结合为苯基。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中R₁，R₂，R₇和R₈为H，R₃+R₄为苯基，R₅+R₆为苯基。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中R₁，R₂，R₃，R₆，R₇和R₈均为H，R₄和R₅均为甲氧基。

5.如权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，所说方法的主要步骤是：以式II所示化合物为起始原料，依次经“酰卤化”反应、“酰胺化”反应、“Hofmann降解”反应和“水解”反应后获得目标物：

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)将式II所示化合物与酰卤化试剂按摩尔比为1∶(1～20)置于极性有机溶剂中，在20℃～120℃状态保持1小时～40小时，得式Ⅲ所示化合物；

(2)将式Ⅲ所示化合物与氨类化合物按摩尔比为1∶(1～3)置于极性有机溶剂中，在0℃～60℃状态保持4小时～30小时，所得产物经洗涤、干燥和重结晶，得式Ⅳ所示化合物；

(3)将式Ⅳ所示化合物与Cl₂、Br₂或I₂，碱和极性有机溶剂置于反应器中，在30℃～120℃状态保持0.5小时～10小时，所得产物经洗涤、萃取和重结晶，得中间体；

在有无机碱存在条件下，将上述中间体进行水解，水解温度为50℃～140℃，水解产物经过滤、洗涤、干燥和重结晶，得目标化合物。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，其中所说的极性有机溶剂为卤代烷。