CN102247459B - 一种治疗胃肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗胃肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法，其特征在于该组合物由以下组分组成：白术提取物1～6重量份，白芍提取物1～4重量份，陈皮提取物1～3重量份，防风提取物1～3重量份；所述的提取物为将中药药材粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取法提取。本发明中药组合物充分将有效成分提取出来，药理效果明显优于单一组分提取物，优于全方的二氧化碳超临界提取物，优于传统应用的挥发油成分和水提取成分组合，或挥发油成分和乙醇提取成分组合。

Description

一种治疗胃肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种治疗胃肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法。

背景技术

胃肠功能紊乱是一种临床常见的功能性肠道疾病，约占胃肠道疾病的30％，尤以中青年人为多见。胃肠功能紊乱在成人中的患病率为10％～22％，女性略多见。其主要临床表现为腹痛、腹泻、便秘等消化系统症状。其病因是胃肠道功能紊乱。随着人们生活节奏的加快，该病患病率呈上升的趋势。目前采用的治疗方法主要有心理治疗，饮食治疗和药物治疗。由于现代医学对于其病理学以及发病机制仍未明确，目前上市的化学药品虽具疗效，常伴一定的副作用，临床疗效不理想。中医学认为此病系肝气郁结，脾失健运所致。肝主疏泄，喜条达，脾胃素虚，复因心情不遂，忧思恼怒，精神紧张，以致肝气郁结，气机不畅，失其条达，横逆乘脾，而致运化传导失常，呈现腹痛泄泻等症。《景岳全书》引刘草窗方，方由白术、白芍、陈皮和防风四味组成；四药相配，可以补脾土而泻肝木，调气机以止痛泻。用于治疗肠鸣腹泻，大便泻泄，泻后腹痛诸症。但是以上古方的药物均采用水煎煮，临床以汤剂应用，患者不仅使用不便，而且不利于保留药物中不稳定的有效成分。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足之处提供一种治疗胃肠功能紊乱的中药组合物。

本发明的另一目的是提供该治疗胃肠功能紊乱的中药组合物的制备方法。

本发明的目的是通过以下方式实施的：

一种治疗胃肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于该组合物由以下组分组成：白术提取物1～6重量份，白芍提取物1～4重量份，陈皮提取物1～3重量份，防风提取物1～3重量份；所述的提取物为将中药药材粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取法提取。

上述组合物优选由以下组分组成：白术提取物1～3重量份，白芍提取物1～2重量份，陈皮提取物1～2重量份，防风提取物1～2重量份；所述的提取物为将中药药材粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取法提取。

上述中药组合物是通过以下步骤制备得到的：将白术、白芍、陈皮、防风分别粉碎成粗粉，分别采用二氧化碳超临界萃取装置提取，萃取压力24～35MPa，萃取温度40～58℃，萃取至无提取物产生，得到白术提取物、茯苓提取物、人参提取物和甘草提取物；将各提取物按比例混合，即得。

本发明中药组合物具体是通过以下步骤制备得到的：

取白术提取物1～6重量份，白芍提取物1～4重量份，陈皮提取物1～3重量份，防风提取物1～3重量份；

(1)白术粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34MPa，萃取温度40～43℃，萃取时间80～90min，收集白术提取物；

(2)陈皮粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34MPa，萃取温度45～48℃，萃取时间100～120min，收集陈皮提取物；

(3)防风粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力24～27MPa，萃取温度50～53℃，萃取时间130～150min，收集防风提取物；

(4)白芍粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力33～35MPa，萃取温度55～58℃，萃取时间140～180min，收集白芍提取物。

(5)将各提取物按比例混合，即得。

本发明药物组合物可加入药学规定的辅料制备成口服制剂、非肠道给药制剂、皮肤粘膜给药制剂或吸入制剂。如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸、微丸、混悬剂、合剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、软膏剂、巴布剂、栓剂、乳剂、凝胶剂。

上述治疗胃肠功能紊乱的中药组合物的制备方法包括以下步骤：

将白术、白芍、陈皮、防风分别粉碎成粗粉，分别采用二氧化碳超临界萃取装置提取，萃取压力24～35MPa，萃取温度40～58℃，分别萃取至无提取物产生，分别得到白术提取物、茯苓提取物、人参提取物和甘草提取物；将各提取物按比例混合，即得。

本发明所述的治疗胃肠功能紊乱的中药组合物的制备方法具体包括以下步骤：

(1)白术粗粉采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34MPa，萃取温度40～43℃，萃取时间80～90min，收集白术提取物。

(2)陈皮粗粉采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34MPa，萃取温度45～48℃，萃取时间100～120min，收集陈皮提取物。

(3)防风粗粉采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力24～27MPa，萃取温度50～53℃，萃取时间130～150min，收集防风提取物。

(4)白芍粗粉采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力33～35MPa，萃取温度55～58℃，萃取时间140～180min，收集白芍提取物。

(5)将各提取物按比例混合，即得。

本发明药物组合物可在制备治疗胃肠功能紊乱的药物中应用。

本发明将四味药材白术、白芍、陈皮和防风分别采用二氧化碳超临界萃取，并将提取物进行组合，具有多项优势：

(1)采用最优的条件在接近室温及CO₂气体存在下进行提取，有效地防止了热敏性物质的氧化和逸散；能完整保留生物活性，而且能把高沸点，低挥发度、易热解的物质在其沸点温度以下萃取出来。(2)萃取和分离合二为一。当饱含溶解物的CO₂-SF流经分离器时，由于压力下降使得CO₂与提取物迅速成为两相(气液分离)而立即分开，不仅萃取效率高而且能耗较少，节约成本。(3)压力和温度都可以成为调节萃取过程的参数。临界点附近，温度压力的微小变化都会引起CO₂密度显著变化，使得待萃物的溶解度发生变化，通过控制温度或压力达到萃取目的。(4)由于全过程不用有机溶剂，因此提取物无残留溶媒，防止对人体的毒害和对环境的污染。萃取流体可循环使用，真正实现生产过程绿色化。(5)通过本发明的合理组合，使临床疗效显著提高。(6)本发明提取物去除了粗提物大量杂质或无关成分，给药量小，更易被病人接受，不仅可以制备各类新给药剂型，简化了制剂工艺，而且使得质量更容易控制。

本发明的经过临床前药理毒理验证证明：

1.采用本发明实施例1方法制备得到的产品进行直肠给药最大耐受量实验，最大耐受量为463.8g/kg，相当于临床剂量的652倍。

2.本发明药物制剂的长期毒性试验，采用实验用大鼠，设置高6.0g生药/kg、中3.0g生药/kg、低1.5g生药/kg三个剂量组，对照组给予等容量生理盐水，试验周期为90天，口服灌胃。结果给药90天及停药二周后各大鼠行为活动、毛发均正常。进食量无明显差异。给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、甲状腺、肾上腺、睾丸、脑、等脏器系数与对照组比较，均未见明显改变。血液学指标：都在正常值范围之内。对大鼠凝血时间无明显影响。并对所有大鼠进行了系统尸检，全部动物脏器均无异常发现。组织学检查：各系统组织结构和功能均无中毒后的退变、坏死炎症反应或异常增生改变。

本发明药用组合物经动物急性毒性和长期毒性评价无显著毒副作用，说明临床使用是安全的。

根据胃肠功能紊乱的临床症状，对本发明药用组合物进行了药效研究。结果表明本发明组合物能明显拮抗肠功能充进，改善肠功能抑制，起到调节肠功能作用；对脾虚型小鼠有复健效果，增强机体免疫。说明本发明组合物能够治疗胃肠功能紊乱，对胃肠功能紊乱或肠易激综合症具有显著改善作用。同时研究证明：本发明组合物药理效果明显优于全方的二氧化碳超临界提取物(四种药材按比例混合后，一并进行二氧化碳超临界萃取)，优于传统应用的挥发油成分和水提取成分组合或挥发油成分和乙醇提取成分组合，以及单一成分的提取物。

以下通过药效学实验进一步阐述本发明。

实验一、对小鼠小肠运动的调节作用

样品制备方法

组1、本发明提取物：将白术、白芍、陈皮、防风分别粉碎成粗粉，分别采用二氧化碳超临界萃取装置提取，白术粗粉萃取压力32MPa，萃取温度41℃，萃取时间90min；白芍粗粉萃取压力34MPa，萃取温度56℃，萃取时间170min；陈皮粗粉萃取压力32MPa，萃取温度47℃，萃取时间120min；防风粗粉萃取压力25MPa，萃取温度53℃，萃取时间140min。分别得到各药材提取物；将各提取物按1∶1∶1∶1比例混合，即得。

组2、挥发油成分+水提取成分：将白术药材、白芍药材、陈皮药材、防风药材按照1∶1∶1∶1的重量比例分别粉碎成粗粉，混合后，采用超临界萃取提取白术、陈皮、防风挥发油。萃取压力34MPa，萃取温度50℃，萃取时间180min，所得药渣与白芍药材合并，水煎煮3次，每次1小时，合并水煎液浓缩后得到含生药1g/ml的水提取成分。将挥发油与水提取成分充分混合，备用。

组3、挥发油+醇提取成分：将白术药材、白芍药材、陈皮药材、防风药材按照1∶1∶1∶1的重量比例分别粉碎成粗粉，混合后，采用超临界萃取提取白术、陈皮、防风挥发油。萃取压力34MPa，萃取温度50℃，萃取时间180min，所得药渣与白芍药材合并，95％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液浓缩后得到含生药1g/ml的醇提取成分。将挥发油与醇提取成分充分混合，备用。

组4、将白术药材、白芍药材、陈皮药材、防风药材按照1∶1∶1∶1的重量比例分别粉碎成粗粉，合并进行二氧化碳超临界萃取提取，萃取压力34MPa，萃取温度50℃，萃取时间180min，得到提取物，备用。

组5、白术提取物：将白术粉碎成粗粉，采用超临界萃取得到白术提取物。萃取压力32MPa，萃取温度41℃，萃取时间90min。

根据要求，将各组样品按需要用蒸馏水配成适当浓度，备用。

实验方法

1.动物及分组：昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只饲养。

2.实验方法：(1)正常对照组：灌胃等容量蒸馏水；(2)模型组：每日灌胃等容量蒸馏水；(3)阳性组：舒丽启能100mg/kg；(4)样品组：分别灌服供试样品，相当于3.0g生药/kg。各组灌胃给予相应的药物，连续7d。末次给药后，除正常对照组外，新斯的明负荷各组小鼠均皮下注射新斯的明1mg/kg；阿托品负荷各组小鼠均皮下注射阿托品5mg/kg。10min后，所有小鼠均灌胃5％的伊文氏蓝溶液0.1ml/10g，15min后处死，迅速剖腹取出胃肠段，记录伊文氏蓝前沿至幽门的距离，计算其占小肠全长的百分比。将各给药组之间进行组间t检验。

3.实验结果显示：与模型组比较，本发明组合物组能明显抑制新斯的明负荷引起的小鼠小肠功能亢进(P＜0.05)，改善阿托品引起的小鼠小肠功能受抑状态(P＜0.05)，提示其对肠功能有双向调节作用。并且本发明组合物组(组合1)显著优于与其它组样品(样品2、样品3、样品4、样品5)相应剂量组(P＜0.05)，结果见表1。

表1  对新斯的明负荷/阿托品负荷小鼠小肠推进的影响，n＝12

与对照组比较：△P＜0.05。与模型组比较：^**P＜0.05。与样品1组比较：

实验二、对大黄致脾虚小鼠的影响

1.动物及分组：雄性昆明种小鼠，体重18～22g，随机分组，每组10只饲养。

2.给药及实验方法：除正常对照组外，其余各组均灌胃给予200％的大黄水煎液，0.25ml/10g，连续10d，复制小鼠脾虚模型。自给大黄水煎液第5天起，正常对照组：给相应体积蒸馏水；阳性组：人参健脾丸2.0g/kg；各样品组：相当于3.0g生药/kg。各组连续灌胃给药6d后，进行脾指数分析和冷冻实验。结果见表2。

小鼠给予大黄提取物后，在冷冻条件下其死亡率与给予本发明药物小鼠死亡率有明显的区别(P＜0.05)，本发明药物可明显减少小鼠的死亡数，升高小鼠的脾指数，说明本发明药物对大黄造成的脾虚有一定的复健作用(P＜0.05)。并且本发明药物组(样品1)显著优于与其它样品组(样品2、样品3、样品4、样品5)相应剂量组(P＜0.05)。

表2  本发明药物对大黄致脾虚小鼠的影响

与对照组比较：^△P＜0.05。与模型组比较：^*P＜0.05。与样品1组比较：

具体实施方式

实施例1：

将白术、白芍、陈皮、防风中药药材分别粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力30MPa，萃取温度50℃，按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取至无提取物产生，从分离器中收集提取物，分别得到白术提取物、白芍提取物、陈皮提取物和防风提取物；

分别取白术提取物、白芍提取物、陈皮提取物和防风提取物，按1∶1∶1∶1的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备片剂。

实施例2

白术粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力33MPa，萃取温度43℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取90min。从分离器中收集白术提取物。

陈皮粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力32MPa，萃取温度47℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取120min。从分离器中收集陈皮提取物。

防风粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力26MPa，萃取温度52℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取140min。从分离器中收集防风提取物。

白芍粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力34MPa，萃取温度57℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取160min。从分离器中收集白芍提取物。

分别取白术提取物、白芍提取物、陈皮提取物、防风提取物，按6∶4∶3∶3的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备胶囊剂。

实施例3.

白术粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力31MPa，萃取温度40℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取80min。从分离器中收集白术提取物。

陈皮粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力34MPa，萃取温度45℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取100min。从分离器中收集陈皮提取物。

防风粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力24MPa，萃取温度50℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取130min。从分离器中收集防风提取物。

白芍粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力35MPa，萃取温度55℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取140min。从分离器中收集白芍提取物。

将各提取物按2∶2∶2∶1重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备胶囊剂。

实施例4.

白术粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力32MPa，萃取温度41℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取90min。从分离器中收集白术提取物。

陈皮粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力32MPa，萃取温度47℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取120min。从分离器中收集陈皮提取物。

防风粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力25MPa，萃取温度53℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取140min。从分离器中收集防风提取物。

白芍粗粉装入萃取罐内，设定萃取压力34MPa，萃取温度56℃，采用二氧化碳超临界萃取装置提取。按CO₂气瓶→冷却系统→高压泵→萃取罐→分离器I→分离器II→循环的流程进行超临界萃取，萃取170min。从分离器中收集白芍提取物。

将各提取物按1∶1∶1∶1重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备颗粒剂。

实施例5与实施例2方法相同，但将各部分提取物按6∶3∶2∶1的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备气雾剂。

实施例6.与实施例2方法相同，但将各部分提取物按6∶2∶1∶3的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备凝胶剂。

实施例7.与实施例2方法相同，但将各部分提取物按2∶4∶3∶2的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备巴布剂。

实施例8.与实施例2方法相同，但将各部分提取物按3∶1∶2∶1的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备注射剂。

实施例9.与实施例1方法相同，但将各部分提取物按3∶2∶2∶2的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备颗粒剂。

实施例10.与实施例2方法相同，但将各部分提取物按3∶1∶1∶1的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备微丸剂。

实施例11.与实施例1方法相同，但将各部分提取物按1∶2∶2∶2的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备吸入剂。

实施例12.与实施例2方法相同，但将各部分提取物按1∶2∶2∶2的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备乳剂。

实施例13.与实施例2方法相同，但将各部分提取物按2∶1∶2∶1的重量比例混合，即得到本发明组合物。加入适当辅料制备滴丸剂。

Claims (7)

1.一种治疗胃肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于该组合物由以下组分组成：白术提取物 1~6重量份，白芍提取物 1~4重量份，陈皮提取物 1~3重量份，防风提取物 1~3重量份；所述的提取物为将中药药材粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取法提取；该组合物是通过以下步骤制备得到的：将白术、白芍、陈皮、防风分别粉碎成粗粉，分别采用二氧化碳超临界萃取装置提取，萃取压力24～35MPa, 萃取温度40～58℃，萃取至无提取物产生，得到白术提取物、白芍提取物、陈皮提取物和防风提取物；将各提取物按比例混合。

2.根据权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于该组合物由以下组分组成：白术提取物 1~3重量份，白芍提取物 1~2重量份，陈皮提取物 1~2重量份，防风提取物 1~2重量份；所述的提取物为将中药药材粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取法提取。

3.根据权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于该组合物具体是通过以下步骤制备得到的：

取白术提取物 1~6重量份，白芍提取物 1~4重量份，陈皮提取物 1~3重量份，防风提取物 1~3重量份；

（1）白术粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34 MPa, 萃取温度40～43 ℃，萃取时间80～90 min，收集白术提取物；

（2）陈皮粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34 MPa, 萃取温度45～48 ℃，萃取时间100～120 min，收集陈皮提取物；

（3） 防风粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力24～27 MPa, 萃取温度50～53  ℃，萃取时间130～150 min，收集防风提取物；

（4）白芍粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力33～35 MPa, 萃取温度55～58 ℃，萃取时间140～180 min，收集白芍提取物；

（5）将各提取物按比例混合，即得。

4.根据权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的中药组合物，其特征在于该组合物加入相应辅料制备成口服制剂、非肠道给药制剂、皮肤粘膜给药制剂或吸入制剂。

5.一种权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

将白术、白芍、陈皮、防风分别粉碎成粗粉，分别采用二氧化碳超临界萃取装置提取，萃取压力24～35MPa, 萃取温度40～58℃，萃取至无提取物产生，得到白术提取物、白芍提取物、陈皮提取物和防风提取物；将各提取物按比例混合。

6.根据权利要求5所述的治疗胃肠功能紊乱的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

（1）白术粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34 MPa, 萃取温度40～43 ℃，萃取时间80～90 min，收集白术提取物；

（2）陈皮粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力31～34 MPa, 萃取温度45～48 ℃，萃取时间100～120 min，收集陈皮提取物；

（3） 防风粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力24～27 MPa, 萃取温度50～53 ℃，萃取时间130～150 min，收集防风提取物；

（4）白芍粉碎成粗粉，采用二氧化碳超临界萃取，萃取压力33～35 MPa, 萃取温度55～58 ℃，萃取时间140～180 min，收集白芍提取物；

（5）将各提取物按比例混合。

7.权利要求1所述的组合物在制备治疗胃肠功能紊乱的药物中的应用。