CN102267919A - 一种猫豆左旋多巴的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种猫豆左旋多巴的制备方法，该方法以猫豆为原料，以酸水溶液为提取溶剂，提取后用水溶性有机溶剂与盐溶液和高分子水溶性聚合物按比例组成双水相体系，溶液中平均浓度达到20～40％的分配平衡，再用与两水相不相溶的萃取剂进行萃取，分别除去杂质，余下部分通过脱色、结晶和干燥得到质量分数为99.9％左旋多巴产品。本发明减少了工艺，无污染物排放，左旋多巴产品收率和纯度高，溶剂消耗少，成本低易于工业化生产等优点，得到的产品可用于原料药。

Description

一种猫豆左旋多巴的制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种猫豆左旋多巴的制备方法。

背景技术

左旋多巴(3，4-Dihydrox ylphenylalanine，L-Dopa)属于苯丙氨酸类化合物是目前治疗原发性震颤麻痹症及非药原性震颤麻痹综合症(帕金森氏病)最为常用、有效的药物，它是猫豆、黎豆的主要有效活性成分之一。猫豆的左旋多巴含量为5.22～9.94％。经检索，猫豆中左旋多巴的提取纯化方法摘录如下

中国专利申请号89101938.3，用猫豆或黎豆生产左旋多巴的方法。该方法的技术方案是：将原料猫豆或黎豆用特制的溶剂(蒸馏水或离子交换水加01-05％量的醋酸和少量抗氧化剂等组成)浸胀，磨成浆液，然后再经净化处理、减压浓缩、结晶等工序制取左旋多巴，得率为2％。

中国专利申请号88107959，本发明是用黎豆属植物种子猫豆提取左旋多巴新工艺。该新工艺的特点是采用渗透性较强的稀酸溶液为溶剂，在室温下用渗漉法提取，通过732^#阳离子交换树脂交换和氨水-冰醋酸混合液为洗脱剂进行提纯分离左旋多巴的方法。该工艺可比醇提工艺提高1倍以上的收率，经济效益十分显著。

罗栋源，、魏璇、龚琴、吴莎、万端极等针对传统工艺存在的收率低、有毒试剂用量大、污染严重等问题，研究了膜技术在猫豆左旋多巴提取中的应用，考察了各级膜工作过程及分离效果，探讨了膜技术工艺可行性。结果表明，猫豆提取液经过膜技术除杂、分离、浓缩三级膜过程，左旋多巴收率由传统工艺的50％提高至77.98％、纯度达到99.72％，超过国家药用要求，达到欧洲标准水平，且水回用率接近90％，整个工艺过程能耗低、污染少、不使用有毒试剂，实现了清洁生产目标。表明采用膜技术提取猫豆左旋多巴是切实可行的。

蒋伟哲、黄兴振、凌玲通过比较四种不同产地732型强酸性阳离子交换树脂对左旋多巴的静态吸附和动态交换性能，筛选出适合工业化生产的最佳树脂。方法：采用以0.2mol/L的盐酸溶液溶解左旋多巴，离子交换层析柱法对左旋多巴溶液做静态吸附和动态吸附，再用0.3mol/L的氨水为洗脱液进行动态洗脱收集，用高效液相色谱法测出洗脱液的浓度并计算出左旋多巴的含量，从而计算出收率。结果：在同一实验条件下，宜宾某树脂厂产树脂对左旋多巴的吸附性能最好，收率达92.93％。结论：经四种树脂筛选比较得出，宜宾某树脂厂产树脂对左旋多巴提取收率最大，比较适合用于左旋多巴工业化生产。

目前从猫豆中提取天然左旋多巴已有一定的历史。传统提取工艺多用酸水醇法，左旋多巴收率仅为1.5％左右，此工艺最大的缺点是需要蒸发大量的提取剂，能耗大，收率低，设备投资多，成本高。将阳离子交换、逆流浸提、高浓冼脱以及稀液循环等技术应用于猫豆提取左旋多巴的工艺，取得了较好的效果，收率可在2-3％，离子交换树脂法存在的主要问题是，需要时间长，处理原料量底下、产品纯度低。一根离子交换柱，每次处理的浸膏样品量仅为吸附填料的5％，而浸膏中目标物质的含量为0.1～10％，甚至更低经过分离后得到的粗产品产量很少，一根装填一吨填料的离子交换柱，一个流程仅能生产数公斤的粗产品。一个流程包括浸膏溶解成约5％水溶液，加到层析住上，需要十数小时；然后水洗把未被吸附的游离物质洗去，又需十数小时；然后用一定比例的某中溶剂体系进行第一次洗脱，除去非有效物质，需要数十小时；之后再用氨水把有效物质部位洗脱下来，又耗时数十小时。若柱子污染程度较轻，酸洗后，用水洗，即可进行下一次的分离。若柱子污染严重，酸洗、水洗后，还要进行碱溶液洗涤，然后水洗至中性；再用酸溶液洗涤，然后再用水洗至中性，再生过程才得以完成。从投溶液上柱，直到组分完全洗下，柱子再生，整个流程需要4天甚至更长时间。猫豆提取液经过膜技术除杂、分离、浓缩三级膜过程，左旋多巴收率由传统工艺的50％提高至77.98％。膜分离技术在微滤是比较好的，速度快，若选用陶瓷膜使用时间也长，但是在超滤和纳滤方面膜容易受污染随着生产的进行通过速度会逐渐减低，设备投资大，生产能力小，使用后需要对滤膜进行清洗，耗费大量的有机溶剂，清洗液形成二次污染，提取成本高。

发明内容

本发明的目的是克服已有技术中猫豆处理量小，去杂纯化过程中因沉淀量大而导致的过滤困难，工艺流程长，难进行连续操作，猫豆分离效果不理想，难工业化生产的技术问题，提供一种猫豆左旋多巴的制备方法。

本发明的技术方案是：将酸水提取猫豆提取液采用无机盐水溶液-水溶性有机溶剂-水难溶性有机溶剂的液相萃取体系，分离过程不经过层析住分离工序，分离均在液相中进行。从总提取物中分离纯化，浓缩、结晶得到左旋多巴产品。

本发明是这样实现的：

猫豆左旋多巴的制备方法，是采用酸水提+液液萃取法将猫豆有效成分左旋多巴分离纯化方法，将猫豆用酸水浸提，浓缩水提液，液相萃取，用水溶性有机溶剂与盐溶液和水溶性复合物按比例组成双水相体系，然后把总提取物浸膏溶解在双水相体系中进行分配，使之达到浸膏在两相中的平均浓度为20～40％的分配平衡，然后用与两水相不相溶的萃取剂进行萃取，分出萃取液，先把极性小于左旋多巴的杂质去掉，余下双水相再用另一萃取剂进行萃取，后径脱色、结晶和干燥得到左旋多巴产品，其工艺操作过程为：

1、预处理：将原料猫豆经除杂，粗破碎后备用。

2、酸水提：将预处理的猫豆加入提取设备中，按原料与水1∶3的比例加入水，调节PH值为4.0，浸提时间为5～10h，浸提三次，合并提取液。

3、浓缩：将提取液导入浓缩设备进行减压浓缩，控制温度为≤60℃，真空度为≥0.08MPa，浓缩成7.5～8.5波美度的浸膏。

4、萃取：将浓缩的浸膏加入萃取设备中，加入原料猫豆的重量100～200倍的乙醇，并加入无机盐，搅拌，静置0.5～1.5h形成两相，得到上相萃取液，加入水难溶和水溶的两相萃取剂萃取，分离萃取液，下部分溶液加入水溶萃取剂萃取，得到水溶相萃取液。

5、脱色：将上步萃取液经过活性碳脱色，过滤得到纯化萃取液。

6、结晶：将上步纯化萃取液结晶，得到结晶左旋多巴，并蒸馏过滤液回收有机溶剂，

7、干燥：真空干燥，控制温度为60℃以下，真空度为0.08≥MPa，得到高纯度左旋多巴产品。

以上所述的液液萃取法，是复合物辅助的无机盐水溶液-水溶性有机溶剂-水难溶性有机溶剂的三相萃取体系。

以上所述的原料猫豆，包括猫豆(猫爪豆)或茸毛黎豆(雀蛋豆，、绒毛豆)或黑皮黎豆一种或多种原料。

以上所述的调节PH用盐酸调节溶液ph值为4.0。

以上所述的水难溶萃取剂，包括石油醚、乙酸乙酯、丁醇中的一种或多种复合物，加入量为原料猫豆的重量的1～1.5倍。

以上所述的水溶萃取剂，包括乙醇、甲基聚丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基葡聚糖、甲基纤维素、葡聚糖、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺以及聚丙烯酸及其衍生物中的一种或多种复合物，加入量为原料猫豆的重量的0.2～0.4％。

以上所述的无机盐，为水溶性无机盐。

以上所述的水溶性无机盐，包括硫酸铵、磷酸钾、磷酸氢钾和氯化钠中的一种或多种复合物，加入量为原料猫豆的重量的3.5～4.5％。

以上所述的搅拌，为离心分相均匀搅拌。

以上所述的提取设备、浓缩设备和萃取设备，包括采用316不锈钢、搪瓷和铝合金制作的反应罐、反应釜和反应锅中的一种或多种设备。

本发明的特点为：

本发明的猫豆左旋多巴的制备方法，是利用聚合物辅助的双水相-有机溶剂三相萃取方法，选择性地直接富集和分离纯化得到左旋多巴初产品，分离过程不经过层析住分离工序，分离均在液相中进行。经过脱色、浓缩、结晶后得到99.9％高纯左旋多巴。该方法与以往传统的硅胶柱层析、大孔吸附树脂层析方法相比，具有处理量大，工艺流程短，可进行连续操作、分离效率高的优点，其生产效率是传统方法的3～10倍，而且为均相体系，易于连续生产操作。

附图说明

图1是本发明的工艺流程示意图；

具体实施方案

下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。

实施例一：

将经除杂、粗破碎的原料猫豆5重量份加入316不锈钢反应罐中，按原料与水1∶3的重量份比例加入去离子水，并加入丙烯酸，调节ph值为4，常温提取三次，时间为9h，合并提取液。然后将提取液导入不锈钢反应罐进行减压浓缩，控制温度为≤60℃，真空度为≥0.08MPa，浓缩成8波美度的浸膏。再将浓缩的浸膏加入不锈钢反应釜中，加入原料猫豆的重量份180倍的乙醇，丙烯酸0.132重量份，并加入无机盐硫酸铵40重量份，搅拌均匀，静置1.5h形成两相，得到上相萃取液，加入水难溶和水溶的两相萃取剂乙酸乙脂-石油醚4重量份(5∶1，v/v)萃取，分离萃取液，下部分溶液加入水溶萃取剂丁醇-乙酸乙脂重量份0.8份萃取，得到水溶相萃取液。将萃取液经过活性碳脱色，过滤得到纯化萃取液。将纯化萃取液结晶，得到结晶左旋多巴，并蒸馏过滤液回收有机溶剂，最后控制温度为60℃以下，真空度为0.08Mpa以上进行真空干燥，得到高纯度左旋多巴产品。

产品左旋多巴得率为4.2％，产品用高效液相色谱法测定纯度为99.9％。

实施例二：

将经除杂、粗破碎的原料猫豆5重量份加入铝合金反应罐中，按原料与水1∶3的重量份比例加入去离子水，并加入丙烯酸，调节ph值为4，常温提取三次，时间为8h，合并提取液。然后将提取液导入搪瓷反应釜进行减压浓缩，控制温度为≤60℃，真空度为≥0.08MPa，浓缩成7.8波美度的浸膏。再将浓缩的浸膏加入搪瓷反应釜中，加入原料猫豆200重量份的乙醇，甲基丙烯酸0.113重量份，并加入无机盐硫酸铵40重量份，搅拌均匀，静置1h形成两相，得到上相萃取液，加入水难溶和水溶的两相萃取剂乙酸乙脂-石油醚4重量份(5∶1，v/v)萃取，分离萃取液，下部分溶液加入水溶萃取剂丁醇-乙酸乙脂4重量份萃取，得到水溶相萃取液。将萃取液经过活性碳脱色，过滤得到纯化萃取液。将纯化萃取液结晶，得到结晶左旋多巴，并蒸馏过滤液回收有机溶剂，最后控制温度为60℃以下，真空度为0.08Mpa以上进行真空干燥，得到高纯度左旋多巴产品。

产品左旋多巴得率为4.0％，产品用高效液相色谱法测定纯度为99.6％。

Claims (9)

1.一种猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：采用酸水提+液液萃取法将猫豆有效成分左旋多巴分离纯化方法，猫豆用酸水浸提，水提液浓缩，液相萃取，用水溶性有机溶剂与盐溶液和水溶性聚合物按比例组成双水相体系，然后把总提取物浸膏溶解在双水相体系中进行分配，使之达到浸膏在两相中的平均浓度为20～40％的分配平衡，再用与两水相不相溶的萃取剂进行萃取，分出萃取液，先把极性小于左旋多巴的杂质去掉，余下双水相再用另一萃取剂进行萃取，后经脱色、结晶和干燥得到左旋多巴产品，其工艺操作过程为：

(1)预处理：将原料猫豆经除杂，粗破碎后备用；

(2)酸水提：将预处理的猫豆加入提取设备中，按原料与水1∶3的比例加入水，调节PH值为4.0，浸提时间为5～10h，浸提三次，合并提取液；

(3)浓缩：将提取液导入浓缩设备进行减压浓缩，控制温度为≤60℃，真空度为≥0.08MPa，浓缩成7.5～8.5波美度的浸膏；

(4)萃取：将浓缩的浸膏加入萃取设备中，加入原料猫豆的重量100～200倍的乙醇，并加入无机盐，搅拌，静置0.5～1.5h形成两相，得到上相萃取液，加入水难溶和水溶的两相萃取剂萃取，分离萃取液，下部分溶液加入水溶萃取剂萃取，得到水溶相萃取液；

(5)脱色：将上步萃取液经过活性碳脱色，过滤得到纯化萃取液；

(6)结晶：将上步纯化萃取液结晶，得到结晶左旋多巴，并蒸馏过滤液回收有机溶剂；

(7)干燥：真空干燥，控制温度为60℃，真空度为0.08MPa，得到高纯度左旋多巴产品。

2.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：所述的液液萃取法，是复合物辅助的无机盐水溶液-水溶性有机溶剂-水难溶性有机溶剂的三相萃取体系。

3.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：所述的原料猫豆，豆科黎包括猫豆(猫爪豆)或茸毛黎豆(雀蛋豆，、绒毛豆)或黑皮黎豆一种或多种原料。

4.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：用盐酸调节溶液ph值为4.0。

5.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：所述的水难溶萃取剂，包括石油醚、乙酸乙酯、丁醇中的一种或多种复合物，加入量为原料猫豆的重量的1～1.5倍。

6.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：所述的水溶萃取剂，包括乙醇、甲基聚丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基葡聚糖、甲基纤维素、葡聚糖、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺以及聚丙烯酸及其衍生物中的一种或多种复合物，加入量为原料猫豆的重量的0.2～0.4％。

7.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：所述的无机盐，为水溶性无机盐，包括硫酸铵、磷酸钾、磷酸氢钾和氯化钠中的一种或多种复合物，加入量为原料猫豆的重量的3.5～4.5％。

8.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：所述的搅拌，为离心分相均匀搅拌。

9.根据权利要求1所述的猫豆左旋多巴的制备方法，其特征在于：所述的提取设备、浓缩设备和萃取设备，包括采用316不锈钢、搪瓷和铝合金制作的反应罐、反应釜和反应锅中的一种或多种设备。