CN102256947A - 作为kcnq2/3 调节剂的取代的4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其的制备方法，含有这些化合物的医学产品和这些化合物用于制备医学产品的用途。

Description

作为KCNQ2/3 调节剂的取代的4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺
本发明涉及取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其的制备方法，含有这些化合物的医学产品和这些化合物用于制备医学产品的用途。
疼痛，特别是神经性疼痛的治疗在医学中是非常重要的。全球范围内都存在着对于有效的疼痛治疗的需要。寻找对于目标患者来说正确的治疗慢性和非慢性疼痛疾病的迫切需要也以文献的形式记载了许多的科学工作，该迫切需要被理解为成功地和令人满意地治疗患者的疼痛，它们已经公开在最近的将止痛和基础研究应用于疼痛中的领域中。
慢性疼痛的一种病理生理特征是神经元的过度兴奋性。神经元兴奋性主要受K+通道活性的影响，因为它们基本上决定了细胞的静止潜能和因此的兴奋性阈值。分子亚型 KCNQ2/3(Kv7.2/7.3)的异侧(heteromeric)K+通道表达在中心(海马体，扁桃体)和周围(后根神经中枢)神经系统的不同区域的神经元中，并且调节其兴奋性。KCNQ2/3 K+通道的活化导致了细胞膜的超极化，并且伴随着其，导致了这些神经元的电兴奋性降低。后根神经中枢的KCNQ2/3-表达的神经元包括疼痛刺激从周围神经向脊髓的传输(Passmore等人，J Neurosci.2003；23(18)：7227-36)。
因此能够检测KCNQ2/3激动剂瑞替加滨（retigabine）在潜伏期神经性和炎性疼痛模型中的止痛活性(Blackburn-Munro和Jensen，Eur J Pharmacol.2003；460(2-3)：109-16；Dost等人，Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004；369(4)：382-390)。
该KCNQ2/3 K+通道因此代表了一种用于治疗疼痛的合适的起点；特别是选自下面的疼痛：慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛和肌肉疼痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol.2004；487(1-3)：93-103)，特别是神经性和炎性疼痛。
此外，该KCNQ2/3 K+通道是用于治疗许多另外的疾病的合适的目标，例如诸如偏头痛(US2002/0128277)，认知疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003；7(6)：737-748)，焦虑症(Korsgaard等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005，14(1)：282-92)，癫痫症(Wickenden等人，Expert Opin Ther Pat 2004；14(4)：457-469；Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2008，12(5)：565-81；Miceli等人，Curr Opin Pharmacol 2008，8(1)：65-74)，尿失禁(Streng等人，J Urol 2004；172：2054-2058)，依赖症(Hansen等人，Eur J Pharmacol 2007，570(1-3)：77-88)，躁狂症/双相型精神障碍(Dencker等人，Epilepsy Behav 2008，12(1)：49-53)，肌张力异常相关的运动障碍(Richter等人，Br J Pharmacol 2006，149(6)：747-53)。
具有对于KCNQ2/3 K+通道亲合性的取代的四氢吡咯并吡嗪是现有技术中已知的(WO 2008/046582)。
这里需要具有相当的或者更好的性能的另外的化合物，其不仅在对于KCNQ2/3的亲合性方面(作用，效力)。
例如，有利的是提高代谢稳定性，在含水介质中的溶解性或者该化合物的渗透性。这些因素会对口服生物利用度产生有益的影响或者能够改变PK/PD(药物动力/药物动态)曲线，其例如会导致更有利的作用时间。
与运载体分子(其涉及医学产品的摄入和排泄)弱的或者不存在的相互作用也可以被用作改进的生物利用度和最多为低的医学产品相互作用的指示。此外，与包括在医学产品的崩解和排泄中的酶的相互作用也应当是尽可能低的，因为这样的试验结果同样指示了最多为低的或者甚至没有的医学产品相互作用，无论是否预期。
如果该化合物表现出对于KCNQ族(特异性)的其他受体(例如对于KCNQ1，KCNQ3/5或者KCNQ4)的高选择性，则它也是有利的。高选择性会对副作用曲线产生有利的作用。例如，已知的是其(也)结合到KCNQ1上的化合物是与心脏副作用的高风险有关的，因为这个原因，对于KCNQ1的高选择性会是令人期望的。但是，对于其他受体的高选择性也会是有利的。对于hERG离子通道或者对于L型钙离子通道(苯基烷基胺，苯并硫氮杂
Figure 593212DEST_PATH_IMAGE001
，二氢吡啶结合位置)的低亲合性会是有利的，因为这些受体与心脏副作用的出现有关。对于其他内生蛋白质(即，例如受体或者酶)的整体选择性的提高会导致副作用曲线的提高，由此提高相容性。
本发明的一个目标因此是提供一种新的化合物，其优于现有技术的化合物。该化合物应当特别适于作为医学产品中的药物活性成分，优选作为治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3 K+通道调节)的医学产品中的药理学活性成分。
这个目标是通过权利要求的主题来实现的。
令人惊讶地已经发现具有下面给出的通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺适于治疗疼痛。另外还令人惊讶发现具有下面给出的通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺还具有对于KCNQ2/3 K+通道的优异的亲合性，并因此适于治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3 K+通道调节)。该取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺在此充当了KCNQ2/3 K+通道的调节剂，即，激动剂或者拮抗剂。
本发明提供具有通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其处于游离化合物或者生理学上可相容的酸或者碱的盐的形式，
Figure 572670DEST_PATH_IMAGE002
其中
R0代表C1-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者C1-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；
R1代表F；Cl；Br；CN；C1-10烷基，优选C1-6烷基，或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基，优选C3-6环烷基，或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，优选C3-6环烷基，或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C1-8烷基-桥连的杂芳基，未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者C1-8烷基-桥连的芳基，未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链能够是未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；
R2代表H；F；Cl；Br；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
或者R1和R2与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基，优选C3-6环烷基，或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，每个任选地稠合到(杂)芳基，所述(杂)芳基是未取代的或者单-或多取代的；
R3，R4，R5和R6每个相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；-O-(C1-8烷基)-O-；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；或者S(=O)2N(R0)2；
R7，R8，R9，R10相互独立地代表H；F；Cl；Br；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
R11代表H；F；Cl；Br；CN；R0；
R12代表H；F；Cl；Br；CN；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
R13代表H；F；Cl；Br；CN；C1-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者C2-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；
R14代表H；F；Cl；Br；CN；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，任选地稠合到(杂)芳基，所述(杂)芳基是未取代的或者单-或多取代的；
或者R11和R12；或者R13和R14，与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，每个任选地稠合到(杂)芳基，所述(杂)芳基是未取代的或者单-或多取代的；
R15代表R0；
其中“烷基，-取代的”，“杂烷基，-取代的”，“杂环基，-取代的”和“环烷基，-取代的”代表一个或多个氢原子(每个相互独立地)被下面的取代基取代：F；Cl；Br；I；CN；CF3；=O；=NH；=C(NH2)2；NO2；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；S(=O)2N(R0)2；
其中“芳基，-取代的”和“杂芳基，-取代的”代表代表一个或多个氢原子(每个相互独立地)被下面的取代基取代：F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；S(=O)2N(R0)2。
在本发明的含义中，表述“C1-2烷基”，“C1-4烷基”，“C1-6烷基”，“C1-8烷基”，“C1-10烷基”，“C2-4烷基”和“C2-8烷基”包括非环的饱和的或者不饱和的烃基团，其能够是支化的或者未支化的和未取代的或者单-或多取代的，分别具有1-2或者1-4或者1-8或者1-10或者2-4或者2-8个C原子，即，C1-2烷基和C1-2烯基或者C1-4烷基，C1-4烯基和C2-4炔基或者C1-8烷基，C1-8烯基和C2-8炔基或者C1-10烷基，C1-10烯基和C2-10炔基或者C2-4烷基，C2-4-烯基和C2-4炔基或者C2-8烷基，C2-8烯基和C2-8炔基。烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C叁键。烷基优选是选自甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，乙烯基(乙烯基)，乙炔基，丙烯基(-CH2CH=CH2，-CH=CH-CH3，-C(=CH2)-CH3)，丙炔基(-CH-C≡CH，-C≡C-CH3)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基和己炔基，庚烯基，庚炔基，辛烯基，辛炔基，壬烯基，壬炔基，癸烯基和癸炔基。
在本发明的含义中，表述“C2-10杂烷基”包括具有2-10个C原子的非环的饱和的或者不饱和的烃基团，即，C2-10杂烷基，C2-10杂烯基和C2-10杂炔基，其每个能够是支化的或者未支化的和未取代的或者单-或多取代的，并且在其中，一个、两个或者三个碳原子被杂原子或者杂原子基团替代，每个相互独立地选自O，N，NH，N(C1-4烷基)，优选N(CH3)，S，S(=O)和S(=O)2，其中C2-10杂烷基的开始以及末端的碳原子二者不可以用杂原子或者杂原子基团替代，并且相邻的碳原子不可以同时用杂原子或者杂原子基团替代。C2-10杂烷基的一个、两个或者三个碳原子优选用杂原子或者杂原子基团替代，每个相互独立地选自O，N和S。此外每个杂原子或者每个杂原子基团必须具有至少两个碳原子，作为结合配偶体。C2-10杂烯基具有至少1个C-C或者1个C-N双键，C2-10杂炔基具有至少1个C-C叁键。C2-10杂烷基优选是选自-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CH2-CH3，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-NH-CH2-CH3，-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH3，-CH2-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH3，-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3和-CH2=N(CH3)。
在本发明中，表述“环烷基”，“C3-7环烷基”或者“C3-6环烷基”表示具有3，4，5，6或者任选的7个碳原子的环烃，其中该烃能够是饱和的或者不饱和的(但是不是芳族的)，未取代的或者单-或多取代的。该环烷基向高级通用结构上的结合可以通过该环烷基的任何期望的和可能的环成员来进行。该环烷基还可以稠合到另外的饱和的，(部分)不饱和的，杂环的，芳族的或者杂芳族的环体系，其可以进而是未取代的或者单-或多取代的。该环烷基可以进一步是单或者多桥连的，例如在金刚烷基或者二环戊二烯基的情况中。C3-7环烷基优选选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。
术语“杂环基”包括饱和的或者不饱和的(但非芳族的)环烷基，具有3-7个环成员，在其中一个，两个或者三个碳原子可以用杂原子取代，每个相互独立地选自S，N或者O，其中该环成员能够是未取代的或者单-或多取代的。该杂环基向高级通用结构上的结合可以通过该杂环基的任何期望的和可能的环成员来进行。该杂环基还可以稠合到另外饱和的，(部分)不饱和的或者芳族的或者杂芳族的环体系，其可以进而是未取代的或者单-或多取代的。优选的是来自下面的杂环基：氮杂环丁烷基，氮丙啶基，氮杂环庚烷基，喹啉基，二
Figure 352407DEST_PATH_IMAGE003
烷基，二氧戊环基，呋喃基，咪唑烷基，异
Figure 809933DEST_PATH_IMAGE003
唑烷基，异喹啉基，吲哚基，吗啉基，吡喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡唑烷基，吡唑啉酮基或者硫代吗啉基。
在本发明的含义中，术语“芳基”表示具有至多14个环成员的芳烃，尤其是苯基和萘基。每个芳基可以以未取代的或者单-或多取代的形式而存在，其中该芳基取代基可以相同或者不同，并且可以处于该芳基的任何期望的和可能的位置。将芳基结合到高级通用结构可以通过该芳基的任何期望的和可能的环成员来进行。该芳基还可以稠合到另外的饱和的，(部分)不饱和的，杂环的，芳族的或者杂芳族的环体系，其可以进而是未取代的或者单-或多取代的。芳基优选选自苯基，1-萘基和2-萘基，其每个能够是未取代的或者单-或多取代的。一种特别优选的芳基是未取代的或者单-或多取代的苯基。
术语“杂芳基”代表含有至少1个，还任选2，3，4或者5个杂原子的5-，6-或者7-元环状芳族基团，其中该杂原子每个可以相互独立地选自S，N或者O，该杂芳基能够是未取代的或者单-或多取代的；如果该杂芳基是取代的，则取代基可以相同或者不同，并且可以处于该杂芳基的任何期望的和可能的位置。优选的杂原子是S，N和O。S和N是特别优选的。结合到高级通用结构可以通过该杂芳基的任何期望的和可能的环成员来进行。该杂芳基还能够是具有至多14个环成员的双环或者多环体系的一部分，其中该环体系可以用另外的饱和的，(部分)不饱和的，杂环或者芳族的或者杂芳族的环来形成，其可以进而是未取代的或者单-或多取代的。该杂芳基优选选自苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并间二氧杂环戊烷基，苯并二
Figure 624305DEST_PATH_IMAGE003
烷基，喹唑啉基，咔唑基，喹啉基，呋喃基(呋喃基)，咪唑基，吲唑基，吲嗪基，吲哚基，异喹啉基，异
Figure 506155DEST_PATH_IMAGE003
唑基，异噻唑基，吲哚基，
Figure 773188DEST_PATH_IMAGE003
二唑基，酞嗪基，吡唑基，吡啶基，吡咯基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，嘌呤基，吩嗪基，噻吩基，三唑基，噻唑基，噻二唑基或者三嗪基。吡啶基，噻吩基，吲哚基和吲唑基是特别优选的。
在本发明的含义中，表述“C1-2烷基-或者C1-4烷基-或者C1-8烷基-或者C2-8烷基-桥连的芳基，杂芳基，杂环基或者环烷基”表示C1-2烷基或者C1-4烷基或者C1-8烷基或者C2-8烷基和芳基或者杂芳基或者杂环基或者环烷基具有上述的含义，并且该芳基或者杂芳基或者杂环基或者环烷基是通过C1-2烷基或者C1-4烷基或者C1-8烷基或者C2-8烷基键合到高级通用结构上。该烷基链在全部情况中能够是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的。
在“烷基”，“杂烷基”，“杂环基”和“环烷基”中，在本发明含义中的术语“单-或者多取代的”被理解为表示用选自下面的取代基来单次或多次(例如2，3或者4次)取代一个或多个氢原子(每个是相互独立地)：F；Cl；Br；I；CN；CF3；=O；=NH；=C(NH2)2；NO2；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；-O-(C1-8烷基)-O-；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；S(=O)2N(R0)2，其中多取代的基团被理解为是这样的基团，其在不同的或者相同的原子上被取代多次，例如2，3或者4次，例如在相同的C原子上取代3次(例如在CF3或者CH2CF3的情况)或者在不同点上取代(例如在CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况)。取代基本身可以进而任选是单-或者多取代的。多取代可以用相同或者不同的取代基来进行。
优选的“烷基”，“杂烷基”，“杂环基”和“环烷基”取代基是F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；=O；=NH；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；OCF3；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SCF3；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2。
在基团中的表述“(R0或者H)”表示R0和H可以以任何可能的组合而存在于这种基团中。因此基团“N(R0或者H)2”可以例如代表“NH2”，“NHR0”和“N(R0)2”。如果R0 在基团中出现大于一次(如“N(R0)2”的情况)，则R0在每种情况中可以具有相同或者不同的含义：在例如“N(R0)2”的本发明的例子中，R0可以两次代表芳基，这产生了官能团“N(芳基)2”，或者R0可以一次代表芳基和一次代表C1-10烷基，这产生了官能团“N(芳基)(C1-10烷基)”。
在“芳基”和“杂芳基”中，本发明含义中的表述 “单-或者多取代的”被理解为表示用选自下面的取代基来单次或多次(例如2，3或者4次)取代环体系中的一个或多个氢原子(每个是相互独立地)：F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；S(=O)2N(R0)2，在一种或者任选的不同的原子上，其中取代基本身可以进而任选是单-或者多取代的。该多取代是用相同或者不同的取代基来进行的。
优选的“芳基”和“杂芳基”取代基是F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；-O-(C1-8烷基)-O-；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；OCF3；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SCF3；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2。
本发明的该化合物是用取代基来定义的，例如用R1，R2和R3(第一代取代基)定义，其进而任选地被取代(第二代取代基)。取决于这种定义，这些取代基的取代基本身可以再次被取代(第三代取代基)。例如，如果R3 = R0，这里R0 =芳基(第一代取代基)，则芳基本身可以例如用NHR0取代，这里R0 = C1-10烷基(第二代取代基)。这产生了官能团芳基-NHC1-10烷基。C1-10烷基然后本身可以再次例如用Cl取代(第三代取代基)。这因此整个地产生了官能团芳基-NHC1-10烷基-Cl。
但是，在一种优选的实施方案中，第三代取代基不能再次取代，即，这里因此不存在第四代取代基。
在另外一种优选的实施方案中，该第二代取代基可以不再次取代，即，这里因此也没有第三代取代基。换句话说，在这种实施方案中，官能团R0-R23每个能够是任选取代的，但是不同的取代基它们本身然后不能再被取代。
如果一种基团在一个分子中出现大于一次(例如诸如基团 R0)，则这种基团对于不同的取代基可以具有不同的含义：例如，如果同时R11 = R0和R15 = R0，则对于R11 R0可以表示芳基，对于R15 R0可以表示C1-10烷基。
在一些情况中，本发明的化合物是通过取代基来定义的，该取代基与键合它们的碳原子或者杂原子一起作为一个或多个环成员来形成环，例如C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的。因此形成的这些环体系可以任选地稠合到(杂)芳基，即，稠合到芳基例如苯基或者杂芳基例如吡啶基，其中该(杂)芳基能够是未取代的或者单-或多取代的。因此形成的该环体系优选稠合到芳基，特别优选稠合到苯基上。如果取代基R11和R13例如和键合它们的碳原子一起形成了环己基环，则这种环己基环能够是稠合到苯基来形成四氢萘基。
在本发明的含义中，术语“用生理学上可相容的酸所形成的盐”被理解为表示单独活性成分与无机或者有机酸(其是生理学上-特别当用人类和/或哺乳动物时-可相容的)的盐。氯化氢是特别优选的。生理学上可相容的酸的例子是：盐酸，氢溴酸，硫酸，甲烷磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，马来酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，糖精酸，单甲基癸二酸，5-氧代哺氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-，3-或者4-氨基苯甲酸，2,4,6-三甲基苯甲酸，α-硫辛酸，乙酰基氨基乙酸，马尿酸，磷酸和/或天冬氨酸。柠檬酸和盐酸是特别优选的。
带有阳离子或者碱的生理学上可相容的盐是作为阴离子的单独化合物与至少一种(优选无机)阳离子的盐，其是生理学上(特别当用人类和/或哺乳动物时)可相容的。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐，以及铵盐，但是特别是(单)或者(二)钠，(单)或者(二)钾，镁或者钙盐。
在一种优选的实施方案中，取代基R1选自C1-10烷基，优选C1-6烷基，或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基，优选C3-6环烷基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，优选C3-6环烷基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的杂芳基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的芳基，其中该烷基链能够是未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；
并且该取代基R2选自H或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基。
在另外一种优选的实施方案中，该取代基R1选自饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3-7环烷基；苯基，噻吩基或者吡啶基，每个是未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-4烷基-桥连的C3-7环烷基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；C1-4烷基-桥连的噻吩基或者吡啶基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者未取代的或者单-或多取代的C1-4烷基-桥连的苯基，其中该烷基链能够是未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；
并且该取代基R2选自H或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基。
在另外一种优选的实施方案中，取代基R1选自
饱和的，支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基；或者
根据下面的通式(1a)表示的用R16a和/或R16b单-或者二取代的(CH2)e-桥连的苯基，
Figure 34405DEST_PATH_IMAGE004
或者根据下面的通式(1b)表示的用R16c和/或R16d单-或者二取代的(CH2)e-桥连的噻吩基，
Figure 765601DEST_PATH_IMAGE005
或者根据下面的通式(1c)表示的用R16e和/或R16f单-或者二取代的(CH2)e-桥连的吡啶基，
Figure 758965DEST_PATH_IMAGE006
其中取代基T，U和V中仅仅一个代表N，其余取代基在每种情况中表示CH；
或者根据下面的通式(1d)表示的用R17a和/或R17b单-或者二取代的(CH2)e-桥连的C3-7环烷基，
其中h表示0，1，2，3或者4，优选代表0；
并且取代基R2在每种情况中代表H；
其中e在每种情况中代表0，1，2，3或者4，优选0；
R16a，R16b，R16c，R16d，R16e和R16f每个相互独立地选自H，F，Cl，Br，CN，NH2，OCF3，SCF3，CF3，C1-8烷基或者O-C1-8烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；芳基，杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；
R17a和R17b相互独立地选自H，F，Cl，Br，CN，NH2，OCF3，SCF3，CF3，C1-8烷基或者O-C1-8烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；芳基，杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的。
R16a和R16b优选相互独立地选自H，F，Cl，CH3，OCH3和CF3；R16a和R16b特别优选每个代表H。
R16c和R16d优选相互独立地选自H，F，Cl，CH3，OCH3和CF3；R16c和R16d特别优选每个代表H。
R16e和R16f优选相互独立地选自H，F，Cl，CH3，OCH3和CF3；R16e和R16f特别优选每个代表H。
h优选代表2或者3，特别优选3。
R17a和R17b优选相互独立地选自H，F，Cl，Br，CH3，OCH3和CF3；R17a和R17b特别优选每个代表H。
具有式(1a)和(1b)的化合物是最特别优选的。
在另外一种优选的实施方案中，取代基R1选自C1-6烷基或者C3-6环烷基，每个饱和的，支化的或者未支化的、未取代的。
在另外一种优选的实施方案中，取代基 R3，R4，R5和R6相互独立地选自H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；OCF3；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SCF3；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2。
取代基R3，R4，R5和R6优选相互独立地选自H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；NH2 ；NH-C1-8烷基；N(C1-8烷基)2；NH-C(=O)C1-8烷基；NH-C(=O)芳基；NH-C(=O)杂芳基；C1-8烷基；CF3；CHO；C(=O)C1-8烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8烷基；C(=O)O芳基；C(=O)O杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8烷基；C(=O)N(C1-8烷基)2；C(=O)NH芳基；C(=O)N(芳基)2；C(=O)NH杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8烷基；OCF3；O-(C1-8烷基)-O；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；O-苄基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8-烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；SH；S-C1-8烷基；SCF3；S-苄基；S-芳基；S-杂芳基；芳基；杂芳基；C3-7环烷基；杂环基或者C1-8烷基-桥连的芳基，杂芳基，C3-7环烷基或者杂环基。
取代基R3，R4，R5和R6特别优选每个相互独立地选自H；F；Cl；Br；CN；CF3；NH2；OCF3；SCF3；C1-8烷基；O-C1-8烷基；NH(C1-8烷基)；N(C1-8烷基)2 ；；OH；和SH。
取代基R3，R4，R5和R6最特别优选每个相互独立地选自H；F；Cl；OCH3；CH3；CF3和OCF3。
特别地，R3和R5每个代表H和R4和R6每个相互独立地选自H；F；OCH3；CH3和CF3。
在另外一种优选的实施方案中，取代基 R7，R8，R9和R10每个相互独立地选自H，饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基。
取代基R7，R8，R9和R10优选相互独立地选自H或者饱和的，未支化的、未取代的C1-10烷基。
取代基R7，R8，R9和R10特别优选相互独立地选自H或者CH3。
在另外一种优选的实施方案中，取代基R11选自H；F；Cl；Br；CN；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-4烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
并且R13选自H；F；Cl；Br；CN；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C2-4烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，任选地稠合到苯基，所述苯基是未取代的或者单-或多取代的。
R11优选选自H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基；未取代的或者单-或多取代的苯基；未取代的或者单-或多取代的C1-4烷基-桥连的苯基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
并且基团R13可以选自H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基；未取代的或者单-或多取代的苯基；未取代的或者单-或多取代的C2-4烷基-桥连的苯基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的。
R11特别优选选自H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-4烷基；苯基或者苄基，每个是未取代的或者单-或多取代的；
并且该基团 R13选自H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-4烷基；未取代的或者单-或多取代的苯基。
基团R11和R13最特别优选每个相互独立地选自H和CH3；特别地，R11和R13每个代表H。
在另外一种优选的实施方案中，R12和R14每个相互独立地选自H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基。
R12和R14优选每个相互独立地选自H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-4烷基。
基团 R12和R14最特别优选每个相互独立地选自H和CH3；特别地，R12和R14每个代表H。
在另外一种优选的实施方案中，取代基R15选自C3-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基，饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；未取代的或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C1-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的。
取代基R15优选选自C3-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3-7环烷基；未取代的或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C1-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；前提条件是如果R15表示杂芳基，则该杂芳基是通过该杂芳基中的碳原子键合的。
基团R15特别优选代表饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C3-10烷基；或者选自下面的亚结构A，B或者C，
其中
n=0，1，2，3，4，5，6，7或者8；特别优选代表0，1，2或者3，特别表示1；
m=0，1，2或者3；
环X能够包含一个或两个N原子作为环成员；
环Y包含至少1个选自 N，O或者S的杂原子，并且能够包含相互独立地选自 N，O或者S的至多3个的杂原子；和/或能够包含一个或两个双键；
R18和R19相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2H；
或者R18和R19与键合它们的碳或者氮原子一起作为环成员形成稠合到该苯基或者杂芳基环上的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；或者稠合到该苯基或者杂芳基环上的C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
R20和R21相互独立地表示H或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
或者R20和R21与键合它们的碳原子或者杂原子一起作为环成员形成稠合到环Y上的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；
R22和R23相互独立地表示H；或者饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基。
特别优选的是这样的化合物，在其中R15表示亚结构A。
在另外一种优选的实施方案中，基团 R15选自下面的亚结构A-a，B-a或者C-a
Figure 836008DEST_PATH_IMAGE009
其中
n表示0，1，2或者3，特别优选代表1；
m=0，1，2或者3；
环X能够包含N原子作为环成员；
环Y包含选自 N，O或者S的杂原子和/或包含一个或两个双键；
R18和R19相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CN；NH2；饱和的或不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基；苄基；CF3；NH(C1-10烷基)；N(C1-10烷基)2；OH；O-C1-10烷基；OCF3；O-(C1-10烷基)-O；O-苄基；SH；S-C1-10烷基；SCF3；S-苄基；未取代的或者单-或多取代的苯基；
或者R18和R19与键合它们的碳或者氮原子一起作为环成员形成稠合到苯基或者杂芳基环上的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；
R20和R21与键合它们的碳原子或者杂原子一起作为环成员形成稠合到环Y上的苯基，每个是未取代的或者单-或多取代的；
或者R20和R21与键合它们的碳原子或者杂原子一起作为环成员形成稠合到环Y上的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的。
R22和R23相互独立地表示H或者CH3，特别地，R22和R23每个代表H。
最特别优选的是这样化合物，在其中R15表示亚结构 A-a，其中
n表示0，1，2或者3，特别是1；
环X不包含N原子作为环成员；
R18和R19相互独立地表示H；F；Cl；Br；CN；NH2；C1-4烷基；CF3；OH；O-C1-4烷基；OCF3；或者SCF3；特别地，R18和R19相互独立地表示H；F；Cl，CH3，OCH3或者CF3；
或者R18和R19与苯基环X一起形成未取代的或者单-或多取代的吲唑基；或者与键合它们的该苯基环X的碳原子一起作为环成员形成O-CH2-O；或者O-CH2-CH2-O。
本发明通式(1)的化合物的另外一种优选的实施方案具有通式(2)
Figure 328169DEST_PATH_IMAGE010
其中
R1代表C1-10烷基，优选C1-6烷基，或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基，优选C3-6环烷基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；苯基，噻吩基或者吡啶基，每个是未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基；未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的苯基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；或者未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的噻吩基或者吡啶基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
R3，R4，R5和R6每个相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2；
R7，R8，R9，R10相互独立地代表H；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-4烷基；
R11和R13各自独立地代表H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
R15代表饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C3-10烷基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3-7环烷基；未取代的或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C1-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的。
特别优选的是通式(1)或者(2)的化合物，其中
R1选自C1-10烷基，优选C1-6烷基，C3-7环烷基，优选C3-6环烷基，每个支化的或者未支化的、饱和的，未取代的；未取代的或者是用相互独立地选自F，Cl，CH3，OCH3和CF3的取代基单-或者二取代的苯基；噻吩基，其是未取代的或者用F，Cl，CH3，OCH3或者CF3单-或者二取代的；吡啶基，其是未取代的或者是用F，Cl，CH3，OCH3或者CF3单-或者二取代的；未取代的C1-3烷基-桥连的苯基，其中该烷基链是未支化的、饱和的和未取代的；
R2选自 H或者CH3，但是优选表示H；
R3，R4，R5和R6每个相互独立地表示H；F；Cl；CH3；OCH3或者CF3；
R7，R8，R9和R10每个相互独立地表示H或者CH3；
R11，R12，R13和R14每个相互独立地表示H或者CH3；
R15代表饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的C1-10烷基；苯基，其是未取代的或者是用相互独立地选自F，Cl，CH3，OCH3和CF3的取代基单-或者二取代的；C1-4烷基-桥连的苯基，其是未取代的或者是用相互独立地选自F，Cl，CH3，OCH3，CF3，-O-CH2-O-的取代基单-或者二取代的；C1-4烷基-桥连的萘基，噻吩基，呋喃基，吲哚基或者吡啶基，每个是未取代的；未取代的或者用CH3单取代的吲唑基。
最特别优选的是通式(1)或者(2)的化合物，其中
R1选自甲基，丙-2-基，2-甲基-丙-2-基和环己基；未取代的苯基；未取代的噻吩基；未取代的吡啶基；
R2表示H；
R3和R5每个表示H；
R4和R6每个相互独立地表示H；F；CF3；CH3；或者OCH3；
R7，R8，R9和R10每个相互独立地表示H或者CH3；
R11，R12，R13和R14代表H；
R15代表饱和的和未支化的C1-4烷基；苯基，其是未取代的或者其用相互独立地选自F，Cl，和OCH3的取代基单-或者二取代的；苄基，其是未取代的或者是用相互独立地选自F；Cl；CH3；OCH3；CF3；-O-CH2-O-的取代基单-或者二取代的；未取代的C2-4烷基-桥连的苯基；CH2-桥连的萘基，噻吩基，呋喃基或者吡啶基，每个是未取代的；未取代的C2H4-桥连的吲哚基；用CH3单取代的吲唑基。
特别优选的是选自下面的化合物或者其生理学上可相容的盐：
1 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；
2 4-(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
3 4-氧代-4-(1-噻吩-2-基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；
4 4-氧代-4-[1-(4-吡啶基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
5 4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；
6 4-(5-氟-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
7 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
8 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
9 4-(4-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
10 4-(4,4-二甲基-1-苯基-1,3-二氢异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
11 4-(7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
12 4-(5-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
13 4-(3-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
14 N-(2-氯苯基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
15 N-(2,1,3-苯并噻唑-4-基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
16 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
17 N-(2-呋喃基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
18 N-苄基-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
19 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
20 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
21 4-氧代-N-苯乙基-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
22 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
23 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；
24 N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
25 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸酰胺；
26 N-(2-氯苯基)-4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
27 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代丁酸酰胺；
28 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-呋喃基甲基)-4-氧代丁酸酰胺；
29 N-苄基-4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
30 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
31 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸酰胺；
32 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；
33 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；
34 N-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
35 N-(2-氯苯基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
36 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
37 N-(2-呋喃基甲基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
38 N-苄基-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
39 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
40 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
41 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；
42 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；
43 N-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
44 N-(2-氯苯基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
45 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
46 N-(2-呋喃基甲基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
47 N-苄基-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
48 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
49 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
50 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；
51 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
52 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-噻吩基甲基)丁酸酰胺；
53 N-[(2-氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
54 N-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
55 N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
56 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(p-甲苯基甲基)丁酸酰胺；
57 N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
58 N-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
59 N-[(2-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
60 N-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
61 N-[(2,5-二氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
62 N-(1-萘基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
63 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；
64 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；
65 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；
66 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-丙基丁酸酰胺；
67 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
68 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
69 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
70 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-6-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
71 4-(1-(2-甲基-丙-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
72 4-(1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
73 4-氧代-4-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺。
本发明的该取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和相应的酸，碱，盐和溶剂合物适于作为医学产品中的药物活性成分。
本发明因此还提供一种医学产品，其含有本发明的通式(1)的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其中基团 R1-R15具有上面给出的含义，和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质。
除了本发明的至少一种化合物之外，本发明的医学产品任选地包含合适的添加剂和/或辅助物质，包括载体材料，填料，溶剂，稀释剂，染料和/或粘合剂，并且可以作为注射溶液，滴剂或者汁液的形式，以液体剂型来使用，作为颗粒，片剂，丸粒，贴片，胶囊，膏药/喷膏或者气雾剂的形式，以半固体剂型来使用。辅助物质等的选择以及其用量的选择取决于医学产品是否通过口服，经口，肠胃外，静脉内，腹膜内，皮内，肌肉内，鼻内，面部，直肠或者局部手段(例如在皮肤上，黏膜或者眼睛内)来使用。片剂，锭剂，胶囊，颗粒，滴剂，汁液和糖浆形式的制剂适于口服使用；溶液，悬浮液，易于再制的干燥制剂和喷剂适于肠胃外，局部和摄入使用。本发明的化合物(其处于 沉淀物配料，溶解形式或者膏药形式，任选的添加有促进皮肤渗透的试剂)是合适的用于经皮使用的制剂。适于口服或者经皮使用的剂形可以将本发明的化合物基于延迟释放来给药。本发明的化合物还可以用于肠胃外长期沉淀物形式，例如植入剂或者植入泵，例如。本领域技术人员已知的其他另外的活性成分原则上可以加入到本发明的医学产品。
本发明的这些医学产品适于影响KCNQ2/3通道，并且发挥激动剂或者拮抗剂，特别是激动剂的作用。
本发明的医学产品优选适于治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3通道调节)。
本发明的医学产品优选适于治疗下面的一种或多种疾病：疼痛(优选选自急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛)，癫痫症，尿失禁，焦虑症，依赖症，躁狂症，双相型精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力异常相关的运动障碍和/或尿失禁。
本发明的医学产品特别优选适于治疗疼痛，最特别优选慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛和肌肉疼痛。
本发明的医学产品另外特别优选适于治疗癫痫症。
本发明还提供了本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质的用途，其用于制备医学产品，该医学产品用于治疗至少部分地通过KCNQ2/3通道调节的紊乱或者疾病。
优选给出的是本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质的用途，其用于制备医学产品，该医学产品用于治疗疼痛，优选选自急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫症，尿失禁，焦虑症，依赖症，躁狂症，双相型精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力异常相关的运动障碍和/或尿失禁。
特别优选的是本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质的用途，其用于制备医学产品，该医学产品用于治疗疼痛，最特别优选慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛和肌肉疼痛。
还特别优选的是本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质的用途，其用于制备用于治疗癫痫症的医学产品。
本发明还提供了本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质的用途，其用于治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3通道来调节)。
本发明还提供本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质，其用于治疗疼痛，优选选自急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫症，尿失禁，焦虑症，依赖症，躁狂症，双相型精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力异常相关的运动障碍和/或尿失禁。
特别优选的是本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质，其用于治疗疼痛，最特别优选慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛和肌肉疼痛。
特别优选的还是本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质，其用于治疗癫痫症。
本发明还提供了本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质的用途，其用于治疗紊乱或者疾病(其至少部分地通过KCNQ2/3通道调节)。
优选给出的是本发明的至少一种取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺和任选的一种或多种药物可相容的辅助物质的用途，其用于治疗疼痛，优选选自急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，肌肉疼痛和炎性疼痛的疼痛；癫痫症，尿失禁，焦虑症，依赖症，躁狂症，双相型精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力异常相关的运动障碍和/或尿失禁。
抗疼痛效用可以例如在Bennett或者Chung模型中证实(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.，A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H.和Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363)。抗癫痫症效用可以例如在DBA/2 小鼠模型中证实(De Sarro等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001，363，330-336)。
本发明的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺优选的EC50值最大为11 µM或者最大5 µM，更优选最大3 µM或者最大2 µM，甚至更优选最大1.5 µM或者最大1 µM，最优选最大0.8 µM或者最大0.6 µM和特别是最大0.4 µM或者最大0.2 µM。测量EC50值的方法是本领域技术人员已知的。该EC50值优选通过荧光计来测量，特别优选通过“Pharmacological experiments”中所述的方法来测量。
本发明还提供一种制备本发明的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺的方法。
用于下述反应的化学品和反应成分是市售可得的，或者可以通过本领域技术人员已知的常规方法来生产。
通用制备方法
方案1：
Figure 569795DEST_PATH_IMAGE011
方案2：
Figure 907235DEST_PATH_IMAGE012
在步骤1中，通式II的胺与通式III的琥珀酸酐在反应介质中反应来形成通式V的羧酸，该反应介质优选选自丙酮，乙腈，氯仿，二氧杂环己烷，二氯甲烷，乙醇，乙酸乙酯，硝基苯，甲醇和四氢呋喃，该反应任选是在无机碱(优选碳酸钾)或者有机碱(优选选自三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶和二异丙基乙胺)的存在下进行的，优选的反应温度是-20℃到160℃。
在步骤2中，通式IV的羧酸(其中PG代表C1-6烷基，优选甲基，乙基，异丙基或者叔丁基)与通式II的胺通过步骤4所述的方法反应来形成通式VI的化合物。
在步骤2中，可选择的，通式IV的化合物(其中PG代表C1-6烷基，优选甲基，乙基，异丙基或者叔丁基)首先在酸官能处活化，例如通过转化成相应的酸酰卤(优选酰氯)或者转化成反应性酯(优选五氟酚酯)而活化，然后与通式II的胺在反应介质(优选选自二乙醚，四氢呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺和二氯甲烷)中反应，添加或者不添加至少一种有机或者无机碱(例如三乙胺，二甲基氨基吡啶，吡啶或者二异丙基胺)，该反应任选是在至少一种有机碱(优选选自三乙胺，二甲基氨基吡啶，吡啶和二异丙基胺)或者有机碱的存在下进行的，优选的反应温度是-20℃到100℃。
在步骤3中，通式VI的羧酸酯(其中PG代表C1-6烷基，优选甲基，乙基，异丙基或者叔丁基)任选地在反应介质中(该介质优选选自丙酮，乙腈，氯仿，二氧杂环己烷，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃和水)或者在这些反应介质的混合物中，任选地在无机碱(优选LiOH或者NaOH)或者任选地在酸(优选甲酸，盐酸或者三氟乙酸)的存在下，任选地在三乙基硅烷，三异丙基硅烷或者乙二醇存在下，优选在-20℃到80℃的温度裂解，来形成通式V的羧酸。
在步骤4中，通式V的羧酸与通式VII的胺在反应介质中(该反应介质优选选自二乙醚，四氢呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺和二氯甲烷)，任选地在至少一种偶联剂存在下(该偶联剂优选选自1-苯并三唑氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，二环己基碳二酰亚胺(DCC)，二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，N'-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二酰亚胺(EDCI)，N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶并-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷亚胺鎓六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)，间(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt))，任选地在至少一种无机碱(优选选自碳酸钾和碳酸铯)或者有机碱(优选选自三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶和二异丙基乙基胺)存在下，优选在-70℃到150℃的温度，反应来形成通式I的化合物。
在步骤5中，通式VII的胺与通式III的琥珀酸酐通过步骤1所述的方法反应，来形成通式XVI的羧酸。
在步骤6中，通式VII的胺与通式VIII的羧酸通过步骤2所述的方法反应，来形成通式IX的化合物。
在步骤7中，通式IX的羧酸酯(其中PG代表C1-6烷基，优选甲基，乙基，异丙基或者叔丁基)通过步骤3所述的方法裂解，来形成通式XVI的羧酸。
在步骤8中，通式II的胺与通式XVI的羧酸通过步骤4所述的方法反应，来形成通式I的化合物。
方案3(Pictet-Spengler合成)：
Figure 550706DEST_PATH_IMAGE013
在步骤9中，通式X的胺与通式XI的酮或者醛(R2=H)在反应介质中(该反应介质优选选自乙腈，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，乙醇，甲醇，四氢呋喃，甲苯和二甲苯)，任选地在无机碱(优选碳酸钾)或者有机碱(优选选自三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶和二异丙基乙胺)存在下，优选在0℃-160℃的温度反应，来形成通式XII的亚胺。
在步骤10中，通式XII的亚胺任选地在反应介质中(该反应介质优选选自苯，乙醇，甲醇，甲苯，水和二甲苯)，并且加入酸(该酸优选选自盐酸，三氟乙酸或者三氟甲烷磺酸)，优选在0℃-160℃的温度进行环化，来形成通式II的化合物。
方案4(Bischler-Napieralski合成)：
Figure 885872DEST_PATH_IMAGE014
在步骤11中，通式X的胺与通式XIII的羧酸通过步骤4所述的方法反应，来形成通式XIV的酰胺。
在步骤12中，通式XIV的酰胺是在反应介质(该反应介质优选选自苯，氯仿，甲苯或者二甲苯)中，在合适的环化剂的存在下(该环化剂优选是磷酰三氯或者五氯化磷)，任选地加入五氧化二磷，优选地在20℃-150℃的温度进行环化，来形成通式XV的化合物。
在步骤13中，通式XIV的化合物是在反应介质(该反应介质优选选自二乙醚，乙醇，乙酸，甲醇和四氢呋喃)中，在合适的还原剂存在下(该还原剂优选选自硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化锂铝或者氢)，任选地加入催化剂(该催化剂优选选自钯，铂，氧化铂或者阮内镍(Raney镍))，任选地加入有机碱(该有机碱选自氨，三乙胺和二异丙基乙胺)，优选在-20℃到100℃温度进行还原，来形成通式II'(R2=H)的化合物。
合成实施例的说明
缩写
AcOH 乙酸
aq. 含水
盐水 饱和的NaCl水溶液
d 天
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二酰亚胺盐酸
EE 乙酸乙酯
醚 二乙醚
sat. 饱和的
h 小时
HATU 间-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOAt 7-氮杂-1-羟基-1H-苯并三唑
HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑
sol. 溶液
m/z 质荷比
M 摩尔浓度
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
max. 最大
min 分钟
MS 质谱学
N/A 不能获得
NEt3 三乙胺
PS 碳二酰亚胺，具有下面结构的聚合物键合的碳二酰亚胺：
Figure 677111DEST_PATH_IMAGE015
载量：0.9-1.4mmol/g
粒度：75-150 µm
PPA 多磷酸
RG 瑞替加滨
RT 室温23 ±7℃
SC 在硅胶上的柱色谱
THF 四氢呋喃
vv 体积比
没有明确描述的全部起始材料是市售可得的(供应商可以例如在来自MDL，San Ramon，US的Symyx® Available Chemicals Database中找到)，或者它们的合成已经准确地描述在专业文献(试验方法可以例如在来自Elsevier，Amsterdam，NL的Reaxys® database中找到)中，或者可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
硅胶60(0.040-0.063mm)被用作柱色谱(SC)的固定相。
全部中间体和实施例化合物的分析表征是依靠1H-NMR光谱来进行的。对于全部的实施例化合物和所选择的中间体还进行了质谱分析(MS，m/z，对于[M+H]+规定的)。
中间体的合成
中间体VVV01的合成：4-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸
将15.0g(85.6mmol)的(3-(三氟甲基)苯基)甲基胺在醚(40ml)中的溶液在30min内逐滴加入到7.5g(85.6mmol)的琥珀酸酐在醚(450ml)中的悬浮液中。然后将该混合物在室温搅拌72h。过滤和干燥所获得的沉积物。在残留物进行柱色谱(EE/MeOH 1：1)后，获得了10.4g(37.8mmol，44%)的4-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸。
中间体 VVV04的合成：4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸
a)N-(4-氟苯乙基)苯并酰胺的合成
将1.5g(10.8mmol)的HOAt加入到15.0g(108.0mmol)的4-氟苯乙基胺和13.2g(108.0mmol)的苯甲酸在DCM中的溶液中，然后将该混合物冷却到0℃。然后将22.8g(119.0mmol)的EDC在这个温度加入，将该混合物然后在RT搅拌16 h。该反应溶液然后用1M盐酸水溶液(2 x300ml)，2M NaOH水溶液(300ml)和盐水(200ml)相继清洗。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩成小体积。获得了作为残留物的20.5g(84.2mmol，78%)的N-(4-氟苯乙基)苯并酰胺。
b)7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成
将12.5g(51.4mmol)的N-(4-氟苯乙基)苯并酰胺和多磷酸(150ml)的混合物在150℃加热5天。然后将该热溶液倾倒到水中，通过加入NaHCO3来猝灭该反应。将其用DCM(3 x300ml)萃取。将合并的有机相用盐水(300ml)清洗，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩成小体积。获得了作为残留物的3.2g的粗产物7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉，其不进行另外的净化而进一步反应。
c)7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
将0.65g(17.1mmol)的NaBH4分份加入到3.2g(最大14.2mmol)的粗产物7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉在EtOH(80ml)中的溶液中，然后在RT搅拌该混合物16 h。然后将该混合物在真空浓缩到小体积，用DCM(200ml)容纳残留物。将它用水清洗，将水相用DCM(2 x150ml)萃取。将合并的有机相用盐水清洗，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩成小体积。获得了作为粗产物的7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其不进行另外的净化而进一步反应。
d)4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸的合成
将5.0g(49.7mmol)的琥珀酸酐和4.0ml(28.4mmol)的NEt3相继加入到粗产物7-氟-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(最大14.2mmol)在MeCN(200ml)中的溶液中，然后在RT搅拌该混合物16 h。然后将它在真空浓缩到小体积，用饱和的NaHCO3水溶液(300ml)容纳残留物。将它用DCM(2 x200ml)萃取。将合并的有机相用1M盐酸水溶液(200ml)清洗，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩成小体积。残留物进行柱色谱(庚烷/EE 1：1 +1%AcOH)产生了1.72g(5.3mmol，10%，在3个阶段上)的4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸。
中间体 VVV06的合成：4-(7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸
a)N-(4-甲氧基苯乙基)苯并酰胺的合成
4.98g(19.5mmol，98%)的N-(4-甲氧基苯乙基)苯并酰胺的合成采用了a)中所述的用于中间体 VVV04的方法来进行的。
b)7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成
将4.0g(15.7mmol)的N-(4-甲氧基苯乙基)苯并酰胺和21.1ml(227.0mmol)的POCl3在MeCN(120ml)中的混合物回流16 h。该混合物然后真空浓缩到小体积，用MeOH提取，并且再次真空浓缩到小体积。将这个步骤重复3次。获得了作为残留物的24.65g的粗产物7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉，其不进行另外的净化而进一步反应。
c)7-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
将来自b)的24.65g(最大15.7mmol)的粗产物通过c)中用于中间体 VVV04所述的方法来反应，来形成7-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。将所获得的6.81g粗产物不进一步净化而使用。
d)4-(7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸的合成
将来自c)的6.81g粗产物通过d)中所述的用于中间体 VVV04的方法来反应，来形成4-(7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸。获得了2.2g(6.5mmol，41%，在3个阶段中)的4-(7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸。
中间体 VVV09的合成：4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸
a)7-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
将12.0g(89mmol)的2-对甲苯基乙基胺和11.21ml(111mmol)的苯甲醛在PPA(300g)中的混合物在100℃加热5天。在冷却到RT后，将它倾倒到饱和的K2CO3水溶液(1200ml)中。在加入DCM(300ml)后，将它在RT搅拌50min。然后分离该相，用DCM(2 x500ml)萃取水相。合并有机相，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。获得了作为粗产物的16.3g的7-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其不进行另外的净化而进一步反应。
b)4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸的合成
将25.5g(255mmol)的琥珀酸酐和20.3ml(146mmol)的NEt3相继加入到来自a)的16.3g的粗产物7-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉在MeCN(300ml)中的溶液中，并且将该混合物在RT搅拌16 h。然后将它真空浓缩到小体积。用DCM(400ml)容纳该残留物。然后将它用饱和的NaHCO3水溶液清洗。用DCM(2 x400ml)萃取水相。将所收集的有机相用1N盐酸水溶液(400ml)和用盐水清洗，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。残留物的柱色谱(梯度庚烷/EE 1：1 → 庚烷/EE/AcOH 2：2：1)和随后残留物从EE的结晶产生了6.79g(21mmol，24%，在2个阶段上)的4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸。
中间体 VVV12的合成：4-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
将4Ǻ分子筛(10g)加入到1.06g(10.0mmol)的苯甲醛和1.35g(10.0mmol)的2-苯基丙基胺在甲苯(45ml)中的溶液中，将该混合物回流4 h。在冷却到RT后，通过硅藻土过滤该混合物，将滤出液真空浓缩到小体积。将该残留物溶解到TFA(90ml)中，将该溶液在120℃加热20 h。然后将它真空浓缩到小体积，并且用2N的NaOH水溶液碱化。然后将它用EE萃取。将该有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。残留物的柱色谱(己烷/EE 7：3)产生了1.74g(7.8mmol，78%)的4-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
中间体 VVV14的合成：4,4-二甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
a)N-(2-甲基-2-苯基丙基)苯并酰胺的合成
将4.0ml(30mmol)的NEt3和4.22g(30mmol)的苯甲酰氯在0℃相继加入到1.86g(10.0mmol)的2-甲基-2-苯基丙基胺盐酸在DCM(30ml)中的溶液中，并且将该混合物在RT搅拌1 h。然后将它用DCM稀释，并且用10%的盐酸水溶液、饱和的Na2CO3水溶液和盐水进行清洗。将该有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。获得作为残留物的2.48g(9.8mmol，98%)的N-(2-甲基-2-苯基丙基)苯并酰胺，其不进行另外的净化而进一步反应。
b)4,4-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉的合成
将1.42g(10.0mmol)的P2O5和POCl3(4ml)加入到1.27g(5.0mmol)的N-(2-甲基-2-苯基丙基)苯并酰胺在二甲苯(20ml)中的溶液中，并且将该混合物在150℃加热3 h。在冷却到RT后，将混合物真空浓缩到小体积。将该残留物用20%的NaOH水溶液碱化。然后将它用EE萃取，将该有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。获得作为残留物的634mg(2.7mmol)的4,4-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉，其不进行另外的净化而进一步反应。
c)4,4-二甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
将471mg(2.0mmol)的4,4-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉在MeOH(6ml)中的溶液冷却到0℃，并且分份加入151mg(4.0mmol)的NaBH4。在RT搅拌3 h后，加入饱和的NH4Cl水溶液。然后真空下除去大部分的甲醇，并且用EE萃取该残留物。将该有机相用盐水清洗，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。获得作为残留物的19mg(0.08mmol，4%)的4,4-二甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，其不进行另外的净化而进一步反应。
另外的中间体的合成
另外的中间体的合成是通过已经描述过的方法来进行的。表1表示了通过该方法所制备的化合物。在每种情况，所用的起始材料和试剂是本领域技术人员显而易见的。
表1：
中间体 化学名称 制备所类似的中间体 产率[%]
VVV02 4-氧代-4-(2-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸 VVV01 28
VVV03 4-氧代-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸 VVV01 30
VVV05 4-(5-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV04 12(4个阶段)
VVV07 4-(5-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV06 51(4个阶段)
VVV08 4-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV04 d) 58
VVV10 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV09 25(2个阶段)
VVV11 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV09 30(2个阶段)
VVV13 3-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉 VVV12 39
VVV15 4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV09 75(2个阶段)
VVV16 4-(1-环己基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV09 58(2个阶段)
VVV17 4-(1-(2-甲基-丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV09 98(2个阶段)
VVV18 4-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸 VVV09 84(2个阶段)
实施例化合物的合成
实施例化合物1的合成：4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺
将1.98g(~2.0mmol)的PS碳二酰亚胺树脂加入到209mg(1.0mmol)的1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和275mg(1.0mmol)的4-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸(中间体 VVV01)在DCM和DMF混合物(82ml，40：1 vv)的溶液中，将该混合物在RT摇动16 h。然后滤出树脂，并且将它用DCM和MeOH清洗。将滤出液真空浓缩到小体积。残留物的柱色谱(DCM/EtOH 40：1)产生了287mg(0.6mmol，62%)的4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺。MS：m/z467.2 [M+H]+。
实施例化合物3的合成：4-氧代-4-(1-噻吩-2-基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺
将236mg(1.1mmol)的1-(噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，380mg(1.0mmol)的HATU和263 µl(1.9mmol)的NEt3相继加入到275mg(1.0mmol)的4-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸(中间体 VVV01)在THF(8ml)中的溶液中，然后将该混合物在RT搅拌24 h。然后将它用EE(30ml)稀释，并且用4M的NH4Cl水溶液和用1M的NaHCO3水溶液清洗两次。将该有机相在MgSO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。残留物的柱色谱(EE)产生了410mg(0.87mmol，87%)的4-氧代-4-(1-噻吩-2-基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺。MS：m/z 473.1 [M+H]+。
实施例化合物5的合成：4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺
将200mg(0.61mmol)的4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁酸(中间体 VVV04)和88.0 µl(0.61mmol)的3-三氟甲基苄基胺在DCM(15ml)中的溶液冷却到0℃，然后相继加入8.3mg(0.06mmol)的HOAt和129mg(0.67mmol)的EDC。将该混合物然后在室温搅拌16 h。将该反应溶液倾倒到水(75ml)中，并且用DCM(2 x75ml)萃取。将该合并的有机相用1M的NaOH水溶液(100ml)和盐水清洗，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。残留物的柱色谱(庚烷/EE 1：1 +2%7N NH3的MeOH溶液)产生了240mg(0.50mmol，81%)的4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺。MS：m/z485.2 [M+H]+。
实施例化合物9的合成：4-(4-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺
将384mg(2.0mmol)的EDC，306 µl(1.8mmol)的DIPEA和135mg(1.0mmol)的HOBt加入到275mg(1.0mmol)的4-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基氨基)丁酸(中间体 VVV01)在DCM(13ml)中的溶液中，将该混合物在RT搅拌5min。然后加入268mg(1.2mmol)的4-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉，将该混合物在RT搅拌另外2 h。将它然后用DCM稀释，用10%的盐酸水溶液，饱和的Na2CO3水溶液，饱和的NH4Cl水溶液和盐水连续清洗。将该有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩到小体积。残留物的柱色谱(己烷/EE 7：3)产生了346mg(0.72mmol，72%)的4-(4-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺。MS：m/z 481.2 [M+H]+。
实施例化合物14-73的自动合成
将相应的取代的4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-丁酸衍生物(100 µmol，0.05 M的DCM(2ml)溶液或者DCM/THF混合物(3：1 vv，2ml)溶液)放入RT的干燥处理的玻璃缸，其是用隔片盖密封的，并且加入羰基二咪唑(105 µmol，0.05 M的DCM(1ml)溶液)。在RT反应1 h的时间后，在RT加入相应的胺衍生物(100 µmol，0.1 M的DCM(1ml)溶液)。在RT搅拌16 h后，将该混合物用水(3ml)水解，将该反应容器排干，用DCM(2.5ml)冲洗。相分离，将有机相重新用水(3ml)清洗，然后用盐水(3ml)清洗。真空除去溶剂，通过HPLC净化该产物。通过质谱法进行分析，并且寻找全部化合物的规定m/z(M+H]+。
另外的实施例化合物的合成
另外的实施例化合物的合成是通过已经描述过的方法来进行的。表2表示了通过该方法所制备的化合物。在每种情况，所用的起始材料和试剂是本领域技术人员显而易见的。
表2：
实施例 化学名称 制备所类似的实施例 产率[%] MSm/z [M+H]+
2 4-(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 1 38 405.2
4 4-氧代-4-[1-(4-吡啶基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 3 42 468.2
6 4-(5-氟-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 5 92 485.2
7 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 3 55 467.2
8 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 3 68 467.2
10 4-(4,4-二甲基-1-苯基-1,3-二氢异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 9 49 495.2
11 4-(7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 5 18 497.2
12 4-(5-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 5 14 497.2
13 4-(3-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 5 52 481.2
14 N-(2-氯苯基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 419.1
15 N-(2,1,3-苯并噻唑-4-基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 443.1
16 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 439.2
17 N-(2-呋喃基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 389.2
18 N-苄基-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 399.2
19 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 400.2
20 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 429.2
21 4-氧代-N-苯乙基-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 413.2
22 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 400.2
23 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺 14-73 N/A 427.2
24 N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 452.2
25 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 443.2
26 N-(2-氯苯基)-4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 447.2
27 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 467.2
28 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-呋喃基甲基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 417.2
29 N-苄基-4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 427.2
30 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 428.2
31 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 457.2
32 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺 14-73 N/A 441.2
33 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺 14-73 N/A 455.3
34 N-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 429.2
35 N-(2-氯苯基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 433.2
36 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 453.2
37 N-(2-呋喃基甲基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 403.2
38 N-苄基-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 413.2
39 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 414.2
40 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 443.2
41 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺 14-73 N/A 427.2
42 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺 14-73 N/A 441.2
43 N-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 429.2
44 N-(2-氯苯基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 433.2
45 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 453.2
46 N-(2-呋喃基甲基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 403.2
47 N-苄基-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 413.2
48 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 414.2
49 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺 14-73 N/A 443.2
50 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺 14-73 N/A 427.2
51 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 414.2
52 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-噻吩基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 405.2
53 N-[(2-氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 433.2
54 N-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 467.1
55 N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 467.1
56 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(p-甲苯基甲基)丁酸酰胺 14-73 N/A 413.2
57 N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 443.2
58 N-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 417.2
59 N-[(2-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 417.2
60 N-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 417.2
61 N-[(2,5-二氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 435.2
62 N-(1-萘基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺 14-73 N/A 449.2
63 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺 14-73 N/A 365.2
64 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺 14-73 N/A 365.2
65 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺 14-73 N/A 379.2
66 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-丙基丁酸酰胺 14-73 N/A 351.2
67 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺 14-73 54 481.2
68 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺 14-73 51 481.2
69 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺 14-73 59 481.2
70 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-6-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺 14-73 N/A 495.2
71 4-(1-(2-甲基-丙-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 14-73 N/A 447.2
72 4-(1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 14-73 N/A 473.2
73 4-氧代-4-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺 14-73 N/A 485.2
药理学试验
使用电压敏感性染料的荧光化验
表达KCNQ2/3通道的人CHO-K1细胞与下面的物质一起在37℃，5%CO2和95%湿度的细胞培养瓶(例如80 cm2 TC烧瓶，Nunc)中培养：DMEM-高葡萄糖(Sigma Aldrich，D7777)，其包括10%的FCS(PAN Biotech，例如3302-P270521)，或者可选择的MEM α介质(1x，液体，Invitrogen，#22571)，10%的胎牛血清(FCS)(在活体外，#10270-106，热失活的)和必需选择的抗体。
在播种出来用于测量之前，将该细胞用不具有Ca2+/Mg2+的1 x DPBS缓冲液(例如Invitrogen，#14190-094)清洗，并且依靠Accutase(PAA Laboratories，#L11-007)(用Accutase在37℃培养15min)从培养容器的底部分离。因此存在的细胞数是使用CASYTM细胞计数器(TCC型号，Schärfe System)来测量的，目的是随后将20000-30000个细胞/孔/100 μl的所述营养介质(取决于对于单个细胞系来说最佳的密度)施用到CorningTM CELLBINDTM类型的96孔测量板(平坦透明底黑聚苯乙烯微板，#3340)上。然后在室温进行培养1小时，不用吹气或者调整湿度，随后在37℃，5%CO2和95%湿度培养24小时。
来自Membrane Potential Assay Kit的电压敏感性荧光染料(RedTM 散装形式部件R8123，用于FLIPR，MDS Analytical TechnologiesTM)是如下来制备的：将一容器含量的Membrane Potential Assay Kit Red Component A溶解到200ml的细胞外缓冲液(ES缓冲剂，120mM NaCl，1mM KCl，10mM HEPES，2mM CaCl2，2mM MgCl2，10mM葡萄糖；pH7.4)中。在除去营养介质后，将细胞用200 μl的ES缓冲剂清洗，然后用上面制备的100 μl的染料溶液覆盖一层，并且在室温遮光培养45min。
荧光测量是用BMG Labtech FLUOstarTM，BMG Labtech NOVOstarTM或者BMG Labtech POLARstarTM仪器(525nm激励，560nm发射，底部读数模式)来进行的。在染料培养后，将50 μl的处于期望浓度的待测试物质，或者用于对照目的50 μl的ES缓冲剂，引入到测量板的分别的腔中，并且在室温培养30min，同时遮光。然后测量该染料的荧光强度5min，每个孔的荧光值 F1因此是在给定的，不变的时间测量的。然后将15 μl的100mM KCl溶液(最终浓度92mM)加入到每个孔中。随后测量荧光的变化，直到获得全部的相关测量值(主要是5-30min)为止。在KCl施用后给定的时间，测量荧光值 F2，在这种情况中处于荧光峰的时间。
为了计算，将荧光强度F2与荧光强度 F1比较，并且由此来确定目标化合物对于钾通道的激动剂活性。F2和F1如下来计算：
Figure 755925DEST_PATH_IMAGE016
为了确定物质是否具有激动剂活性，
Figure 316220DEST_PATH_IMAGE017
例如可以与对照细胞的
Figure 87867DEST_PATH_IMAGE018
比较。
Figure 38505DEST_PATH_IMAGE019
是如下来确定的：向反应批次中仅仅加入缓冲溶液来代替待测试的物质，确定荧光强度的值F1K，加入上述钾离子，并且测量荧光强度的值 F2K。然后如下计算F2K和F1K：
Figure 986257DEST_PATH_IMAGE020
如果大于
Figure 343606DEST_PATH_IMAGE022
，则物质具有对钾通道的激动剂活性：
Figure 781541DEST_PATH_IMAGE023
独立于
Figure 202158DEST_PATH_IMAGE024
与
Figure 737044DEST_PATH_IMAGE025
的比较，还可以得出如果观察到
Figure 850494DEST_PATH_IMAGE026
随着目标化合物剂量的增加而增加，则该目标化合物具有激动剂活性。
EC50和IC50值的计算是借助于Prism v4.0软件(GraphPad SoftwareTM)来进行的。
电压钳测量
为了确认所述物质的KCNQ2/3激动剂作用，电生理学上，以电压钳模式在稳定转染的hKCNQ2/3 CHO-K1细胞系上进行了膜片-钳测量(Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches, Pfluger's Arch.1981 Aug;391(2):85-100)。在千兆封口形成后，将细胞首先夹在-60mV的保持电势。然后施加至多+20mV电势的去极化电压跳跃(增量：20mV，持续时间：1 s)，来确认KCNQ2/3-典型电流的功能表达。该物质是在-40mV的电势测量的。首先，记录每个细胞的通过瑞替加滨(10 µM)在-40mV所诱导的电流增加，作为正对照。在完全洗去瑞替加滨作用(持续时间：80 s)后，施加测试物质(10 µM)。将该测试物质诱导的电流增加相对于瑞替加滨作用进行校正，并且以相对效用来表示(参见下面)。
在大鼠体内的福尔马林试验
该福尔马林试验(Dubuisson，D.和Dennis，S.G.，1977，Pain，4，161 –174)是一种用于急性和慢性疼痛的模式。在此处所述的该试验中，分析了慢性疼痛的组分(福尔马林试验的第II阶段；在福尔马林使用后21-27min的时间间隔)。
使用注射到一个后爪的背侧中的单个福尔马林来在允许自由移动的试验动物中诱导双相疼痛响应，并且通过三个清楚区分的行为模式来记录该响应。
将福尔马林以为50 µl体积和5%的浓度皮下给药到每个动物右边后爪的背侧中。待试验的介质和物质是在福尔马林注射前5分钟静脉内给药或者是在福尔马林注射前30分钟口服的。
观察特定行为的变化，例如抬爪和摇爪，动物体重变化以及咬舔反应，并且在福尔马林使用后60分钟连续记录。该行为变化是不同权重的(分数0-3)，并且使用下式计算疼痛率(PR)：
PR = [(T0 x0)+(T1 x1)+(T2 x2)+(T3 x3)/180。
T0 ，T1 ，T2 ，T3 每个对应于动物表现出行为0，1，2或者3的时间(秒)。
使用Sprague Dawley大鼠(Janvier，比利时)作为动物门类。该动物的体重是180-200g。组大小是n =10。
药理学数据
上述药理学模型的结果汇总在表3中。
表3
Figure 775724DEST_PATH_IMAGE027
对比试验
将本发明的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺是通过比从WO2008/046582已知的取代的四氢吡咯并吡嗪的提高的生物体外和生物体内效力来表征的，如下面所示的对比试验：
Figure 62349DEST_PATH_IMAGE028
WO2008/046582中的实施例 no.2
Figure 123846DEST_PATH_IMAGE029
本发明的化合物1
Figure 470514DEST_PATH_IMAGE030
WO2008/046582的实施例 no.76
本发明的化合物3
Figure 911040DEST_PATH_IMAGE032
。

Claims (12)

1.具有通式(1)的取代的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，其处于游离化合物或者生理学上可相容的酸或者碱的盐的形式：
Figure 705395DEST_PATH_IMAGE001
，
其中
R0代表C1-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者C1-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；
R1代表F；Cl；Br；CN；C1-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的杂芳基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的芳基，其中该烷基链能够是未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；
R2代表H；F；Cl；Br；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
或者R1和R2与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，每个任选地稠合到(杂)芳基上，所述(杂)芳基是未取代的或者单-或多取代的；
R3，R4，R5和R6每个相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；-O-(C1-8烷基)-O-；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；或者S(=O)2N(R0)2；
R7，R8，R9，R10每个相互独立地代表H；F；Cl；Br；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
R11代表H；F；Cl；Br；CN；R0；
R12代表H；F；Cl；Br；CN；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
R13代表H；F；Cl；Br；CN；C1-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者C2-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；
R14代表H；F；Cl；Br；CN；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，任选地稠合到(杂)芳基上，所述(杂)芳基是未取代的或者单-或多取代的；
或者R11和R12；或者R13和R14，与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，每个任选地稠合到(杂)芳基，所述(杂)芳基是未取代的或者单-或多取代的；
R15代表R0；
其中“烷基，-取代的”，“杂烷基，-取代的”，“杂环基，-取代的”和“环烷基，-取代的”代表用下面的取代基各自相互独立地取代一个或多个氢原子：F；Cl；Br；I；CN；CF3；=O；=NH；=C(NH2)2；NO2；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；S(=O)2N(R0)2；
其中“芳基，-取代的”和“杂芳基，-取代的”代表用下面的取代基各自相互独立地取代一个或多个氢原子：F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)H；C(=O)R0；CO2H；C(=O)OR0；CONH2；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；O-S(=O)2NH2；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；NH2；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；NH-C(=O)-NH2；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；NH-S(=O)2OH；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；NH-S(=O)2NH2；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；SH；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；S(=O)2OH；S(=O)2OR0；S(=O)2NH2；S(=O)2NHR0；S(=O)2N(R0)2。
2.权利要求1的4-氧代丁酸酰胺，其中：
R1代表C1-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3-7环烷基；芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的杂芳基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；或者未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的芳基，其中该烷基链能够是未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；
R2代表H；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基。
3.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中：
R3，R4，R5和R6每个相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；-O-(C1-8烷基)-O-；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；OCF3；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SCF3；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2。
4.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中
R7，R8，R9，R10相互独立地代表H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基。
5.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中
R11代表H；F；Cl；Br；CN；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C1-4烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
R13代表H；F；Cl；Br；CN；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；C2-4烷基-桥连的苯基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的，任选地稠合到苯基，所述苯基是未取代的或者单-或多取代的。
6.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中
R12和R14每个相互独立地代表H；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基。
7.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中
R15代表C3-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3-7环烷基；未取代的或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C1-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的。
8.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其具有通式(2)，
Figure 560218DEST_PATH_IMAGE002
，
其中
R1代表C1-10烷基或者C2-10杂烷基，每个是饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3-7环烷基；苯基或者噻吩基，每个是未取代的或者单-或多取代的；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基；未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的苯基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的；或者未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的噻吩基，其中该烷基链能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
R3，R4，R5和R6每个相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2；
R7，R8，R9，R10每个相互独立地代表H；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-4烷基；
R11和R13各自独立地代表H；饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；
或者R11和R13与键合它们的碳原子一起作为环成员形成 C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
R15代表饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C3-10烷基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C3-7环烷基；未取代的或者单-或多取代的芳基或者杂芳基；饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的C1-8烷基-桥连的C3-7环烷基，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的；C1-8烷基-桥连的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的，其中该烷基链在每种情况中能够是支化的或者未支化的、饱和的或者不饱和的、未取代的、单-或者多取代的。
9.前述权利要求之一的4-氧代丁酸酰胺，其中
R15代表饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C3-10烷基；或者选自下面的亚结构A，B或者C，
，
其中
n =0，1，2，3，4，5，6，7或者8；
m =0，1，2或者3；
环X能够包含一个或者两个N原子作为环成员；
环Y包含至少1个选自 N，O或者S的杂原子，并且能够包含至多3个相互独立地选自 N，O或者S的杂原子；和/或能够包含一个或两个双键；
R18和R19相互独立地表示H；F；Cl；Br；I；NO2；CF3；CN；R0；C(=O)(R0或者H)；C(=O)O(R0或者H)；C(=O)N(R0或者H)2；OH；OR0；O-(C1-8烷基)-O；O-(C1-8烷基)-O-C1-8烷基；N(R0或者H)2；N(R0或者H)-C(=O)-R0；N(R0或者H)-C(=O)-N(R0或者H)2；SH；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或者H)；S(=O)2-N(R0或者H)2H；
或者R18和R19与键合它们的碳或者氮原子一起作为环成员形成稠合到苯基或者杂芳基环上的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；或者稠合到该苯基或者杂芳基环上的C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
R20和R21相互独立地表示H或者饱和的或者不饱和的；支化的或者未支化的、未取代的或者单-或多取代的C1-10烷基；C3-7环烷基或者杂环基，每个是饱和的或者不饱和的、未取代的或者单-或多取代的；
或者R20和R21与键合它们的碳或者杂原子一起作为作为环成员形成稠合到环Y上的芳基或者杂芳基，每个是未取代的或者单-或多取代的；
R22和R23相互独立地表示H；或者饱和的或者不饱和的、支化的或者未支化的、未取代的C1-10烷基。
10.权利要求1的4-氧代丁酸酰胺，其选自：
1 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；
2 4-(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
3 4-氧代-4-(1-噻吩-2-基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；
4 4-氧代-4-[1-(4-吡啶基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
5 4-(7-氟-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代-N-(3-(三氟甲基)苄基)丁酸酰胺；
6 4-(5-氟-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
7 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
8 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
9 4-(4-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
10 4-(4,4-二甲基-1-苯基-1,3-二氢异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
11 4-(7-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
12 4-(5-甲氧基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
13 4-(3-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
14 N-(2-氯苯基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
15 N-(2,1,3-苯并噻唑-4-基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
16 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
17 N-(2-呋喃基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
18 N-苄基-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
19 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
20 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
21 4-氧代-N-苯乙基-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
22 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
23 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；
24 N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
25 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸酰胺；
26 N-(2-氯苯基)-4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
27 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-氧代丁酸酰胺；
28 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-呋喃基甲基)-4-氧代丁酸酰胺；
29 N-苄基-4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
30 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
31 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸酰胺；
32 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；
33 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；
34 N-(4-甲氧基苯基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
35 N-(2-氯苯基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
36 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
37 N-(2-呋喃基甲基)-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
38 N-苄基-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
39 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
40 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
41 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；
42 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(3-苯基丙基)丁酸酰胺；
43 N-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
44 N-(2-氯苯基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
45 N-(1-甲基-6-吲唑基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
46 N-(2-呋喃基甲基)-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
47 N-苄基-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
48 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
49 N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代丁酸酰胺；
50 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-苯乙基丁酸酰胺；
51 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-(4-吡啶基甲基)丁酸酰胺；
52 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(2-噻吩基甲基)丁酸酰胺；
53 N-[(2-氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
54 N-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
55 N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
56 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-(对甲苯基甲基)丁酸酰胺；
57 N-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
58 N-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
59 N-[(2-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
60 N-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
61 N-[(2,5-二氟苯基)甲基]-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
62 N-(1-萘基甲基)-4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁酸酰胺；
63 4-(7-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；
64 4-(5-甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；
65 4-(5,7-二甲基-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-丙基丁酸酰胺；
66 4-氧代-4-(1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-丙基丁酸酰胺；
67 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
68 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
69 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[2-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
70 4-氧代-4-(1-(2-甲苯基)-6-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
71 4-(1-(2-甲基-丙-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
72 4-(1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-N-[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]丁酸酰胺；
73 4-氧代-4-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸酰胺；
或者其生理学上可相容的盐。
11.医学产品，含有权利要求1-10之一的至少一种的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺，和任选的合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的另外的活性成分，所述的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺处于其单独立体异构体或者混合物，其游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式。
12.权利要求1-10之一的四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺的用途，该四氢异喹啉基-4-氧代丁酸酰胺处于其单独立体异构体或者混合物，其游离化合物和/或其生理学上可相容的盐的形式，其用于制备医学产品，该医学产品用于治疗疼痛，癫痫症，尿失禁，焦虑症，依赖症，躁狂症，双相型精神障碍，偏头痛，认知疾病，肌张力异常相关的运动障碍和/或尿失禁。
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