KR20110100651A - Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ４-（１,２,３,４-테트라하이드로이소퀴놀린-２-일）-４-옥소부티르산 아미드 - Google Patents

Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ４-（１,２,３,４-테트라하이드로이소퀴놀린-２-일）-４-옥소부티르산 아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드, 이들의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 의약 제품, 및 의약 제품을 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＫＣＮＱ２／３ 조절제로서의 치환된 ４-（１,２,３,４-테트라하이드로이소퀴놀린-２-일）-４-옥소부티르산 아미드{Substituted 4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxo-butyric acid amide as KCNQ2/3 modulators}
본 발명은 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드, 이들의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 의약 제품(medicinal product), 및 상기 의약 제품을 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
통증, 특히 신경병증 통증은 약제에 있어 매우 중요하다. 효과적인 통증 요법이 전세계적으로 필요하다. 또한, 만성 및 비-만성 통증 상태에 대한 표적화된 환자-적합 치료(이는 환자에 대한 통증의 성공적이고 만족스러운 치료로 이해된다)를 찾기 위한 활동에 대한 긴박한 필요성이 응용 진통제 및 통각에 대한 기본 연구 분야에서 최근에 발표된 다수의 과학 문헌들에 수록되어 있다.
만성 통증의 병리생리학적 특징은 뉴런의 과다흥분이다. 뉴런 흥분성은 K+ 채널의 활성에 의해 결정적으로 영향을 받으며, 이는 K+ 채널이 세포의 휴지 전위 및 이에 따른 흥분성 역치를 상당히 결정하기 때문이다. 분자 서브타입 KCNQ2/3(Kv7.2/7.3)의 이형 K+ 채널은 중추신경계(해마, 편도) 및 말초신경계(후근절)의 다양한 영역의 뉴런에서 발현되며, 이의 흥분성을 조절한다. KCNQ2/3 K+ 채널의 활성화는 세포막의 과분극화를 야기하고, 이에 따라 이들 뉴런의 전기적 흥분성을 감소시킨다. 후근절의 KCNQ2/3-발현 뉴런은 말초로부터 척수로의 통각 자극 전달에 관여된다[참조: Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36].
따라서, KCNQ2/3 효능제(agonist) 레티가빈에 대한 전임상 신경병증 및 염증성 통증 모델에서 진통 활성을 검출할 수 있었다[참조: Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390].
따라서, KCNQ2/3 K+ 채널은 통증, 특히 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증 및 근육 통증[참조: Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103], 특히 신경병증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료를 위한 적합한 출발점을 나타낸다.
또한, KCNQ2/3 K+ 채널은 다수의 추가 질환, 예를 들어, 편두통[참조: US2002/0128277], 인지 질환[참조: Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748], 불안 상태[참조: Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92], 간질[참조: Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74], 요실금[참조: Streng et al., J Urol 2004;172: 2054-2058], 의존성[참조: Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88], 조증/양극성 장애[참조: Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53], 근긴장이상-관련된 운동이상[참조: Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53]의 치료를 위한 적합한 표적이다.
KCNQ2/3 K+ 채널에 대해 친화성을 갖는 치환된 테트라하이드로피롤로피라진은 선행 기술[참조: WO 2008/046582]에 공지되어 있다.
단지 KCNQ2/3에 대한 친화성(잠재력, 효능)에 대해서만이 아닌, 필적하거나 더욱 우수한 특성을 갖는 추가의 화합물이 필요하다.
예를 들어, 대사 안정성, 수성 매질에서의 용해도 또는 화합물의 투과성을 개선하는 것이 유리할 수 있다. 이들 인자들은 경구 생물학적 이용성에 유리한 효과를 나타낼 수 있거나 PK/PD(약동학적/약력학적) 프로필을 변화시킬 수 있어, 예를 들어, 보다 유리한 작용 기간을 이끌 수 있다.
의약 제품을 흡수 및 배출하는데 관여되는 전달자 분자와의 약한 상호작용 또는 상호작용 부재가 또한 개선된 생물학적 이용가능성 및 단지 낮은 의약 제품 상호작용에 대한 표시로서 고려될 수 있다. 또한, 의약 제품의 분해 및 배출에 관여되는 효소와의 상호작용은 가능한 한 낮아야 하며, 이는 이러한 시험 결과가 마찬가지로, 의약 제품 상호작용이 있더라도 단지 낮거나 심지어는 없다는 것이 예상된다는 것을 나타내기 때문이다.
화합물이 KCNQ 부류의 다른 수용체에 대해, 예를 들어, KCNQ1, KCNQ3/5 또는 KCNQ4에 대해 고도의 선택성(특이성)을 나타내는 경우 더욱 유리할 수 있다. 고도의 선택성은 부작용 프로필에 대해 유리한 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, KCNQ1에 (또한) 결합하는 화합물이 높은 심장 부작용 위험과 관련된다는 것이 공지되어 있으며, 이러한 이유 때문에 KCNQ1에 대한 고도의 선택성이 바람직할 수 있다. 그러나, 다른 수용체에 대한 고도의 선택성도 또한 유리할 수 있다. hERG 이온 채널 또는 L-타입 칼슘 이온 채널(페닐 알킬아민, 벤조티아제핀, 디하이드로피리딘 결합 부위)에 대한 낮은 친화성은, 이들 수용체가 심장 부작용의 발생과 연관되기 때문에, 유리할 수 있다. 종합적으로, 다른 내인성 단백질(즉, 예를 들어, 수용체 또는 효소)에 대한 결합과 관련하여 개선된 선택성이 부작용 프로필을 개선함으로써 개선된 적합성(compatibility)을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 화합물보다 유리한 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 의약 제품, 바람직하게는 KCNQ2/3 K+ 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약 제품에서 약리학적 활성 성분으로서 특히 적합해야 한다.
이러한 목적은 청구범위의 주제에 의해 달성된다.
놀랍게도, 하기 화학식 1의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드가 통증의 치료에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 놀랍게도, 하기 화학식 1의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드가 또한 KCNQ2/3 K+ 채널에 대해 뛰어난 친화성을 가지며, 따라서 KCNQ2/3 K+ 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드는 KCNQ2/3 K+ 채널의 조절제, 즉 효능제 또는 길항제로서 작용한다.
본 발명은 유리 화합물 또는 생리학적으로 적합한 산 또는 염기의 염 형태의 화학식 1의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드를 제공한다:
화학식 1
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
R0는 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬 또는 C2-10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
R1은 F; Cl; Br; CN; 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬, 바람직하게는 C1 -6 알킬, 또는 C2 -10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬, 바람직하게는 C3 -6 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬, 바람직하게는 C3 -6 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 아릴(여기서, 알킬 쇄는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다)을 나타내고;
R2는 H; F; Cl; Br; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬을 나타내거나;
R1 및 R2는, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3-7 사이클로알킬, 바람직하게는 C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 각각 임의로 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 (헤테로)아릴에 융합되며;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1-8 알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2를 나타내고;
R7, R8, R9, R10은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬을 나타내고;
R11은 H; F; Cl; Br; CN; R0을 나타내고;
R12는 H; F; Cl; Br; CN; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬을 나타내고;
R13은 H; F; Cl; Br; CN; 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬 또는 C2-10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C2-8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
R14는 H; F; Cl; Br; CN; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬을 나타내거나;
R11 및 R13은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 임의로 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 (헤테로)아릴에 융합되거나;
R11 및 R12; 또는 R13 및 R14는, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 각각 임의로 비치환되거나, 각각 일치환 또는 다치환된 (헤테로)아릴에 융합되며;
R15는 R0을 나타내고;
여기서, "알킬-치환된", "헤테로알킬-치환된", "헤테로사이클릴-치환된" 및 "사이클로알킬-치환된"은 각각 서로 독립적으로 하나 이상의 수소원자가 F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(C1-8 알킬)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환되는 것을 나타내고;
여기서, "아릴-치환된" 및 "헤테로아릴-치환된"은 각각 서로 독립적으로 하나 이상의 수소원자가 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(C1-8 알킬)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환되는 것을 나타낸다.
본 발명의 의미에서 표현 "C1 -2 알킬", "C1 -4 알킬", "C1 -6 알킬", "C1 -8 알킬", "C1 -10 알킬", "C2 -4 알킬" 및 "C2 -8 알킬"은, 각각 1 내지 2개 또는 1 내지 4개 또는 1 내지 8개 또는 1 내지 10개 또는 2 내지 4개 또는 2 내지 8개의 C 원자를 갖는, 분지 또는 비분지 및 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있는, 아사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1 -2 알카닐 및 C1 -2 알케닐 또는 C1 -4 알카닐, C1 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐 또는 C1 -8 알카닐, C1 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐 또는 C1 -10 알카닐, C1 -10 알케닐 및 C2 -10 알키닐 또는 C2 -4 알카닐, C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐 또는 C2 -8 알카닐, C2-8 알케닐 및 C2 -8 알키닐을 포함한다. 알케닐은 적어도 1개의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 적어도 1개의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐 및 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐, 옥티닐, 노네닐, 노니닐, 데세닐 및 데시닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 의미에서 표현 "C2 -10 헤테로알킬"은 2 내지 10개의 C 원자를 갖는 아사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C2 -10 헤테로알카닐, C2 -10 헤테로알케닐 및 C2 -10 헤테로알키닐을 포함하고, 이들은 각각 분지 또는 비분지 및 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있고, 1, 2 또는 3개의 탄소원자가, 각각 서로 독립적으로 O, N, NH, N(C1 -4 알킬), 바람직하게는 N(CH3), S, S(=O) 및 S(=O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되며, 여기서, C2 -10 헤테로알킬의 처음 탄소원자 및 또한 말단 탄소원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹에 의해 대체될 수 없고, 인접한 탄소원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹에 의해 동시에 대체될 수 없다. C2 -10 헤테로알킬의 1, 2 또는 3개의 탄소원자는 바람직하게는, 각각 서로 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹에 의해 대체된다. 또한, 각각의 헤테로원자 또는 각각의 헤테로원자 그룹은 결합 파트너로서 적어도 2개의 탄소원자를 가져야 한다. C2 -10 헤테로알케닐은 적어도 1개의 C-C 또는 1개의 C-N 이중 결합을 갖고, C2 -10 헤테로알키닐은 적어도 1개의 C-C 삼중 결합을 갖는다. C2 -10 헤테로알킬은 바람직하게는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH3, -CH2-CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3 및 -CH2=N(CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 목적을 위해, 표현 "사이클로알킬", "C3 -7 사이클로알킬" 또는 "C3 -6 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 임의로 7개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 탄화수소를 나타내며, 여기서, 탄화수소는 포화 또는 불포화 (단 방향족은 아님), 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 사이클로알킬의 고차 일반 구조로의 결합은 사이클로알킬 라디칼의 임의의 목적하는 가능한 환 원을 통해 이루어질 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 추가의 포화된, (부분적으로) 불포화된, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템에 융합될 수 있으며, 이는 다시 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 추가로, 예를 들어, 아다만틸 또는 디사이클로펜타디에닐의 경우에서와 같이, 단일 또는 다중 브릿지될 수 있다. C3 -7 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 7개의 환 원을 갖는 포화 또는 불포화된 (그러나 방향족이 아닌) 사이클로알킬을 포함하며, 여기서, 1, 2 또는 3개의 탄소원자는 각각 서로 독립적으로 그룹 S, N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있고, 환 원은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 고차 일반 구조로의 결합은 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 바람직한 가능한 환 원을 통해 이루어질 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 또한 추가의 포화된, (부분적으로) 불포화된 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템에 융합될 수 있으며, 이는 다시 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 아제티디닐, 아지리디닐, 아제파닐, 퀴놀리닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피라닐, 피롤릴, 피리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리노닐 또는 티오모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터의 헤테로사이클릴 라디칼이 바람직하다.
본 발명의 의미에서 용어 "아릴"은 14개 이하의 환 원을 갖는 방향족 탄화수소, 특히 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 각각의 아릴 라디칼은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 형태로 존재할 수 있으며, 여기서, 아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 아릴의 임의의 바람직한 가능한 위치에 존재할 수 있다. 아릴의 고차 일반 구조로의 결합은 아릴 라디칼의 임의의 바람직한 가능한 환 원을 통해 이루어질 수 있다. 아릴 라디칼은 또한 추가의 포화된, (부분적으로) 불포화된, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템에 융합될 수 있으며, 이는 다시 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 특히 바람직한 아릴은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개, 임의로 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원의 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 여기서, 헤테로원자는 각각 서로 독립적으로 그룹 S, N 또는 O로부터 선택될 수 있으며, 헤테로아릴 라디칼은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있고; 헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 헤테로아릴의 임의의 바람직한 가능한 위치에 존재할 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 S, N 및 O이다. S 및 N이 특히 바람직하다. 고차 일반 구조로의 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직한 가능한 환 원을 통해 이루어질 수 있다. 헤테로아릴은 또한 14개 이하의 환 원을 갖는 아사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있고, 여기서, 환 시스템은 추가의 포화된, (부분적으로) 불포화된, 헤테로사이클릭 또는 방향족 또는 헤테로방향족 환과 함께 형성될 수 있고, 이는 다시 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 바람직하게는 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔라닐, 벤조디옥사닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 푸릴(푸라닐), 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 옥사디아졸릴, 프탈라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸리닐, 페나지닐, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아지닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 피리딜, 티에닐, 인돌릴 및 인다졸릴이 특히 바람직하다.
본 발명의 의미에서 표현 "C1 -2 알킬- 또는 C1 -4 알킬- 또는 C1 -8 알킬- 또는 C2 -8 알킬-브릿지된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬"은 C1 -2 알킬 또는 C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬 또는 C2 -8 알킬 및 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이 상기 정의된 의미를 갖고, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 라디칼이 C1 -2 알킬 또는 C1 -4 알킬 또는 C1 -8 알킬 또는 C2 -8 알킬 그룹에 의해 고차 일반 구조에 결합되는 것을 의미한다. 알킬 쇄는 모든 경우에서 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다.
"알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬"과 관련하여, 본 발명의 의미에서 용어 "일치환 또는 다치환된"은, 하나 이상의 수소원자가 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1 -8 알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치환체로 단일 또는 다수, 예를 들어, 2, 3 또는 4회 치환되는 것을 의미하며, 여기서, 다치환된 라디칼은 상이한 또는 동일한 원자에서 수회, 예를 들어, 2, 3 또는 4회 치환되는 라디칼, 예를 들어, 동일한 C 원자에서 3회 치환되는 라디칼(CF3 또는 CH2CF3 경우에서와 같이) 또는 상이한 지점에서 3회 치환되는 라디칼(CH(OH)-CH=CH-CHCl2 경우에서와 같이)로 이해된다. 치환체는 다시 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체로 수행될 수 있다.
바람직한 "알킬", "헤테로알킬", "헤테로사이클릴" 및 "사이클로알킬" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; =NH; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-(C1 -8 알킬)-O; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2이다.
라디칼에서 표현 "(R0 또는 H)"은 R0 및 H가 이러한 라디칼에서 임의의 가능한 조합으로 발생할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 라디칼 "N(R0 또는 H)2"는, 예를 들어, "NH2", "NHR0" 및 "N(R0)2"를 나타낼 수 있다. R0가 "N(R0)2"와 같이 라디칼에서 1회 초과로 나타나는 경우, R0는 각각의 경우에서 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있으며, 예를 들어, "N(R0)2"에서, 예를 들어, R0는 2개의 아릴을 나타내어 작용 그룹 "N(아릴)2"을 제공할 수 있거나, R0는 1개의 아릴 및 1개의 C1 -10 알킬을 나타내어 작용 그룹 "N(아릴)(C1 -10 알킬)"을 생성할 수 있다.
"아릴" 및 "헤테로아릴"과 관련하여, 본 발명의 의미에서 표현 "일치환 또는 다치환된"은, 환 시스템 내의 하나 이상의 수소원자가 하나의 또는 임의로 상이한 원자에서 각각 서로 독립적으로 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(C1 -8 알킬)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 치환체로 단일 또는 다수, 예를 들어, 2, 3 또는 4회 치환되는 것을 의미하며, 여기서, 치환체는 다시 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체로 수행된다.
바람직한 "아릴" 및 "헤테로아릴" 치환체는 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; -O-(C1 -8 알킬)-O-; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2이다.
본 발명에 따른 화합물은 치환체, 예를 들어, R1, R2 및 R3 (제1 세대 치환체)로 정의되고, 이는 다시 임의로 치환된다(제2 세대 치환체). 정의에 따라, 치환체에 대한 이들 치환체는 자체로 다시 치환될 수 있다(제3 세대 치환체). 예를 들어, R3 = R0인 경우 (R0 = 아릴)(제1 세대 치환체), 아릴은 그 자체가, 예를 들어, NHR0(R0 = C1 -10 알킬)(제2 세대 치환체)로 치환될 수 있다. 이는 작용 그룹 아릴-NHC1 -10 알킬을 생성한다. 이어서, C1 -10 알킬은 그 자체가, 예를 들어, Cl(제3 세대 치환체)로 치환될 수 있다. 이는 전체로서 작용 그룹 아릴-NHC1 -10 알킬-Cl을 생성한다.
그러나, 바람직한 양태에서, 제3 세대 치환체는 다시 치환될 수 없다. 즉, 제4 세대 치환체가 존재하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 제2 세대 치환체는 다시 치환될 수 없다. 즉, 제3 세대 치환체가 존재하지 않는다. 다시 말해서, 이러한 양태에서, R0 내지 R23에 대한 작용 그룹은 각각 임의로 치환될 수는 있으나, 다양한 치환체는 그 자체가 다시 치환될 수는 없다.
라디칼이 분자, 예를 들어, 라디칼 R0 내에서 1회 이상 나타나는 경우, 이 라디칼은 상이한 치환체에 대해 상이한 의미를 가질 수 있다: 예를 들어, R11이 R0이고 R15가 R0인 경우, R11에 대해 R0는 아릴을 나타낼 수 있고 R15에 대해 R0는 C1 -10 알킬을 나타낼 수 있다.
일부의 경우에서, 본 발명에 따른 화합물은 환원 또는 환원들로서 이들을 결합하는 탄소원자(들) 또는 헤테로원자(들)과 함께 환, 예를 들어, 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하는 치환체로 정의된다. 이렇게 형성된 이들 환 시스템은 임의로 (헤테로)아릴, 즉 페닐과 같은 아릴 또는 피리딜과 같은 헤테로아릴에 융합될 수 있으며, 여기서, (헤테로)아릴 라디칼은 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다. 이렇게 형성된 환 시스템은 바람직하게는 아릴, 특히 바람직하게는 페닐에 융합된다. 치환체 R11 및 R13이, 예를 들어, 이들을 결합하는 탄소원자와 함께 사이클로헥실 환을 형성하는 경우, 이러한 사이클로헥실 환은 페닐에 융합되어 테트라하이드로나프틸을 형성할 수 있다.
본 발명의 의미에서 용어 "생리학적으로 적합한 산과 함께 형성된 염"은 - 특히 사람 및/또는 포유동물에서 사용되는 경우 - 생리학적으로 적합한 무기 또는 유기산과의 개별 활성 성분의 염을 의미한다. 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다. 생리학적으로 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 사카린산, 모노메틸 세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, α-리포산, 아세틸글리신, 히푸르산, 인산 및/또는 아스파르트산이다. 시트르산 및 염산이 특히 바람직하다.
양이온 또는 염기와의 생리학적으로 적합한 염은 음이온으로서의 개별 화합물과 - 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 - 생리학적으로 적합한 적어도 하나의, 바람직하게는 무기, 양이온과의 염이다. 알칼리금속 및 알칼리토금속의 염, 뿐만 아니라 암모늄 염, 특히 (모노) 또는 (디)나트륨, (모노) 또는 (디)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 치환체 R1은 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬, 바람직하게는 C1 -6 알킬, 또는 C2 -10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬, 바람직하게는 C3 -6 사이클로알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬, 바람직하게는 C3 -6 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴(여기서, 알킬 쇄는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
치환체 R2는 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R1은
포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -10 알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 C3 -7 사이클로알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐, 티에닐 또는 피리딜; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -4 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다); 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -4 알킬-브릿지된 티에닐 또는 피리딜(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -4 알킬-브릿지된 페닐(여기서, 알킬 쇄는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
치환체 R2는 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R1은 포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1-10 알킬; 또는
하기 화학식 1a에 나타난 바와 같이 R16a 및/또는 R16b로 일- 또는 이치환된 (CH2)e-브릿지된 페닐:
화학식 1a
Figure pct00002
또는
하기 화학식 1b에 나타난 바와 같이 R16c 및/또는 R16d로 일- 또는 이치환된 (CH2)e-브릿지된 티에닐:
화학식 1b
Figure pct00003
또는
하기 화학식 1c에 나타난 바와 같이 R16e 및/또는 R16f로 일- 또는 이치환된 (CH2)e-브릿지된 피리딜:
화학식 1c
Figure pct00004
(여기서, 치환체 T, U 및 V 중 단지 하나는 N을 나타내고, 나머지 치환체는 각각의 경우에서 CH를 나타낸다)
또는
하기 화학식 1d에 나타난 바와 같이 R17a 및/또는 R17b로 일- 또는 이치환된 (CH2)e-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬:
화학식 1d
Figure pct00005
(여기서, h는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0을 나타낸다)
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
치환체 R2는 각각의 경우에서 H를 나타내며;
e는 각각의 경우에서 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0을 나타내고;
R16a, R16b, R16c, R16d, R16e 및 R16f는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NH2, OCF3, SCF3, CF3, 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬 또는 O-C1 -8 알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R17a 및 R17b는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, NH2, OCF3, SCF3, CF3, 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬 또는 O-C1 -8 알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴, 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R16a 및 R16b는 바람직하게는 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R16a 및 R16b는 특히 바람직하게는 각각 H를 나타낸다.
R16c 및 R16d는 바람직하게는 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R16c 및 R16d는 특히 바람직하게는 각각 H를 나타낸다.
R16e 및 R16f는 바람직하게는 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R16e 및 R16f는 특히 바람직하게는 각각 H를 나타낸다.
h는 바람직하게는 2 또는 3, 특히 바람직하게는 3을 나타낸다.
R17a 및 R17b는 바람직하게는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R17a 및 R17b는 특히 바람직하게는 각각 H를 나타낸다.
화학식 1a 및 1b의 화합물이 가장 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R1은 각각 포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-(C1 -8 알킬)-O; O-(C1 -8 알킬)-O-C1-8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치환체 R3, R4, R5 및 R6은 바람직하게는 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; NH2 ; NH-C1 -8 알킬; N(C1 -8 알킬)2; NH-C(=O)C1-8 알킬; NH-C(=O) 아릴; NH-C(=O) 헤테로아릴; C1-8 알킬; CF3; CHO; C(=O)C1-8 알킬; C(=O) 아릴; C(=O) 헤테로아릴; CO2H; C(=O)O-C1 -8 알킬; C(=O)O 아릴; C(=O)O 헤테로아릴; CONH2; C(=O)NH-C1 -8 알킬; C(=O)N(C1-8 알킬)2; C(=O)NH 아릴; C(=O)N(아릴)2; C(=O)NH 헤테로아릴; C(=O)N(헤테로아릴)2; C(=O)N(C1-8 알킬)(아릴); C(=O)N(C1-8 알킬)(헤테로아릴); C(=O)N(헤테로아릴)(아릴); OH; O-C1 -8 알킬; OCF3; O-(C1 -8 알킬)-O; O-(C1 -8 알킬)-O-C1-8 알킬; O-벤질; O-아릴; O-헤테로아릴; O-C(=O)C1-8-알킬; O-C(=O)아릴; O-C(=O)헤테로아릴; SH; S-C1 -8 알킬; SCF3; S-벤질; S-아릴; S-헤테로아릴; 아릴; 헤테로아릴; C3 -7 사이클로알킬; 헤테로사이클릴 또는 C1 -8 알킬-브릿지된 아릴, 헤테로아릴, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치환체 R3, R4, R5 및 R6은 특히 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; CN; CF3; NH2; OCF3; SCF3; C1 -8 알킬; O-C1 -8 알킬; NH(C1 -8 알킬); N(C1 -8 알킬)2;; OH; 및 SH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치환체 R3, R4, R5 및 R6은 가장 특히 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; OCH3; CH3; CF3 및 OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히, R3 및 R5는 각각 H를 나타내고; R4 및 R6은 각각 서로 독립적으로 H; F; OCH3; CH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R7, R8, R9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 H, 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치환체 R7, R8, R9 및 R10은 바람직하게는 서로 독립적으로 H; 또는 포화되고, 비분지되고, 비치환된 C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치환체 R7, R8, R9 및 R10은 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R11은 H; F; Cl; Br; CN; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐 또는 헤테로아릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -4 알킬-브릿지된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13은 H; F; Cl; Br; CN; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐 또는 헤테로아릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C2 -4 알킬-브릿지된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R11 및 R13은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 임의로 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐에 융합된다.
R11은 바람직하게는 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -10 알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -4 알킬-브릿지된 페닐(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
라디칼 R13은 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -10 알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C2 -4 알킬-브릿지된 페닐(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
R11은 특히 바람직하게는 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -4 알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐 또는 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
라디칼 R13은 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -4 알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
라디칼 R11 및 R13은 가장 특히 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 특히 R11 및 R13은 각각 H를 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, R12 및 R1 4는 각각 서로 독립적으로 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R12 및 R1 4는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
라디칼 R12 및 R1 4는 가장 특히 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 특히 R12 및 R1 4는 각각 H를 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, 치환체 R1 5는 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3-7 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치환체 R1 5는 바람직하게는 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, R1 5가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 헤테로아릴은 헤테로아릴 내의 탄소원자에 의해 결합된다.
라디칼 R1 5는 특히 바람직하게는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -10 알킬을 나타내거나; 하기 아구조 A, B 또는 C로부터 선택된다:
화학식 A
Figure pct00006
화학식 B
Figure pct00007
화학식 C
Figure pct00008
상기 화학식들에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 특히 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 특히 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
환 X는 환 원(들)으로서 1개 또는 2개의 N 원자를 포함할 수 있고;
환 Y는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, N, O 또는 S로부터 서로 독립적으로 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있고/있거나, 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있고;
R18 및 R19는 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-(C1-8 알킬)-O; O-(C1-8 알킬)-O-C1-8 알킬; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2H를 나타내거나;
R18 및 R19는, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소 또는 질소 원자와 함께, 페닐 또는 헤테로아릴 환에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들은 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고; 또는 페닐 또는 헤테로아릴 환에 융합된 C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고;
R20 및 R21은 서로 독립적으로 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나;
R20 및 R21은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자 또는 헤테로원자와 함께, 환 Y에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들은 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고;
R22 및 R23은 서로 독립적으로 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -10 알킬을 나타낸다.
R1 5가 아구조 A의 의미를 갖는 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 양태에서, 라디칼 R1 5는 하기 아구조 A-a, B-a 또는 C-a로부터 선택된다:
아구조 A-a
Figure pct00009
화학식 B-a
Figure pct00010
화학식 C-a
Figure pct00011
상기 화학식들에서,
n은 0, 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 1을 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
환 X는 환 원으로서 N 원자를 포함할 수 있고;
환 Y는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하고/하거나 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하고;
R18 및 R19는 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; NH2; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -10 알킬; 벤질; CF3; NH(C1 -10 알킬); N(C1 -10 알킬)2; OH; O-C1 -10 알킬; OCF3; O-(C1 -10 알킬)-O; O-벤질; SH; S-C1 -10 알킬; SCF3; S-벤질; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐을 나타내거나;
R18 및 R1 9는, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소 또는 질소 원자와 함께, 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 페닐 또는 헤테로아릴 환에 융합된, 페닐 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R20 및 R21은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자 또는 헤테로원자와 함께, 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고 환 Y에 융합된, 페닐을 형성하거나;
R20 및 R21은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자 또는 헤테로원자와 함께, 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고 환 Y에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R22 및 R23은 서로 독립적으로 H 또는 CH3를 나타내고, 특히 R22 및 R23은 각각 H를 나타낸다.
R1 5가 아구조 A-a의 의미를 갖는 화합물이 가장 특히 바람직하고, 여기서,
n은 0, 1, 2 또는 3, 특히 1을 나타내고;
환 X는 환 원으로서 N 원자를 포함하지 않고;
R18 및 R1 9는 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; CN; NH2; C1 -4 알킬; CF3; OH; O-C1-4 알킬; OCF3; 또는 SCF3를 나타내고; 특히 R18 및 R1 9는 서로 독립적으로 H; F; Cl; CH3; OCH3 또는 CF3를 나타내거나;
R18 및 R1 9는, 페닐 환 X와 함께, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 인다졸릴을 형성하거나; 환 원으로서 이들을 결합하는 페닐 환 X의 탄소원자와 함께, O-CH2-O; 또는 O-CH2-CH2-O를 형성한다.
화학식 1의 본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태는 화학식 2를 갖는다:
화학식 2
Figure pct00012
상기 화학식 2에서,
R1은 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬, 바람직하게는 C1 -6 알킬, 또는 C2 -10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬, 바람직하게는 C3 -6 사이클로알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐, 티에닐 또는 피리딜; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 페닐(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다); 또는 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 티에닐 또는 피리딜(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-(C1-8 알킬)-O; O-(C1-8 알킬)-O-C1-8 알킬; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2를 나타내고;
R7, R8, R9, R10은 각각 서로 독립적으로 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-4 알킬을 나타내고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-10 알킬을 나타내거나;
R11 및 R13은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3-10 알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3-7 사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 C3-7 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타낸다.
화학식 1 또는 2의 화합물은
R1이 각각 분지 또는 비분지되고, 포화되고, 비치환된, C1 -10 알킬, 바람직하게는 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 바람직하게는 C3 -6 사이클로알킬; 비치환되거나 F, Cl, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환된, 페닐; 비치환되거나 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3로 일치환 또는 이치환된, 티에닐; 비치환되거나 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3로 일치환 또는 이치환된 피리딜; 비치환된 C1 -3 알킬-브릿지된 페닐(여기서, 알킬 쇄는 비분지되고, 포화되고, 비치환된다)을 나타내고;
R2가 H 또는 CH3으로부터 선택되거나, 바람직하게는 H를 나타내고;
R3, R4, R5 및 R6이 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; CH3; OCH3 또는 CF3을 나타내고;
R7, R8, R9 및 R10이 각각 서로 독립적으로 H 또는 CH3을 나타내고;
R11, R12, R13 및 R14가 각각 서로 독립적으로 H 또는 CH3을 나타내고;
R1 5가 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지된, C1 -10 알킬; 비치환되거나 F, Cl, CH3, OCH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환된, 페닐; 비치환되거나 F, Cl, CH3, OCH3, CF3, -O-CH2-O-로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환된, C1 -4 알킬-브릿지된 페닐; 각각 비치환된 C1 -4 알킬-브릿지된 나프틸, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴 또는 피리딜; 비치환되거나 CH3로 일치환된 인다졸릴을 나타내는 화합물이 가장 특히 바람직하다.
화학식 1 또는 2의 화합물은
R1이 메틸, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-2-일 및 사이클로헥실; 비치환된 페닐; 비치환된 티에닐; 비치환된 피리딜로부터 선택되고;
R2가 H를 나타내고;
R3 및 R5가 각각 H를 나타내고;
R4 및 R6이 각각 서로 독립적으로 H; F; CF3; CH3; 또는 OCH3를 나타내고;
R7, R8, R9 및 R10이 각각 서로 독립적으로 H 또는 CH3를 나타내고;
R11, R12, R13 및 R1 4가 H를 나타내고;
R1 5가 포화되고 비분지된 C1 -4 알킬; 비치환되거나 F, Cl, 및 OCH3로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환된, 페닐; 비치환되거나 F; Cl; CH3; OCH3; CF3; -O-CH2-O-로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환된, 벤질; 비치환된 C2 -4 알킬-브릿지된 페닐; 각각 비치환된 CH2-브릿지된 나프틸, 티에닐, 푸라닐 또는 피리딜; 비치환된 C2H4-브릿지된 인돌릴; CH3로 일치환된 인다졸릴을 나타내는 화합물이 가장 특히 바람직하다.
하기를 포함하는 그룹으로부터의 화합물이 특히 바람직하다:
1 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드;
2 4-(1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
3 4-옥소-4-(1-티엔-2-일-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드;
4 4-옥소-4-[1-(4-피리딜)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
5 4-(7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드;
6 4-(5-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
7 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
8 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
9 4-(4-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
10 4-(4,4-디메틸-1-페닐-1,3-디하이드로이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
11 4-(7-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
12 4-(5-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
13 4-(3-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
14 N-(2-클로로페닐)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
15 N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
16 N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
17 N-(2-푸릴메틸)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
18 N-벤질-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
19 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
20 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
21 4-옥소-N-펜에틸-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
22 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(4-피리딜메틸)부티르산 아미드;
23 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(3-페닐프로필)부티르산 아미드;
24 N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
25 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-4-옥소부티르산 아미드;
26 N-(2-클로로페닐)-4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
27 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-옥소부티르산 아미드;
28 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(2-푸릴메틸)-4-옥소부티르산 아미드;
29 N-벤질-4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
30 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
31 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부티르산 아미드;
32 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-펜에틸부티르산 아미드;
33 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(3-페닐프로필)부티르산 아미드;
34 N-(4-메톡시페닐)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
35 N-(2-클로로페닐)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
36 N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
37 N-(2-푸릴메틸)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
38 N-벤질-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
39 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
40 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
41 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-펜에틸부티르산 아미드;
42 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(3-페닐프로필)부티르산 아미드;
43 N-(4-메톡시페닐)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
44 N-(2-클로로페닐)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
45 N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
46 N-(2-푸릴메틸)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
47 N-벤질-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
48 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
49 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
50 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-펜에틸부티르산 아미드;
51 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(4-피리딜메틸)부티르산 아미드;
52 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(2-티에닐메틸)부티르산 아미드;
53 N-[(2-클로로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
54 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
55 N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
56 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(p-톨릴메틸)부티르산 아미드;
57 N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
58 N-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
59 N-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
60 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
61 N-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
62 N-(1-나프틸메틸)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
63 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-프로필부티르산 아미드;
64 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-프로필부티르산 아미드;
65 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-프로필부티르산 아미드;
66 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-프로필부티르산 아미드;
67 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
68 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
69 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
70 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
71 4-(1-(2-메틸-프로프-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
72 4-(1-사이클로헥실-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
73 4-옥소-4-(1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
또는 이들의 생리학적으로 적합한 염.
본 발명에 따른 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 상응하는 산, 염기, 염 및 용매화물이 의약 제품에서 약제학적 활성 성분으로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 라디칼 R1 내지 R1 5가 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 1의 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질을 포함하는 의약 제품을 제공한다.
본 발명에 따른 의약 제품은 임의로, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물에 추가하여, 담체 물질, 충전제, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 포함한, 적합한 부가제 및/또는 보조 물질을 포함하며, 주사 용액제, 점적제 또는 주스 형태의 액체 용량형, 과립제, 정제, 펠렛, 패치, 캡슐, 플라스터/스프레이 플라스터 또는 에어로졸 형태의 반-고체 용량형으로 투여될 수 있다. 보조 물질 등의 선택 및 이의 사용량은 의약 제품이 경구(oral), 경구(peroral), 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비강내, 볼(buccal), 직장 또는 국소 수단으로, 예를 들어, 피부, 점막 또는 눈에 투여되는지에 따라 좌우된다. 정제, 파스틸, 캡슐, 과립제, 점적제, 주스 및 시럽 형태의 제제는 경구 투여에 적합하고; 용액제, 현탁제, 용이하게 재구성가능한 건조 제제 및 스프레이는 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합하다. 임의로 피부 투과를 촉진하는 제제의 첨가와 함께, 데포(depot) 제형, 용해된 형태 또는 플라스터의 본 발명에 따른 화합물은 경피 투여에 적합한 제제이다. 경구 또는 경피 투여에 적합한 제제 형태는 본 발명의 화합물을 지연 방출식으로 본 발명의 화합물을 전달할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 비경구의 장기간 데포 형태, 예를 들어, 이식물 또는 이식된 펌프로 사용될 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 추가의 활성 성분이 원칙적으로 본 발명의 따른 의약 제품에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 이들 의약 제품은 KCNQ2/3 채널에 영향을 끼치는데 적합하며 효능제 작용(agonistic action) 또는 길항제 작용, 특히 효능제 작용을 발휘한다.
본 발명에 따른 의약 제품은 바람직하게는 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 의약 제품은 바람직하게는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증, 간질, 요실금, 불안 상태, 의존성, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 질환, 근긴장이상-관련된 운동이상 및/또는 요실금으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 치료하기 위해 적합하다.
본 발명에 따른 의약 제품은 특히 바람직하게는 통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증 및 근육 통증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 의약 제품은 더욱 특히 바람직하게는 간질의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명은 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약 제품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질의 용도를 제공한다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 간질, 요실금, 불안 상태, 의존성, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 질환, 근긴장이상-관련된 운동이상 및/또는 요실금을 치료하기 위한 의약 제품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질의 용도를 제공하는 것이 바람직하다.
통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증 및 근육 통증을 치료하기 위한 의약 제품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질의 용도가 특히 바람직하다.
또한, 간질을 치료하기 위한 의약 제품을 제조하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질의 용도가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질을 제공한다.
또한, 본 발명은 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 간질, 요실금, 불안 상태, 의존성, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 질환, 근긴장이상-관련된 운동이상 및/또는 요실금을 치료하기 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질을 제공한다.
통증, 가장 특히 바람직하게는 만성 통증, 신경병증 통증, 염증성 통증 및 근육 통증을 치료하기 위해 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질이 특히 바람직하다.
또한, 간질을 치료하기 위해 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 KCNQ2/3 채널에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질의 용도를 제공한다.
통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 근육 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증; 간질, 요실금, 불안 상태, 의존성, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 질환, 근긴장이상-관련된 운동이상 및/또는 요실금의 치료를 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 적합한 보조 물질의 용도를 제공하는 것이 바람직하다.
통증에 대한 효과는, 예를 들어, 베네트(Bennett) 또는 청(Chung) 모델에서 증명될 수 있다[참조: Bennett, G.J. and Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363]. 간질에 대한 효과는, 예를 들어, DBA/2 마우스 모델에서 증명될 수 있다[참조: De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336].
본 발명에 따른 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드는 최대 11μM 또는 최대 5μM, 보다 바람직하게는 최대 3μM 또는 최대 2μM, 더욱더 바람직하게는 최대 1.5μM 또는 최대 1μM, 가장 바람직하게는 최대 0.8μM 또는 최대 0.6μM, 특히 최대 0.4μM 또는 최대 0.2μM의 EC50 값을 갖는다. EC50 값을 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. EC50 값은 바람직하게는 형광측정법, 특히 바람직하게는 "약리학적 실험"에 기술된 방법에 의해 측정된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드를 제조하는 방법을 제공한다.
하기 기술되는 반응에 사용되는 화학 물질 및 반응 성분들은 시판되거나 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 생성될 수 있다.
일반적 제조 방법
반응식 1
Figure pct00013
반응식 2
Figure pct00014
단계 1에서, 화학식 II의 아민을, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, 에탄올, 에틸 아세테이트, 니트로벤젠, 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질에서, 임의로 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 160℃의 온도에서, 화학식 III의 석신산 무수물과 반응시켜 화학식 V의 카복실산을 형성한다.
단계 2에서, 화학식 IV의 카복실산(여기서, PG는 C1 -6 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸을 나타낸다)을 화학식 II의 아민과 단계 4에서 기술된 방법으로 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성한다.
대안적으로, 단계 2에서, 화학식 IV의 화합물(여기서, PG는 C1 -6 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸을 나타낸다)을 먼저, 예를 들어, 상응하는 산 할라이드, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 반응성 에스테르, 바람직하게는 펜타플루오로페놀산 에스테르로 전환시켜 산 작용기를 활성화시킨 후, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸 포름아미드 및 디클로로메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 적어도 하나의 유기 또는 무기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 디이소프로필아민을 가하거나 가하지 않고, 임의로 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 디이소프로필아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유기 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 II의 아민과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성한다.
단계 3에서, 화학식 VI의 카복실산 에스테르(여기서, PG는 C1 -6 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸을 나타낸다)를, 임의로 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 디클로로메탄, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 또는 이들 반응 매질의 혼합물 중에서, 임의로 무기 염기, 바람직하게는 LiOH 또는 NaOH의 존재 하에서, 또는 임의로 산, 바람직하게는 포름산, 염산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서, 임의로 트리에틸실란, 트리이소프로필실란 또는 에탄디올의 존재 하에서, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 개열시켜 화학식 V의 카복실산을 형성한다.
단계 4에서, 화학식 V의 카복실산을, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디메틸 포름아미드 및 디클로로메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 임의로 바람직하게는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDCI), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디노-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 커플링제의 존재 하에서, 임의로 바람직하게는 탄산칼륨 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 무기 염기, 또는, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 -70℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 VII의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.
단계 5에서, 화학식 VII의 아민을 단계 1에 기술된 방법에 의해 화학식 III의 석신산 무수물과 반응시켜 화학식 XVI의 카복실산을 형성한다.
단계 6에서, 화학식 VII의 아민을 단계 2에 기술된 방법에 의해 화학식 VIII의 카복실산과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 형성한다.
단계 7에서, 화학식 IX의 카복실산 에스테르(여기서, PG는 C1 -6 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸을 나타낸다)을 단계 3에 기술된 방법에 의해 개열시켜 화학식 XVI의 카복실산을 형성한다.
단계 8에서, 화학식 II의 아민은 단계 4에 기술된 방법에 의해 화학식 XVI의 카복실산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.
반응식 3 (픽테트-스펜글러 합성(Pictet-Spengler synthesis)):
Figure pct00015
단계 9에서, 화학식 X의 아민을, 바람직하게는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 임의로 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 또는, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 0℃ 내지 160℃의 온도에 화학식 XI의 케톤 또는 알데하이드(R2=H)와 반응시켜 화학식 XII의 이민을 형성한다.
단계 10에서, 화학식 XII의 이민을, 임의로 바람직하게는 벤젠, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 물 및 크실렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 바람직하게는 염산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 산을 첨가하여, 바람직하게는 0℃ 내지 160℃의 온도에서 환화하여 화학식 II의 화합물을 형성한다.
반응식 4 (비쉴러-나피에랄스키 합성(Bischler-Napieralski synthesis)):
Figure pct00016
단계 11에서, 화학식 X의 아민을 단계 4에 기술된 방법에 의해 화학식 XIII의 카복실산과 반응시켜 화학식 XIV의 아미드를 형성한다.
단계 12에서, 화학식 XIV의 아미드를, 바람직하게는 벤젠, 클로로포름, 톨루엔 또는 크실렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 적합한 환화 시약, 바람직하게는 포스포릴 트리클로라이드 또는 오염화인의 존재 하에서, 임의로 오산화인을 첨가하여, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃의 온도에서 환화시켜 화학식 XV의 화합물을 형성한다.
단계 13에서, 화학식 XIV의 화합물을, 바람직하게는 디에틸 에테르, 에탄올, 아세트산, 메탄올 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반응 매질 중에서, 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 또는 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적합한 환원제의 존재 하에서, 임의로 바람직하게는 팔라듐, 백금, 백금 옥사이드 또는 라니 니켈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 촉매를 첨가하고, 임의로 암모니아, 트리에틸아민 및 디이소프로필 에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 염기를 첨가하여, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 환원시켜 화학식 II'의 화합물(R2=H)을 형성한다.
실시예 합성의 설명
약어
AcOH: 아세트산
aq.: 수성
염수: 포화된 수성 NaCl 용액
d: 일(day)
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드
EE: 에틸 아세테이트
에테르: 디에틸 에테르
sat.: 포화된
h: 시간(hour(s))
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAt: 7-아자-1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
HOBt: 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸
sol.: 용액
m/z: 질량-대-전하 비율
M: 몰(molar)
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
max.: 최대
min: 분(minutes)
MS: 매스 분광분석
N/A: 이용가능하지 않음
NEt3: 트리에틸아민
PS 카보디이미드: 하기 화학식을 갖는 중합체-결합된 카보디이미드:
Figure pct00017
로딩: 0.9-1.4mmol/g
입자 크기: 75-150μM
PPA: 폴리인산
RG: 레티가빈
RT: 실온 23 ± 7℃
SC: 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피
THF: 테트라하이드로푸란
vv: 용적비
명료하게 기술되지 않은 모든 출발 물질은 시판되거나(공급자는, 예를 들어, MDL(San Ramon, US)로부터의 Symyx® Available Chemicals Database에서 찾을 수 있다), 이들의 합성이 전문가의 문헌에 이미 정확히 기술되거나(실험 절차는. 예를 들어, Elsevier(Amsterdam, NL)로부터의 Reaxys® 데이터베이스에서 찾을 수 있다), 당업자에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
실리카 겔 60(0.040 - 0.063mm)은 컬럼 크로마토그래피(SC)를 위한 정지 상으로 사용되었다.
모든 중간체 및 예시적 화합물에 대한 분석 평가는 1H-NMR 분광측정에 의해 수행되었다. 질량 분광분석에 의한 분석(MS, [M+H]+로 명시된 m/z)은 또한 모든 예시적 화합물 및 선택된 중간체에 대해 수행되었다.
중간체의 합성
중간체 VVV01 : 4-옥소-4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질아미노 )부티르산의 합성
에테르(40ml) 중의 15.0g(85.6mmol)의 (3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸아민 용액을 에테르(450ml) 중의 7.5g(85.6mmol)의 석신산 무수물 현탁액에 30분 내에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물(deposit)을 여과시키고 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EE/MeOH 1:1)한 후, 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부티르산 10.4g(37.8mmol, 44%)을 수득하였다.
중간체 VVV04 : 4-(7- 플루오로 -1- 페닐 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-4- 옥소부티르산의 합성
a) N-(4-플루오로펜에틸)벤즈아미드의 합성
1.5g(10.8mmol)의 HOAt를 DCM 중의 15.0g(108.0mmol)의 4-플루오로펜에틸아민 및 13.2g(108.0mmol)의 벤조산 용액에 가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 22.8g(119.0mmol)의 EDC를 이 온도에서 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 1M 수성 염산(2 x 300ml), 2M 수성 NaOH 용액(300ml) 및 염수(200ml)로 연속해서 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 20.5g(84.2mmol, 78%)의 N-(4-플루오로펜에틸)벤즈아미드를 잔사로서 수득하였다.
b) 7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 합성
12.5g(51.4mmol)의 N-(4-플루오로펜에틸)벤즈아미드 및 폴리인산(150ml)의 혼합물을 5일 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 뜨거운 용액을 물에 붓고, 반응물을 NaHCO3를 가해 켄칭시켰다. 이를 DCM(3 x 300ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(300ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 3.2g의 조 생성물 7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 잔사로서 수득하고 이를 부가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
c) 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
0.65g(17.1mmol)의 NaBH4를 EtOH(80ml) 중의 3.2g(max. 14.2mmol)의 조 생성물인 7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린 용액에 분획으로 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 소용적으로 농축시키고, 잔사를 DCM(200ml)에 흡수시켰다. 이를 물로 세척한 후, 수성상을 DCM(2 x 150ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 조 생성물로서 수득하고, 이를 부가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
d) 4-(7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산의 합성
5.0g(49.7mmol)의 석신산 무수물 및 4.0ml(28.4mmol)의 NEt3를 MeCN(200ml) 중의 조 생성물 7-플루오로-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(max. 14.2mmol)의 용액에 연속해서 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에 소용적으로 농축시키고, 잔사를 포화된 수성 NaHCO3 용액(300ml)에 흡수시켰다. 이를 DCM(2 x 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 1M 수성 염산(200ml)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EE 1:1 + 1% AcOH)하여 1.72g(5.3mmol, 3 단계에 걸쳐 10%)의 4-(7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산을 생성하였다.
중간체 VVV06 : 4-(7- 메톡시 -1- 페닐 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-4- 옥소부티르산의 합성
a) N-(4-메톡시펜에틸)벤즈아미드의 합성
4.98g(19.5mmol, 98%)의 N-(4-메톡시펜에틸)벤즈아미드의 합성을 중간체 VVV04의 a)에서 기술된 방법에 따라 수행하였다.
b) 7-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 합성
MeCN(120ml) 중의 4.0g(15.7mmol)의 N-(4-메톡시펜에틸)벤즈아미드 및 21.1ml(227.0mmol)의 POCl3의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 소용적으로 농축시키고, MeOH에 흡수시킨 후, 다시 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 이러한 단계를 3회 반복하고, 24.65g의 조 생성물 7-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 잔사로서 수득하였으며, 이를 부가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
c) 7-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
단계 b)로부터의 24.65g(max. 15.7mmol)의 조 생성물을 중간체 VVV04의 c)에 기술된 방법으로 반응시켜 7-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 형성하였다. 수득된 6.81g의 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
d) 4-(7-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산의 합성
단계 c)로부터의 6.81g의 조 생성물을 중간체 VVV04의 d)에 기술된 방법에 의해 반응시켜 4-(7-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산을 형성하였다. 2.2g(6.5mmol, 3단계에 걸쳐 41%)의 4-(7-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산을 수득하였다.
중간체 VVV09 : 4-(7- 메틸 -1- 페닐 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-4- 옥소부티르산의 합성
a) 7-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
PPA(300g) 중의 12.0g(89mmol)의 2-p-톨릴에틸아민 및 11.21ml(111mmol)의 벤즈알데하이드의 혼합물을 5일 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 수성 K2CO3 용액(1200ml)에 부었다. DCM(300ml)을 첨가한 후, 이를 실온에서 50분 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리시키고, 수성상을 DCM(2 x 500ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 16.3g의 7-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 조 생성물로서 수득하고, 추가의 정제 없어 더욱 반응시켰다.
b) 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산의 합성
25.5g(255mmol)의 석신산 무수물 및 20.3ml(146mmol)의 NEt3를 MeCN(300ml) 중의 16.3g의 a)로부터의 조 생성물 7-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 용액에 연속해서 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 DCM(400ml)에 흡수시켰다. 이어서, 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수성상을 DCM(2 x 400ml)로 추출하였다. 수집된 유기상을 1N 수성 염산(400ml) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(구배 헵탄/EE 1:1 -> 헵탄/EE/AcOH 2:2:1)한 후, EE로부터 잔사를 결정화하여 6.79g(21mmol, 2 단계에 걸쳐 24%)의 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산을 생성하였다.
중간체 VVV12 : 4- 메틸 -1- 페닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
4Å 분자체(10g)를 톨루엔(45ml) 중의 1.06g(10.0mmol)의 벤즈알데하이드 및 1.35g(10.0mmol)의 2-페닐프로필아민의 용액에 가한 후, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 TFA(90ml)에 용해시키고, 용액을 20시간 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 진공 하에 소용적으로 농축시키고, 2N 수성 NaOH 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 이어서, EE로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산/EE 7:3)하여 1.74g(7.8mmol, 78%)의 4-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 생성하였다.
중간체 VVV14 : 4,4-디메틸-1- 페닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
a) N-(2-메틸-2-페닐프로필)벤즈아미드의 합성
4.0ml(30mmol)의 NEt3 및 4.22g(30mmol)의 벤조일클로라이드를 DCM(30ml) 중의 1.86g(10.0mmol)의 2-메틸-2-페닐프로필아민 하이드로클로라이드의 용액에 0℃에서 연속해서 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM으로 희석하고, 10% 수성 염산, 포화된 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 2.48g(9.8mmol, 98%)의 N-(2-메틸-2-페닐프로필)벤즈아미드를 잔사로서 수득하고, 부가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
b) 4,4-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 합성
1.42g(10.0mmol)의 P2O5 및 POCl3(4ml)를 크실렌(20ml) 중의 1.27g(5.0mmol)의 N-(2-메틸-2-페닐프로필)벤즈아미드의 용액에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 150℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 20% 수성 NaOH 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 이어서, EE로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 634mg(2.7mmol)의 4,4-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린을 잔사로서 수득하고, 부가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
c) 4,4-디메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
MeOH(6ml) 중의 471mg(2.0mmol)의 4,4-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 용액을 0℃로 냉각시키고, 151mg(4.0mmol)의 NaBH4를 분획으로 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 포화된 수성 NH4Cl 용액을 가하였다. 이어서, 대부분의 메탄올을 진공 하에 제거시키고, 잔사를 EE로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 19mg(0.08mmol, 4%)의 4,4-디메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 잔사로서 수득하고, 이를 부가의 정제 없이 추가로 반응시켰다.
추가 중간체의 합성
추가의 중간체 합성을 이미 기술된 방법에 의해 수행하였다. 표 1은 어떤 화합물이 어떤 방법으로 제조되는 가를 나타낸다. 각각의 경우에서 사용된 출발 물질 및 시약은 당업자에 자명하다.
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 화합물의 합성
실시예 화합물 1: 4-옥소-4-(1- 페닐 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-N-(3-( 트리플루오로메틸 )벤질)부티르산 아미드의 합성
1.98g(약 2.0mmol)의 PS 카보디이미드 수지를 DCM 및 DMF의 혼합물(82ml, 40:1 vv) 중의 209mg(1.0mmol)의 1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 275mg(1.0mmol)의 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부티르산(중간체 VVV01)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 수지를 여과시키고, 이를 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOH 40:1)하여 287mg(0.6mmol, 62%)의 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드를 생성하였다. MS: m/z 467.2 [M+H]+.
실시예 화합물 3: 4-옥소-4-(1-티엔-2-일-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-N-(3-(트 리플루오로 메틸)벤질)부티르산 아미드의 합성
236mg(1.1mmol)의 1-(티오펜-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 380mg(1.0mmol)의 HATU 및 263μl(1.9mmol)의 NEt3를 THF(8ml) 중의 275mg(1.0mmol)의 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부티르산(중간체 VVV01)의 용액에 연속해서 가한 후, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 EE(30ml)로 희석하고, 4M 수성 NH4Cl 용액 및 1M 수성 NaHCO3 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EE)하여 410mg(0.87mmol, 87%)의 4-옥소-4-(1-티엔-2-일-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드를 생성하였다. MS: m/z 473.1 [M+H]+.
실시예 화합물 5: 4-(7- 플루오로 -1- 페닐 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-4-옥소-N-(3-( 트리플루오로메틸 )벤질)부티르산 아미드의 합성
DCM(15ml) 중의 200mg(0.61mmol)의 4-(7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부티르산(중간체 VVV04) 및 88.0μl(0.61mmol)의 3-트리플루오로메틸 벤질아민의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 8.3mg(0.06mmol)의 HOAt 및 129mg(0.67mmol)의 EDC를 연속해서 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(75ml)에 붓고, DCM(2 x 75ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 1M 수성 NaOH 용액(100ml) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EE 1:1 + 2% MeOH 중 7N NH3)하여 240mg(0.50mmol, 81%)의 4-(7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드를 생성하였다. MS: m/z 485.2 [M+H]+.
실시예 화합물 9: 4-(4- 메틸 -1- 페닐 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ] 메틸 ]부티르산 아미드의 합성
384mg(2.0mmol)의 EDC, 306μl(1.8mmol)의 DIPEA 및 135mg(1.0mmol)의 HOBt를 DCM(13ml) 중의 275mg(1.0mmol)의 4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)부티르산(중간체 VVV01)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 268mg(1.2mmol)의 4-메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM으로 희석하고, 10% 수성 염산, 포화된 수성 Na2CO3 용액, 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 하에 소용적으로 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산/EE 7:3)하여 346mg(0.72mmol, 72%)의 4-(4-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드를 생성하였다. MS: m/z 481.2 [M+H]+.
실시예 화합물 14-73의 자동 합성
상응하게 치환된 4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소-부티르산 유도체(100μmol, DCM(2ml) 중 또는 DCM/THF 블렌드(3:1 vv, 2ml) 중 0.05M)를 실온에서 격막 커버로 밀봉된 건조 쓰레디드 글래스 자(threaded glass jar)에 넣고, 카보닐 디이미다졸(105μmol, DCM(1ml) 중 0.05M)을 가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 상응하는 아민 유도체(100μmol, DCM(1ml) 중 0.1M)을 실온에서 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(3ml)로 가수분해하고, 반응 용기를 따라내고, DCM(2.5ml)로 세정하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 다시 물(3ml) 및 이어서 염수(3ml)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 HPLC로 정제하였다. 질량 분광분석으로 분석하고, 모든 화합물에 대해 구체화된 m/z [M+H]+를 확인하였다.
추가의 실시예 화합물의 합성
추가의 실시예 화합물의 합성은 이미 기술된 방법으로 수행되었다. 표 2는 어떠한 화합물이 어떠한 방법으로 제조되었는지를 나타낸다. 각각의 경우에서 사용된 출발 물질 및 시약은 당업자에게 자명하다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
약리학적 실험
전압-민감성 염료를 사용한 형광 검정
KCNQ2/3 채널을 발현하는 사람 CHO-K1 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 10% FCS(PAN Biotech, 예를 들어, 3302-P270521) 또는 대안적으로 MEM 알파 미디엄(Alpha Medium)(1x, liquid, Invitrogen, #22571), 10% 우태혈청(FCS)(Invitrogen, #10270-106, 열-비활성화됨) 및 필요한 선별 항생제를 포함하여 DMEM-고농도 글루코즈(Sigma Aldrich, D7777)를 갖는 세포 배양 병(예: 80 cm2 TC 플라스크, Nunc)에서 배양하였다.
측정을 위해 세포를 뿌리기 전에, 세포를 Ca2 +/Mg2 +가 없는 1 x DPBS 완충액(예를 들어, Invitrogen, #14190-094)으로 세척하고, 애큐타제(Accutase: PAA Laboratories, #L11-007)로 배양 용기 바닥으로부터 탈착시켰다(애큐타제와 함께 15분 동안 37℃에서 배양). 이어서, 후속적으로 CorningTM CellBINDTM 타입의 96-웰 측정 플레이트(평평한 투명-바닥의 블랙 폴리스티렌 마이크로플레이트)에서, 개별 세포주에 대한 밀도 최적화에 따라, 상기 기술된 영양 배지 100㎕당 웰당 20,000 내지 30,000개의 세포를 적용하기 위해서, 존재하는 세포수를 CASYTM 세포 계수기(TCC model, Scharfe System)를 사용하여 측정하였다. 이어서, 실온에서 1시간 동안 가스발생 또는 습도 조절 없이 배양한 후, 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 24시간 동안 배양하였다.
막 전위 검정 키트(Membrane Potential Assay Kit: FLIPR을 위한 RedTM 벌크 포맷 파트 R8123, MDS Analytical TechnologiesTM)로부터의 전압-민감성 형광 염료를 200ml의 세포외 완충액(ES 완충액, 120mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 10mM 글루코즈; pH 7.4) 중에 막 전위 검정 키트 레드 성분 A(Membrane Potential Assay Kit Red Component A)의 용기의 내용물을 용해시킴으로써 준비하였다. 영양 배지를 제거한 후, 세포를 200㎕의 ES 완충액으로 세척한 후, 100㎕의 상기 제조된 염료 용액의 층으로 덮고, 빛을 차단하면서 45분 동안 실온에서 배양하였다.
형광 측정은 BMG Labtech FLUOstarTM, BMG Labtech NOVOstarTM 또는 BMG Labtech POLARstarTM 장치(525nm 여기, 560nm 방사, 바닥-판독 모드)를 사용하여 수행하였다. 염료의 배양 후, 목적하는 농도의 시험될 물질 50㎕, 또는 대조 목적의 ES 완충액 50㎕를 측정 플레이트의 개별 구멍에 도입하고, 빛을 차단하면서 30분 동안 실온에서 배양하였다. 이어서, 염료의 형광 강도를 5분 동안 측정하고, 각각의 웰의 형광값 F1을 지정된 일정 시간에 측정하였다. 이어서, 15㎕의 100mM KCl 용액(최종 농도 92mM)을 각각의 웰에 가하였다. 이어서, 모든 관련 측정 값이 얻어질 때까지 (대부분 5 내지 30분) 형광 변화를 측정하였다. KCl 적용 후 지정된 시간에 형광값 F2를 측정하였다(이 경우에는 형광 피크의 시간에서 측정).
계산을 위해 형광 강도 F2를 형광 강도 F1과 비교하고, 이로부터 칼륨 채널에 대한 표적 화합물의 효능제 작용을 측정하였다. F2 및 F1은 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00027
물질이 효능제 작용을 갖는지를 측정하기 위해서, 예를 들어,
Figure pct00028
를 대조 세포의
Figure pct00029
와 비교할 수 있다.
Figure pct00030
는 시험될 물질 대신에 단지 완충 용액만을 반응 배치에 가하고, 형광 강도의 값 F1K를 측정하고, 상술된 바와 같이 칼륨 이온을 가하고, 형광 강도의 값 F2K를 측정함으로써 측정된다. 이어서, F2K 및 F1K를 하기와 같이 계산한다:
Figure pct00031
Figure pct00032
이
Figure pct00033
보다 큰 경우, 물질은 칼륨 채널에 대해 효능제 작용을 갖는다:
Figure pct00034
Figure pct00035
의
Figure pct00036
와의 비교와는 별도로, 표적 화합물의 용량이 증가될 때
Figure pct00037
의 증가가 관측되는 경우, 표적 화합물은 효능제 작용을 갖는다고 결론지을 수 있다.
EC50 및 IC50 값의 계산은 Prism v4.0 소프트웨어(GraphPad SoftwareTM)를 사용하여 수행하였다.
전압-클램프 측정
물질의 KCNQ2/3 효능제 작용을 전기생리학적으로 확인하기 위해서, 패치-클램프 측정[참조: Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches, Pfluger's Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100]을 안정하게 형질감염된 hKCNQ2/3 CHO-K1 세포주에 대해 전압-클램프 모드로 수행하였다. 기가시일(gigaseal)의 형성 후, 세포를 먼저 -60mV의 기본 전위에서 클램핑하였다. 이어서, KCNQ2/3-통상적 전류의 기능적 발현을 확인하기 위해서 +20　mV의 전위까지 소극 전압 점프를 적용하였다(증가: 20mV, 지속 기간: 1초). 물질을 -40mV의 전위에서 시험하였다. 우선, -40mV에서 레티가빈(10μM)에 의해 유도된 전류 증가가 양성 대조군으로서 각각의 세포에 대해 기록되었다. 레티가빈 효과를 완전히 제거(washing out)한 후(지속기간: 80초), 시험 물질(10μM) 을 적용하였다. 시험 물질에 의해 유도된 전류 증가를 레티가빈 효과에 대해 표준화하고, 상대적 효능으로 표시하였다(하기 참조).
래트에서의 포르말린 시험
포르말린 시험[참조: Dubuisson, D. and Dennis, S.G., 1977, Pain, 4, 161 - 174]은 급성 및 만성 통증에 대한 모델이다. 본원에서 기술된 시험에서는, 만성 통증 성분(포르말린 시험의 II 상; 시간 간격: 포르말린 투여 후 21 내지 27분)을 분석하였다.
한쪽 뒷발의 배측에 1회 포르말린 주사하여 이동이 자유로운 실험 동물에서 이상(biphase) 통각 반응을 유도하고, 반응을 3가지의 분명히 구분가능한 행동 패턴의 관측으로 기록하였다.
포르말린을 각각의 동물의 오른쪽 뒷발의 배측에 50㎕의 용적 및 5%의 농도로 피하 투여하였다. 비히클 및 시험될 물질을 포르말린 주사 5분 전에 정맥내로 주사하거나 30분 전에 경구로 투여하였다.
구체적인 행동 변화, 예를 들어, 발 들어올림 및 발 흔들기, 동물 체중 변화 및 물고 핥는 반응을 관측하고, 포르말린을 투여한 후 60분 동안 계속 기록하였다. 행동 변화를 차등을 두어 가중치를 주고(스코어 0 내지 3), 통증 비율(PR)을 하기 식으로 계산하였다:
PR = [(T0 x 0) + (T1 x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)]/180.
T0 , T1 , T2 , T3은 각각 동물이 행동 0, 1, 2 또는 3을 나타낸 시간(초)에 상응한다.
스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트(Janvier, Belgium)를 문(phylum)으로 사용하였다. 동물의 체중은 180 내지 200g이었다. 그룹 크기는 n = 10이었다.
약리학적 데이타
상술된 약리학적 모델의 결과가 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00038
비교 실험
본 발명에 따른 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드는, 하기 비교 실험이 보여주는 바와 같이, WO 2008/046582로부터 공지된 치환된 테트라하이드로피롤로피라진과 비교하여, 시험관내 및 생체내에서 개선된 효능을 갖는 것을 특징으로 한다:
Figure pct00039
WO2008/046582의 실시예 2
Figure pct00040
본 발명에 따른 화합물 1
Figure pct00041
WO2008/046582의 실시예 76
Figure pct00042
본 발명에 따른 화합물 3
Figure pct00043

Claims (12)

  1. 유리 화합물 또는 생리학적으로 적합한 산 또는 염기의 염 형태의 화학식 1의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드.
    화학식 1
    Figure pct00044

    상기 화학식 1에서,
    R0는 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
    R1은 F; Cl; Br; CN; 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴(여기서, 알킬 쇄는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다)을 나타내고;
    R2는 H; F; Cl; Br; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내거나;
    R1 및 R2는, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 각각 임의로 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 (헤테로)아릴에 융합되며;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; -O-(C1 -8 알킬)-O-; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; 또는 S(=O)2N(R0)2를 나타내고;
    R7, R8, R9, R10은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내고;
    R11은 H; F; Cl; Br; CN; R0을 나타내고;
    R12는 H; F; Cl; Br; CN; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내고;
    R13은 H; F; Cl; Br; CN; 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C2 -8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
    R1 4는 H; F; Cl; Br; CN; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내거나;
    R11 및 R13은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 임의로 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 (헤테로)아릴에 융합되거나;
    R11 및 R12; 또는 R13 및 R14는, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 각각 임의로 비치환되거나, 각각 일치환 또는 다치환된 (헤테로)아릴에 융합되며;
    R1 5는 R0을 나타내고;
    여기서, "알킬-치환된", "헤테로알킬-치환된", "헤테로사이클릴-치환된" 및 "사이클로알킬-치환된"은 각각 서로 독립적으로 하나 이상의 수소원자가 F; Cl; Br; I; CN; CF3; =O; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(C1 -8 알킬)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환되는 것을 나타내고;
    여기서, "아릴-치환된" 및 "헤테로아릴-치환된"은 각각 서로 독립적으로 하나 이상의 수소원자가 F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OR0; O-(C1 -8 알킬)-O; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; S(=O)2N(R0)2로 치환되는 것을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 또는 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴(여기서, 알킬 쇄는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다)을 나타내고;
    R2가 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내는, 4-옥소부티르산 아미드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; -O-(C1 -8 알킬)-O-; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; OCF3; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2를 나타내는, 4-옥소부티르산 아미드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8, R9, R10이 서로 독립적으로 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내는, 4-옥소부티르산 아미드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 H; F; Cl; Br; CN; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐 또는 헤테로아릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -4 알킬-브릿지된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
    R13이 H; F; Cl; Br; CN; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐 또는 헤테로아릴; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C2 -4 알킬-브릿지된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내거나;
    R11 및 R13이, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고, 임의로 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된 페닐에 융합되는, 4-옥소부티르산 아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 및 R1 4가 각각 서로 독립적으로 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내는, 4-옥소부티르산 아미드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 5가 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내는, 4-옥소부티르산 아미드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2를 갖는 4-옥소부티르산 아미드.
    화학식 2
    Figure pct00045

    상기 화학식 2에서,
    R1은 각각 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬 또는 C2 -10 헤테로알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬; 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 페닐 또는 티에닐; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 페닐(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환될 수 있다); 또는 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1-8 알킬-브릿지된 티에닐(여기서, 알킬 쇄는 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타내고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-(C1 -8 알킬)-O; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2를 나타내고;
    R7, R8, R9, R10은 각각 서로 독립적으로 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -4 알킬을 나타내고;
    R11 및 R13은 각각 독립적으로 H; 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬을 나타내거나;
    R11 및 R13은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자와 함께, 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R1 5는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3-10 알킬; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬; 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, 아릴 또는 헤테로아릴; 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 C3 -7 사이클로알킬(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다); 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -8 알킬-브릿지된 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 알킬 쇄는 각각의 경우에서 분지 또는 비분지되고, 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환될 수 있다)을 나타낸다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 5가 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3-10 알킬을 나타내거나; 하기 아구조 A, B 또는 C로부터 선택되는, 4-옥소부티르산 아미드:
    화학식 A
    Figure pct00046

    화학식 B
    Figure pct00047

    화학식 C
    Figure pct00048

    상기 화학식들에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    환 X는 환 원(들)으로서 1개 또는 2개의 N 원자를 포함할 수 있고;
    환 Y는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, N, O 또는 S로부터 서로 독립적으로 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 포함할 수 있고/있거나, 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있고;
    R18 및 R19는 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 또는 H); C(=O)O(R0 또는 H); C(=O)N(R0 또는 H)2; OH; OR0; O-(C1 -8 알킬)-O; O-(C1 -8 알킬)-O-C1 -8 알킬; N(R0 또는 H)2; N(R0 또는 H)-C(=O)-R0; N(R0 또는 H)-C(=O)-N(R0 또는 H)2; SH; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 또는 H); S(=O)2-N(R0 또는 H)2H를 나타내거나;
    R18 및 R19는, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소 또는 질소 원자와 함께, 페닐 또는 헤테로아릴 환에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들은 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고; 또는 페닐 또는 헤테로아릴 환에 융합된 C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고;
    R20 및 R21은 서로 독립적으로 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C1 -10 알킬; 각각 포화 또는 불포화되고, 비치환되거나, 일치환 또는 다치환된, C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나;
    R20 및 R21은, 환 원으로서 이들을 결합하는 탄소원자 또는 헤테로원자와 함께, 환 Y에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 이들은 각각 비치환되거나, 일치환 또는 다치환되고;
    R22 및 R23은 서로 독립적으로 H; 또는 포화 또는 불포화되고, 분지 또는 비분지되고, 비치환된, C1 -10 알킬을 나타낸다.
  10. 제1항에 있어서,
    1 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드;
    2 4-(1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    3 4-옥소-4-(1-티엔-2-일-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드;
    4 4-옥소-4-[1-(4-피리딜)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    5 4-(7-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)부티르산 아미드;
    6 4-(5-플루오로-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    7 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    8 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    9 4-(4-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    10 4-(4,4-디메틸-1-페닐-1,3-디하이드로이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    11 4-(7-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    12 4-(5-메톡시-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    13 4-(3-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    14 N-(2-클로로페닐)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    15 N-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    16 N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    17 N-(2-푸릴메틸)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    18 N-벤질-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    19 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
    20 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    21 4-옥소-N-펜에틸-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    22 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(4-피리딜메틸)부티르산 아미드;
    23 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(3-페닐프로필)부티르산 아미드;
    24 N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    25 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(4-메톡시페닐)-4-옥소부티르산 아미드;
    26 N-(2-클로로페닐)-4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    27 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-옥소부티르산 아미드;
    28 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(2-푸릴메틸)-4-옥소부티르산 아미드;
    29 N-벤질-4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    30 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
    31 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥소부티르산 아미드;
    32 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-펜에틸부티르산 아미드;
    33 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(3-페닐프로필)부티르산 아미드;
    34 N-(4-메톡시페닐)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    35 N-(2-클로로페닐)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    36 N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    37 N-(2-푸릴메틸)-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    38 N-벤질-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    39 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
    40 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    41 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-펜에틸부티르산 아미드;
    42 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(3-페닐프로필)부티르산 아미드;
    43 N-(4-메톡시페닐)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    44 N-(2-클로로페닐)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    45 N-(1-메틸-6-인다졸릴)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    46 N-(2-푸릴메틸)-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    47 N-벤질-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    48 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)부티르산 아미드;
    49 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티르산 아미드;
    50 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-펜에틸부티르산 아미드;
    51 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-(4-피리딜메틸)부티르산 아미드;
    52 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(2-티에닐메틸)부티르산 아미드;
    53 N-[(2-클로로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    54 N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    55 N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    56 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(p-톨릴메틸)부티르산 아미드;
    57 N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    58 N-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    59 N-[(2-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    60 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    61 N-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    62 N-(1-나프틸메틸)-4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부티르산 아미드;
    63 4-(7-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-프로필부티르산 아미드;
    64 4-(5-메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-프로필부티르산 아미드;
    65 4-(5,7-디메틸-1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-프로필부티르산 아미드;
    66 4-옥소-4-(1-페닐-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-프로필부티르산 아미드;
    67 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
    68 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
    69 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[2-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
    70 4-옥소-4-(1-(2-톨릴)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
    71 4-(1-(2-메틸-프로프-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    72 4-(1-사이클로헥실-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-N-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]부티르산 아미드;
    73 4-옥소-4-(1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]부티르산 아미드;
    또는 이들의 생리학적으로 적합한 염을 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 4-옥소부티르산 아미드.
  11. 개별적인 입체이성체 또는 이들의 혼합물, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 적합한 염 형태의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드, 및 임의의 적합한 부가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약 제품(medicinal product).
  12. 통증, 간질, 요실금, 불안 상태, 의존성, 조증, 양극성 장애, 편두통, 인지 질환, 근긴장이상-관련된 운동이상 및/또는 요실금의 치료를 위한 의약 제품의 제조를 위한, 개별적인 입체이성체 또는 이들의 혼합물, 유리 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 적합한 염 형태의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 테트라하이드로이소퀴놀리닐-4-옥소부티르산 아미드의 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI475020B (zh) 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201211007A (en) 2010-08-27 2012-03-16 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
PT2609086E (pt) 2010-08-27 2015-06-30 Gruenenthal Gmbh 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3
CN103068804B (zh) 2010-08-27 2015-08-19 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺
EP2611780A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Grünenthal GmbH Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
CN105461626B (zh) * 2015-12-17 2018-05-08 浙江工业大学 芳环或稠杂环联3,4-二氢异喹啉类共轭结构化合物及其应用
US10370355B2 (en) * 2016-04-13 2019-08-06 Ucb Biopharma Sprl Tetrahydroisoquinoline derivatives
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PL3704120T3 (pl) 2017-11-24 2024-09-16 Jubilant Episcribe Llc Związki heterocykliczne jako inhibitory prmt5
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
DK3870578T3 (da) 2018-10-22 2023-11-13 C4X Discovery Ltd Terapeutiske forbindelser

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8916395D0 (en) * 1989-07-18 1989-09-06 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
JP2005507853A (ja) 2001-02-20 2005-03-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｋｃｎｑカリウムチャンネルモジュレーター並びに片頭痛および機構的に関連する疾患の治療におけるそれらの使用
DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2008-05-08 Grünenthal GmbH Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators

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