CN102260297B - 海藻糖酰胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(I)的海藻糖酰胺衍生物及其制备方法与应用。其中6，6’-双(2-羟基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖具有优于天然产物巴泰霉素(Brartemicin)的抗结肠癌26-L5细胞侵袭活性，其IC50为0.20μg/mL(0.33μM)，而在10μg/mL时没有细胞毒性，表现出高选择性的抗肿瘤侵袭活性，用于制备预防和治疗结肠癌等侵袭与转移的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类海藻糖衍生物，其制备方法及抗肿瘤侵袭活性与应用，属于化学技术领域。
背景技术
巴泰霉素(Brartemicin)是从放线菌Nonomuraea代谢产物中分离得到的天然产物海藻糖衍生物。该化合物具有强的抗结肠癌26-L5细胞侵袭活性(IC50：0.39μM)，而对正常细胞没有毒性，是高选择性抗肿瘤侵袭海藻糖衍生物。
肿瘤侵袭是指恶性肿瘤细胞离开原发肿瘤向周围组织进攻，其标志是肿瘤细胞突破基底膜。肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种方式转移到其他组织或器官继续生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发性肿瘤的过程。肿瘤侵袭与转移密切相关，是恶性肿瘤的基本特征，是临床肿瘤患者(90％以上)死亡的最主要原因。如何防止肿瘤侵袭与转移一直是肿瘤治疗的最大难关。目前采用的大多数抗肿瘤药物主要是抑制肿瘤细胞的增殖和杀伤肿瘤细胞，这对增殖期的肿瘤细胞特别有效，而对许多处于休眠或蛰伏期的肿瘤细胞无效；另外，肿瘤转移细胞增殖率较低，对常规的肿瘤化学疗法也不敏感。因此，研制新型抗肿瘤侵袭与转移药物显得尤为重要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供α，α-D-海藻糖-6，6’-二芳酰胺衍生物及其制备方法。
本发明还提供该类化合物的活性实验结果及其应用。
基于药物化学生物等排体设计原理，本发明设计合成了α，α-D-海藻糖-6，6’-二芳酰胺衍生物，并对其抗肿瘤侵袭活性进行了研究，发现部分海藻糖酰胺衍生物具有强的抗肿瘤侵袭活性和高选择性，具有潜在抗肿瘤侵袭与转移应用价值。
术语解释：
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。
本发明的技术方案如下：
海藻糖酰胺衍生物，具有通式(I)所示的结构：
其中，R代表取代芳环、芳杂环；R基团取代基包括苯基、含一个或多个羟基、甲氧基、卤素取代的苯基；苯乙烯基、取代苯乙烯基、吡啶基或吡嗪基。
优选的，通式(I)中的R是2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯乙烯基、3，4-二甲氧基苯乙烯基、2，4-二羟基苯基、4-吡啶基、2-吡嗪基或2，6-二氟苯基。
优选的，上述化合物(I)是下列之一：
6，6’-双(2-甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3a)、
6，6’-双(4-甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3b)、
6，6’-双(2，3-二甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3c)、
6，6’-双(2，6-二氟苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3d)、
6，6’-双(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3e)、
6，6’-双(4-羟基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3f)、
6，6’-双(2-羟基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3g)、
6，6’-双(肉桂酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3h)、
6，6’-双(4-吡啶甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3i)、
6，6’-双(2-吡嗪甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3j)、
6，6’-双(3，4-二甲氧基肉桂酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3k)、
6，6’-双(2，4-二羟基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3l)或
6，6’-双(苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖(3m)。
本发明的海藻糖衍生物的制备方法，合成路线如下：
上述反应式中R代表的基团同前所述，(I)代表的化合物结构同前所述。
该合成路线以6，6’-二氨基-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖二盐酸盐1为起始原料，与不同取代的羧酸缩合，制备中间体(II)；最后在甲醇钠催化下脱去苯甲酰基保护，得到海藻糖酰胺衍生物(I)。
中间体(II)可采用常规酰氯与酰胺的反应来制备，即将不同取代的苯甲酸与氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷或草酰氯反应制备成酰氯，再与化合物1反应，但收率较低。
由于6，6’-二氨基-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖二盐酸盐自身不稳定，易于发生酰基转移等，中间体(II)的生成需要迅速进行来最大程度上避免副产物的产生，故而缩合试剂采用了活性高的HATU/Et3N组合。
本发明的海藻糖酰胺衍生物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将2.5个当量的羧酸溶入一定的溶剂，加入5.0当量的Et3N和2.5个当量的HATU，搅拌反应1h后，加入1个当量的6，6’-二氨基-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖二盐酸盐，搅拌2h后；分离纯化得中间体化合物(II)；
(2)将中间体化合物(II)溶入一定的溶剂，加入催化量的甲醇钠，搅拌5h；纯化后即得海藻糖酰胺衍生物(I)。
优选的，步骤(1)中所述的羧酸为：2-甲氧基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2，3-二甲氧基苯甲酸、2，6-二氟苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、4-乙酰氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、肉桂酸、异烟酸、吡嗪甲酸、3，4-二甲氧基肉桂酸、2，4-二乙酰氧基苯甲酸、苯甲酸。
优选的，步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；步骤(2)中所述的溶剂为甲醇。
优选的，步骤(1)的反应温度为0℃-25℃。
含有本发明海藻糖衍生物的药物组合物
一种药物组合物，包含本发明所述的海藻糖酰胺衍生物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明海藻糖酰胺衍生物的应用
本发明所述的海藻糖酰胺衍生物的应用，用于制备抗肿瘤侵袭与转移药物，具体地，在制备抗结肠癌26-L5细胞侵袭与转移的药物中的应用。
海藻糖衍生物的抗肿瘤侵袭活性实验：
(1)实验原理：
侵袭及转移是恶性肿瘤的基本特征。在肿瘤转移过程中，肿瘤细胞侵袭基底膜是重要环节。采用常规重组基底膜侵袭实验，以天然产物巴泰霉素(Brartemicin)为阳性对照，测定海藻糖衍生物对结肠癌26-L5细胞侵袭活性的抑制作用。
(2)实验材料：
聚碳酸酯膜8μm(Nucleopore，Pleasanton，CA，USA)；Transwell细胞培养小室(Costar3422，Cambridge，MA，USA)；纤维连接蛋白(FN；Collaborative Research Inc.，Bedford，MA，USA)；基质胶Matrigel(Collaborative Research Inc.，Bedford，MA，USA)；含1％胎牛血清(FCS)RPMI1640培养基(Collaborative Research Inc.，Bedford，MA，USA)；苏木素伊红(HE)染色试剂盒(Collaborative Research Inc.，Bedford，MA，USA)。
(3)实验方法：
Transwell细胞培养小室下层涂抹20μg纤维连接蛋白，上层涂抹5μg基质胶Matrigel。将生长指数期的结肠癌26-L5细胞混悬于含含不同浓度的海藻糖衍生物或不同浓度的Brartemicin的1％胎牛血清(FCS)RPMI1640培养基中。取100ul上述混悬液(2×104cells/chamber)加到小室上层，浸于24孔板的完全培养液中，37℃，5％CO2孵箱内孵育6～8小时，取出小室，滤膜用甲醇固定，HE染色3分钟，染完色后用棉签擦掉膜上层未穿过的细胞。滤酯膜含颜色的侵袭后的结肠癌26-L5细胞。将酯膜放在载玻片上用二甲苯透化，用中性树脂封片，于400倍显微镜下计数侵袭细胞。每膜计数上下左右中5个不同视野透过细胞数，计算平均值，每组平行3个滤膜。
(4)实验结果：
以天然产物巴泰霉素(Brartemicin)为阳性对照，海藻糖酯类衍生物的抗结肠癌26-L5细胞侵袭活性数据如表1所示：
表1
a无活性；b抑制率为35％(1.0μg/mL)；c抑制率为30％(1.0μg/mL).
值得注意的是所有测试化合物在10μg/mL浓度时均无细胞毒性，化合物3c，3d表现出中等抗肿瘤侵袭活性；化合物3a和3g均表现出强的抗结肠癌26-L5细胞侵袭活性，尤其是化合物3g，IC50为0.20μg/mL(0.33μM)，比天然产物巴泰霉素(Brartemicin)活性更强，具有进一步发展为抗肿瘤侵袭与转移药物的潜力和潜在治疗结肠癌的应用价值。
综上，本发明的海藻糖酰胺衍生物，特别是化合物3g，具有强抗结肠癌26-L5细胞侵袭活性，可以作为抗肿瘤侵袭和转移的先导化合物或药物加以利用，具体地说，作为肿瘤侵袭和转移抑制剂用于制备抗肿瘤药物；或者，同其他抗肿瘤药物一起作为组方药物应用，用于预防结肠癌转移和治疗结肠癌等。
具体实施方式
为了更详细地说明本方明，给出下述制备实例。但本发明的范围并不局限于此。
实施例1：中间体化合物(II)的制备
将2-甲氧基苯甲酸(60mg，0.48mmol)溶于10mL无水二氯甲烷，冷却至0℃，依次加入Et3N(0.16mL，0.96mmol)和HATU(160mg，0.48mmol)。1小时后，加入6，6’-二氨基-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖二盐酸盐(200mg，0.19mmol)，继续搅拌。2小时后，浓缩，柱层析得6，6′-双(2-甲氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2a，201mg，收率84.7％。
同法制得2b-2m，所不同的是加入的羧酸依次为：4-甲氧基苯甲酸、2，3-二甲氧基苯甲酸、2，6-二氟苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、4-乙酰氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、肉桂酸、异烟酸、吡嗪甲酸、3，4-二甲氧基肉桂酸、2，4-二乙酰氧基苯甲酸、苯甲酸。
6，6′-双(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2b：318mg，收率89.2％。
6，6′-双(2，3-二甲氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2c：196mg，收率78.7％。
6，6’-双(2，6-二氟苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2d：182mg，收率75.9％。
6，6’-双(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2e：298mg，收率76.2％。
6，6’-双(4-乙酰氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2f：276mg，收率74.1％。
6，6’-双(2-乙酰氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2g：262mg，收率70.3％。
6，6’-双(肉桂酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2h：313mg，收率92.0％。
6，6’-双(4-吡啶甲酰基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2i：198mg，收率67.0％。
6，6’-双(吡嗪甲酰基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2j：173mg，收率76.3％。
6，6’-双(3，4-二甲氧基肉桂酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2k：303mg，收率89.1％。
6，6’-双(2，4-二乙酰氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖21：239mg，收率88.3％。
6，6’-双(2-苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2m：201mg，收率88.8％。
实施例2：海藻糖酰胺衍生物(I)的制备
将6，6′-双(2-甲氧基苯甲酰胺基)-2，2，3，3′，4，4′-六(苯甲酰基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖2a(135mg，0.11mmol)溶于10mL无水MeOH，加入NaOMe/MeOH(4滴)。室温搅拌5h，反应液用H+交换树脂中和，过滤，浓缩，柱层析(P/E＝4∶1～1∶1)，得到6，6’-双(2-甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3a，46mg，收率78.0％，ESI-MS m/z 631.6(M+Na)。
使用中间体2b-2m，同法制得3b-3m：
6，6’-双(4-甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3b：94mg，收率69.5％。
6，6’-双(2，3-二甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3c：55mg，收率78.2％。
6，6’-双(2，6-二氟苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3d：42mg，收率60.2％。
6，6’-双(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3e：97mg，收率77.0％。
6，6’-双(4-羟基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3f：74mg，收率64.8％。
6，6’-双(2-羟基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3g：63mg，收率77.7％。
6，6’-双(肉桂酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3h：103mg，收率77.0％。
6，6’-双(4-吡啶甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3i：32mg，收率55.5％。
6，6’-双(2-吡嗪甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3j：51mg，收率78.7％。
6，6’-双(3，4-二甲氧基肉桂酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3k：102mg，收率73.2％。
6，6’-双(2，4-二羟基苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3l：68mg，收率65.5％。
6，6’-双(苯甲酰胺基)-6，6’-二脱氧-α，α-D-海藻糖3m：46mg，收率72.7％。
Claims (1)
1.具有通式（I）的海藻糖酰胺衍生物：
其中，R是2-羟基苯基或2-甲氧基苯基。
2.权利要求1所述的海藻糖酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：
合成路线如下：
其中，R同权利要求1中所述；
具体步骤如下：
（1）将2.5个当量的羧酸溶入一定的溶剂，加入5.0当量的Et3N和2.5个当量的HATU，搅拌反应1 h后，加入1个当量的6,6’-二氨基-2,2,3,3',4,4'-六（苯甲酰基）-6,6’-二脱氧-α,α-D-海藻糖二盐酸盐，搅拌2h后；分离纯化得中间体化合物（II）；
（2）将中间体化合物（II）溶入甲醇，加入催化量的甲醇钠，搅拌5h；纯化后即得海藻糖酰胺衍生物（I）。
3.权利要求2所述海藻糖酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的羧酸为：2-乙酰氧基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸。
4.权利要求2所述海藻糖酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
5.权利要求2所述海藻糖酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为0℃—25℃。
6.权利要求1所述的海藻糖酰胺衍生物在制备抗结肠癌26-L5细胞侵袭与转移的药物中的应用。
7.一种抗结肠癌26-L5细胞侵袭与转移的药物组合物，包括权利要求1所述的海藻糖酰胺衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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