CN102274278A - 一种苦豆子总碱缓释磁性颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种经口服给药用于治疗消化道肿瘤的苦豆子总碱缓释磁性颗粒及制备方法。本发明的苦豆子总碱缓释磁性颗粒以苦豆子总碱为主要成分，以壳聚糖、微晶纤维素、四氧化三铁纳米粒为主要辅料，经制软材、过筛制粒、干燥、整粒、包衣等过程制成。所用的缓释包衣层材料为壳聚糖，磁性物质为四氧化三铁纳米粒。本发明配制的苦豆子总碱缓释磁性颗粒是将缓释和磁性靶向双重释药机制集合而成的制剂。本发明的药物经口服给药后，在外加磁场作用下，能够靶向作用于消化道肿瘤病灶局部，可望降低药物毒副作用、不良反应和并发症，提高药物生物利用度，增强临床治疗效果，同时具有缓释作用。

Description

一种苦豆子总碱缓释磁性颗粒及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物及这种药物的制备方法。确切讲本发明其是一种包含有苦豆子总碱的可在外加磁场的引导下的局部靶向给药的缓释药物。

背景技术：

苦豆子(Sophora alopecuroides L.)，属豆科槐属植物，味苦性寒，有清热解毒、驱风燥湿和止痛杀虫等作用。苦豆子总碱是其的干燥全草或种子提取而得的总生物碱，其成分主要包括：苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、氧化槐定碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐胺碱、莱曼碱、野啶碱和苦豆碱等。

现代药理研究表明，苦豆子总碱具有以下药理作用：

(1)抗肿瘤作用：苦豆子总碱局部和全身给药治疗恶性葡萄胎近期疗效达86.6％，参见“仲仁山.苦豆子的研究及其应用.银川：宁夏人民出版社，1983.12”。

(2)对免疫功能的影响：苦豆子的几种主要生物碱对小鼠免疫功均有不同程度的抑制作用，参见“黎雪如等.苦豆子的7种生物碱对小鼠免疫功能的影响.中草药，1987，18(5)：22”。

(3)对中枢神经系统的作用：苦豆子总碱能抑制小鼠自发活动，协同戊巴比妥钠及氯丙嗪的中枢抑制作用，拮抗咖啡因的中枢兴奋作用，提高小鼠痛阈，降低正常大鼠体温，参见“袁慧难等.苦豆子的药理研究(第一报)苦豆子总生物碱的镇静、镇痛、降温及抗炎作用的实验观察.宁夏医学杂志，1986，8(4)：193.”。

(4)对心血管系统作用：苦豆子总碱具有明显的强心、抗心律失常和降压作用，参见“Kimura M，et al.Positive inotropic action and conformation difference oflupin alkaloids in isolated cardiac muscle of guinea pig and bullfrog.Phytother Res，1989，3(3)：101”。

(5)其他：抗炎^[3]、抗病毒，参见“刘晶星等.苦参抗柯萨基B组病毒的初步研究.上海第二医科大学学报，1991，11(2)：140”。

临床上苦豆子总碱用于治疗急性菌痢，防治肿瘤等。

目前，临床所使用以苦豆子总碱为主要成分的药物剂型主要有口服制剂、栓剂和注射液三类。普通口服制剂的药效维持时间较短，需频繁给药，且血药浓度波动较大；注射途径给药，药物均匀分布在全身循环中，药物在到达肿瘤之前，要经过同蛋白结合、代谢、排泄等步骤，血液中药物浓度迅速降低，最终只有少量药物到达肿瘤病灶部位。现有技术的苦豆子总碱药物剂型由于本身的设计缺陷和不足，导致药物的不良反应、毒副作用及并发症增多，患者的依从性较差。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种释药持续时间长，药物释放稳定，生物利用度高的抗消化系肿瘤药苦豆子总碱的缓释磁性颗粒及其制备方法。该制剂在外加磁场的引导下可局部靶向作用于消化道肿瘤，降低药物毒副作用、药物不良反应和并发症，提高药物生物利用度，增强临床治疗效果，改善患者的依从性，达到防治消化系肿瘤目的。

为了达到上述目的，本发明所述的苦豆子总碱缓释磁性颗粒其组成为载药磁性颗粒和缓释包衣层。所述的载药磁性颗粒包含苦豆子总碱、四氧化三铁纳米粒(20nm)、微晶纤维素(纤维素含量为97.0％～102％，浓度在3％时胶体黏度可达3000～5000mPa·s)和壳聚糖。按质量比，苦豆子总碱∶四氧化三铁纳米粒∶微晶纤维素∶壳聚糖为1∶1～4∶1～3∶0.2～0.6。所用的缓释包衣层材料为壳聚糖，磁性物质为四氧化三铁纳米粒。

技术实施方案为：取苦豆子总碱加入壳聚糖醋酸溶液中，再依次加入微晶纤维素和四氧化三铁纳米粒，搅拌均匀，制软材。过65目筛制粒，50℃恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得载药磁性颗粒。将壳聚糖醋酸溶液喷洒于载药磁性颗粒表面，或将载药磁性颗粒置于壳聚糖醋酸溶液中包裹，喷洒或包裹过程反复多次，50目筛过筛、整粒，50℃恒温干燥，即得苦豆子总碱缓释磁性颗粒。

本发明的具体制备方法如下：

(1)苦豆子总碱载药磁性颗粒制备

1)将壳聚糖溶于体积比为0.2％～2％的醋酸水溶液中，壳聚糖在醋酸水溶液中浓度为0.005～0.05g/mL。

2)将苦豆子总碱加入上述壳聚糖醋酸溶液5～10mL，苦豆子总碱在壳聚糖醋酸溶液中的浓度为0.05～0.2g/mL。然后依次加入微晶纤维素0.6～1.2g和四氧化三铁纳米粒0.6～1.2g，搅拌均匀，得软材。

3)将上述软材用65目筛制粒，50℃恒温干燥，65目筛过筛、整粒，得苦豆子总碱载药磁性颗粒。

(2)苦豆子总碱缓释磁性颗粒制备

1)依上法制得壳聚糖醋酸溶液。

2)按质量体积比为1∶20～40，将壳聚糖醋酸溶液喷洒于载药磁性颗粒表面，或将载药磁性颗粒置于壳聚糖醋酸溶液中包裹，喷洒或包裹过程反复多次，50目筛过筛、整粒，50℃恒温干燥，得苦豆子总碱缓释磁性颗粒。

本发明中的壳聚糖具有很好的生物相容性，无毒、无刺激、无过敏性，黏附性、生物降解性、成膜性良好，对环境友好，不污染环境。在苦参碱磁性缓释胶囊制备过程中既可作为黏合剂，又可作为缓释材料，从而减少了处方中辅料的种类，有利于降低其毒副作用。在载药磁性颗粒制备过程中，壳聚糖首先作为黏合剂，不但有利于该制剂制备成型，又能起到缓释作用，延长药物的释放时间。在缓释磁性颗粒制备过程中，壳聚糖再次作为缓释包衣材料，通过喷洒或包裹操作，在载药磁性颗粒表面形成缓释膜，进一步增强了其缓释作用。

本发明中的四氧化三铁纳米粒作为磁性物质，具有毒性低、易得、饱和磁化强度高等特点，有利于苦参碱磁性缓释胶囊内容物在外加磁场诱导下，在消化道中的靶向定位，药物释放完毕后，药物的残渣可随粪便排出体外，在体内不会造成蓄积中毒或影响机体功能。

本发明制备的苦参碱磁性缓释胶囊携带、服用方便，易于贮存。经口服给药后，缓释包衣层延缓其内容物在消化道中的释放速率。由于该胶囊内容物为磁性颗粒，有利于其在外加磁场诱导下，可靶向定位于肿瘤病灶部位。从而使该制剂具有释药持续、恒定，生物利用度高，用药次数低，患者依从性好，药物毒副作用和不良反应少，增强临床防治消化系肿瘤作用的特性。

附图说明：

图1实施例1所得的苦豆子总碱缓释磁性颗粒的体外释放曲线；图2四氧化三铁和实施例1所得的苦豆子总碱缓释磁性颗粒的磁滞曲线；图3实施例1所得的苦豆子总碱缓释磁性颗粒在外加磁场引导下的定向运动图。

具体实施方式

下面是本发明的实施例，本发明的实施例仅用于对本发明内容的进一步说明，而非对本发明的限定。

实施例1：

(1)将壳聚糖溶于体积比为0.2％～2％的醋酸水溶液中，壳聚糖在醋酸水溶液中浓度为0.005～0.05g/mL，得到壳聚糖醋酸溶液。以下各实施例中的壳聚糖醋酸溶液的制备方法与此相同。

(2)苦豆子总碱载药磁性颗粒的制备：取苦豆子总碱浸膏0.6g加入0.025g/mL壳聚糖1％醋酸溶液6ml中，再依次加入微晶纤维素(纤维素含量为97.0％～102％，浓度在3％时胶体黏度可达3000～5000mPa·s，本发明其它实施例中的微晶纤维素与此相同)0.9g和四氧化三铁纳米粒(粒度为20nm，本发明其它实施例中的四氧化三铁纳米粒粒度与此相同)0.9g，搅拌均匀，制软材。过65目筛制粒，50℃恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得载药磁性颗粒。

(3)苦豆子总碱缓释磁性颗粒的制备：取壳聚糖1.65g，加入1％的醋酸水溶液66ml，待其自然胶溶，搅匀，将壳聚糖醋酸溶液喷洒于上述苦豆子总碱载药磁性颗粒表面，或将上述苦豆子总碱载药磁性颗粒置于壳聚糖醋酸溶液中包裹，喷洒或包裹过程反复多次，50目筛过筛、整粒，50℃恒温干燥得到苦豆子总碱缓释磁性颗粒。

实施例2：

(1)苦豆子总碱载药磁性颗粒的制备：取苦豆子总碱浸膏0.6g加入0.025g/mL壳聚糖1％醋酸溶液8mL中，再依次加入微晶纤维素0.9g和四氧化三铁纳米粒0.9g，搅拌均匀，制软材。过65目筛制粒，50℃恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得载药磁性颗粒。

(2)苦豆子总碱缓释磁性颗粒的制备：取壳聚糖1.3g，加入1％的醋酸水溶液52ml，待其自然胶溶，搅匀，将壳聚糖醋酸溶液喷洒于载药磁性颗粒表面，或将载药磁性颗粒置于壳聚糖醋酸溶液中包裹，喷洒或包裹过程反复多次，50目筛过筛、整粒，50℃恒温干燥得到苦豆子总碱缓释磁性颗粒。

实施例3：

(1)苦豆子总碱载药磁性颗粒的制备：取苦豆子总碱浸膏0.6g加入0.025g/mL壳聚糖1％醋酸溶液6ml中，再依次加入微晶纤维素1.2g和四氧化三铁纳米粒1.2g，搅拌均匀，制软材。过65目筛制粒，50℃恒温干燥，65目筛过筛、整粒，即得载药磁性颗粒。

(2)苦豆子总碱缓释磁性颗粒的制备：取壳聚糖1.65g，加入1％的醋酸水溶液66ml，待其自然胶溶，搅匀，将壳聚糖醋酸溶液喷洒于载药磁性颗粒表面，或将载药磁性颗粒置于壳聚糖醋酸溶液中包裹，喷洒或包裹过程反复多次，50目筛过筛、整粒，50℃恒温干燥得到苦豆子总碱缓释磁性颗粒。

苦豆子总碱缓释磁性颗粒的体外释放试验：

精密称取苦豆子总碱缓释磁性颗粒100mg6份，中国药典2010年版二部释放度测定法(附录X D第一法方法1)，采用溶出度测定法(附录X C)第一法装置，以pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液500mL为释放介质，转速为每分钟100转，温度为37±0.5℃，依法测定，于0.5、1.5、3、5、8、12小时，分别定点精密量取释放溶液2mL，并同时补充相同温度、相同体积的空白释放介质，0.22μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液10μL，注入高效液相色谱仪(Agilent 1200型，美国)进行测定测定，以苦参碱计，结果见表1。并根据测定结果绘制释放曲线，见图2。结果显示，苦豆子总碱缓释磁性颗粒在12小时内累计释放率为97.3％。

色谱条件

流动相：55∶45(甲醇/0.1的磷酸溶液)

检测波长：220nm。

流速：1mL/min。

柱温：30℃。

表1

时间(h)	0.5	1.5	3	5	8	12
							累计释放度(％)	29.9	51.6	72.7	83.2	91.9	97.3

苦豆子总碱缓释磁性颗粒的磁滞曲线测定：

于室温条件下，用振动样品磁强计(VSM)测定四氧化三铁纳米粒和所制备的苦豆子总碱缓释磁性颗粒，结果如图3所示。结果显示，与纯Fe3O4磁性纳米粒的饱和磁化强度58.57emu/g相比，苦豆子总碱缓释磁性颗粒的饱和磁化强度约为9.98emu/g；矫顽力为零，表现出典型的超顺磁性，在体内应用时不会产生聚集。

苦豆子总碱缓释磁性颗粒在外加磁场引导下的定向运动试验：

将苦豆子总碱缓释磁性颗粒置于pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中，观察其在外加磁场引导下的定向移动，结果如图4所示。结果显示，30s内缓释磁性颗粒可沿着磁场方向做定向运动，聚集到磁铁一面的瓶壁上，说明苦豆子总碱缓释磁性颗粒具有良好的磁响应性能，可以在外加磁场引导下靶向作用于病灶部位。

Claims (2)

1.一种苦豆子总碱的缓释磁性颗粒，其特征在于颗粒中包含有苦豆子总碱、四氧化三铁纳米粒、微晶纤维素和壳聚糖，各份的质量比为：苦豆子总碱∶四氧化三铁纳米粒∶微晶纤维素∶壳聚糖为1∶1～4∶1～3∶0.2～0.6。

2.根据权利要求1所述的苦豆子总碱缓释磁性颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将壳聚糖溶于体积比为0.2％～2％的醋酸水溶液中，壳聚糖在醋酸水溶液中浓度为0.005～0.05g/mL，得壳聚糖醋酸溶液；

2)将苦豆子总碱加入5～10mL的壳聚糖醋酸溶液，苦豆子总碱在壳聚糖醋酸溶液中的浓度为0.05～0.2g/mL，然后依次加入微晶纤维素0.6～1.2g和四氧化三铁纳米粒0.6～1.2g，搅拌均匀，得软材；

3)将上述软材过65目筛制粒后进行干燥处理，再经65目筛过筛、整粒，得苦豆子总碱载药磁性颗粒；

4)将壳聚糖醋酸溶液喷洒于载药磁性颗粒表面，或将载药磁性颗粒置于壳聚糖醋酸溶液中包裹，喷洒或包裹过程反复多次，使喷洒的壳聚糖醋酸溶液与载药磁性颗粒的质量体积比为1∶20～40，50目筛过筛、整粒，50℃恒温干燥，得苦豆子总碱缓释磁性颗粒。

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