CN102245153B - 牙齿再矿化 - Google Patents

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Abstract

这里描述了一种膜和将该膜用于牙齿再矿化的方法。更具体的，这里描述了一种包含生物活性玻璃和水溶性聚合物的膜，以及将该膜用于牙齿再矿化的方法。

Description

牙齿再矿化
技术领域
本发明涉及一种膜和将该膜用于牙齿再矿化的方法。更具体的，本发明涉及一种包含生物活性玻璃和水溶性聚合物的膜，以及将这样的膜用于牙齿再矿化的方法。
背景技术
公知的是牙齿结构包含内部的牙本质层和外部的硬釉质层(其用于保护牙齿)。该釉质层包括致密的钙羟基磷灰石矿物晶体；处于被较小的晶体包围着的大的“棱柱体釉质”晶体的形式，该较小的晶体填充到“棱柱体之间”的空间。钙羟基磷灰石的名义化学式是Ca5(PO4)3OH。但是牙本质包括羟基磷灰石，以及结构蛋白质二者，其产生了比釉质软得多的和不太致密的结构，并且其更易于损坏。该牙本质结构还由孔或者“小管”组成，其在牙齿表面产生开口，该开口向下延伸到牙齿的齿髓腔中，牙神经处于该齿髓腔中。通常这种较软的多孔牙本质结构覆盖着更致密的釉质层，或者覆盖着柔软的牙龈组织，其保护神经免受外部刺激。牙齿超敏性与这些小管的曝露有关，这归因于保护性釉质层的损失或者牙龈的衰退，其倾向于随着年龄而增加。牙龈的衰退还会由过分刷牙(overbrushing)，以及牙周疾病而导致。釉质的损失会由于酸性食物的酸腐蚀或者生龋齿的细菌和来自过分刷牙或者其他机械作用的磨损而发生。正畸支架装戴者也特别容易产生牙釉质损失，产生白斑损伤。
牙齿釉质的脱矿化倾向于曝露小管。牙本质小管天然的存在于釉质中，并且它们在牙齿的内齿髓区与外牙根表面之间提供液体渗透流。但是，当釉质层发生脱矿化时，这些小管倾向于变得曝露出来。当施加热、冷或者压力时，流体倾向于直接接近牙齿神经，引起疼痛。可以通过用清漆、漆等涂覆牙齿来缓解这种病情，但是这倾向于是短期的治疗措施，因为漆很快变得磨损掉。
已知的是将生物活性玻璃(单独的或者混入到口腔护理组合物中)用于再矿化牙齿。当施用到牙齿时，它们具有重构羟基磷灰石结构的作用。例如US专利6338751和6086374(其在此引入作为参考)涉及到口腔护理产品，其包含再矿化组合物(典型的包含钙，磷，二氧化硅和钠离子，处于生物活性玻璃的形式)。混入到这些产品中的生物活性玻璃将再矿化性离子释放到牙齿表面上，并且帮助封闭打开的小管，降低牙齿敏感性，和重建釉质层。但是，这些组合物的一个缺点是与牙膏或者牙粉的接触时间限于刷牙的时间，并因此会仅仅是一两分钟。
US6365132和WO99/13852(其在此引入作为参考)详细描述了一种洁白牙齿的方法，通过将该牙齿表面与有效量的微粒生物活性玻璃接触来实现。但是，所述组合物是突出的(即，显而易见的)，并且不适用于全部的情况。
US6190643(其在此引入作为参考)公开了一种方法，用于降低有害的口腔微生物存活能力和用于通过用生物活性玻璃处理来增白牙齿。
Henkel Corporation的专利公开WO02/49578(对应于US2003/0219388)(其在此引入作为参考)公开了一种水溶性或者水溶胀性膜，其含有不同的可溶性钙盐，用于牙齿的再矿化。但是，这些盐在水中是“难溶的”，并且羟基磷灰石是在该膜中预先形成的，导致了有限的再矿化牙齿表面的能力。
此外，许多现有技术文献指出在水基体系中不使用生物活性玻璃，这归因于它们固有的生物活性。例如，我们参考L.L Hench和J.Wilson的“An Introduction to Bioceramics”的第3章(其在此引入作为参考)，其声称玻璃中的碱性物质会在曝露于水溶液几分钟内被耗尽。
另外，WO2006/055317(其在此引入作为参考)描述了牙齿组合物，其在持续的时间内向口腔中释放钙和磷。这些产品已经进行了工程化，来在牙齿表面上保持数月，并且可以由在牙齿表面上硬化的可聚合材料来制备。其他组合物是由溶剂基(乙醇)配方来制备的。
本发明至少一方面的目标是消除或者减轻至少一种或多种前述的问题。
本发明至少一方面的另外的目标是提供一种能够再矿化牙齿的膜。
本发明至少一方面的另外的目标是提供一种使用膜来再矿化牙齿的方法。
发明内容
根据本发明的第一方面，这里提供一种用于口腔中的膜，所述的膜包含：水溶性聚合物成膜剂(a water soluble polymeric film former)；和生物活性玻璃(bioactive glass)。
根据本发明的第二方面，这里提供一种用于口腔中的膜，所述的膜包含：水溶性聚合物成膜剂；和生物活性玻璃；其中在该膜溶解或者基本溶解之前，该膜能够在口腔的至少一个牙齿上粘附最大为大约60分钟的时间，和其中所述的膜能够进行牙齿再矿化。
根据本发明的第三方面，这里提供一种用于口腔中的膜，所述的膜包含：水溶性聚合物成膜剂；和生物活性玻璃；其中该膜能够在最大为大约60分钟的时间内溶解或者至少基本溶解，并且其中所述的膜能够进行牙齿再矿化。
典型的，该膜能够通过施用到一个牙齿或者多个牙齿上来进行牙齿再矿化。通常而言，本发明可以在于提供一种包含生物活性玻璃的薄膜形式的再矿化组合物，其可以粘附到一个或多个牙齿上，并且提供一种便利的和不费事的方法，来在牙齿表面上产生高的和持续的局部浓度的再矿化成分。
当水合时，本发明的膜可能释放再矿化离子，在牙齿表面上形成例如稳定的结晶羟基碳酸盐磷灰石层，提供长期降低的牙齿敏感性。
该膜还可以包含天然来源的成膜剂，其可以例如是化学改性的。例如，该天然来源的化学改性的成膜剂可以是任何合适的水溶性聚合物，但是优选是天然来源的非离子纤维素衍生物例如羟丙基纤维素，其允许的pH范围是大约6.0-11.0，大约7.0-10.5或者优选大约7.5-9.5，其对于形成羟基碳酸盐磷灰石矿物来说是最佳的。
同样有利的是已经发现本发明的膜优选粘附到牙齿上，而不粘附到口腔内的软组织上。虽然不希望受限于理论，但是该水溶性聚合物成膜剂例如羟丙基纤维素可以归类为表面活性聚合物。该水溶性聚合物成膜剂的水基溶液可以表现出显著降低的表面和界面张力。该水溶性聚合物成膜剂的水合层可有效的润滑口腔中的软组织，由此使得该水合的水溶性聚合物成膜剂能够容易的滑过例如嘴唇内。
本发明的膜也会是极其有用的，因为该膜能够在正畸托槽周围聚集和水合，并且传递所需的高浓度离子来帮助在所需的地点产生羟基碳酸盐磷灰石。
就水溶性聚合物成膜剂中提到的“水溶性”而言，指的是任何形成了溶液或者胶体溶液的聚合物材料，其中每克溶质的溶剂的大致毫升体积是大约0.01-10000。
该生物活性玻璃可以例如是微粒玻璃，其能够释放出再矿化组合物。该生物活性玻璃可以是无机玻璃或者陶瓷材料，具有硅的氧化物作为它的主成分，并且当与生理流体接触时，其能够与生长的组织结合。该生物活性玻璃因此可以包含基本离子例如钙和磷，并且当唾液溶解该膜(例如条)时，这些离子释放出来，帮助在牙齿上形成羟基碳酸盐磷灰石。该膜因此可以包含：钙；磷；二氧化硅和/或钠原子和/或离子，或者其任意组合，处于生物活性玻璃的形式。
当放入体液或者模拟体液中时，该膜可形成生物体外的羟基碳酸盐磷灰石层。便利的，该膜在身体内例如口腔中，不触发任何明显不利的免疫响应。
该膜可以包含下面量的水溶性聚合物成膜剂：大约1-90重量%，大约20-80重量%，大约30-70重量%，大约40-80重量%或者大约50-60重量%。可选择的，该膜可以包含下面量的水溶性聚合物成膜剂：至少大约10重量%，至少大约30重量%，至少大约50重量%，至少大约70重量%或者至少大约90重量%。
该膜可以包含下面量的生物活性玻璃：大约10-90重量%，大约20-80重量%，大约30-70重量%，大约40-80重量%或者大约50-60重量%。可选择的，该膜可以包含下面量的生物活性玻璃：至少大约10重量%，大约30重量%，大约50重量%，大约70重量%或者大约90重量%。通常而言，该微粒玻璃可以占所述膜的大约1-60%，大约1-30%，典型的大约2-25%，特别是大约5-20%，和特别是大约8-16重量%。
用于该膜的典型的组成可以是例如大约40-80重量%的二氧化硅(SiO2)，大约0-35重量%的氧化钠(Na2O)，大约4-46重量%的氧化钙(CaO)和大约1-15重量%的氧化磷(P2O5)。当通过传统的玻璃熔融方法来制造时，优选的范围可以是：大约40 –60重量%的二氧化硅；大约10 –30重量%的氧化钠；大约10 –30重量%的氧化钙；和大约2 –8重量%的氧化磷。
在具体的实施方案中，该水溶性聚合物成膜剂可以由具有下面的平均分子量范围的聚合物制成：大约1000-1500000，大约1000-500000，大约50000-500000，大约100000-200000，大约1000-100000，大约1000-50000，大约1000-20000或者大约10000-20000。优选的，该平均分子量可以是大约50000-250000或者最优选大约140000。该平均分子量可以通过尺寸排阻色谱法来测量。
除了为生物活性玻璃提供基质之外，当通过刷拭来从牙齿上除去凝胶化的膜时，二氧化硅还可以充当研磨剂。
该生物活性玻璃可以通过传统的玻璃熔融方法(当通常存在氧化钠时)来制造；或者通过沉淀或者凝胶方法(现有技术称作“溶胶-凝胶”方法)(当不存在氧化钠时)来制造。还可以包括其他成分例如氟化钙，氧化硼，氧化铝，氧化镁和氧化钾。
该生物活性玻璃可以是释放钙和磷的玻璃，包括例如玻璃中的钙和磷，优选在置于口腔环境中时使它们释放出来。这样的玻璃在文献中称作例如“再矿化”玻璃，或者在医学应用中称作“生物活性”玻璃。这样的玻璃可以是熔融或者溶胶-凝胶来源的。这样的玻璃还可以是无定形的或者包括一种或多种结晶相(即，部分结晶的，有时候称作“玻璃-陶瓷”)。
再矿化或者生物活性玻璃是本领域技术人员公知的，并且典型的玻璃描述在例如US专利No.4698318(Vogel等人)，5074916(Hench等人)，5162267(Smyth)，5296026(Monroe等人)，6338751(Litkowski等人)，和6709744(Day等人)，和US专利申请公开No.2003/0167967(Narhi等人)，2004/0241238(Sepulveda等人)，和2004/0065228(Kessler等人)，它们在此引入作为参考。示例性的再矿化或者生物活性玻璃是例如以它们的商标名获自NovaMin(US)以及以商标名CERABONE A/W获自Nippon Electric Glass Co.，Ltd.(Shiga，日本)，由Vogel在Introduction to Bioceramics，L.L.Hench和J.Wilson编辑，World Scientific Publishing(1993)中所述的BIOVERIT，由Hench和Andersson在Introduction to Bioceramics，L.L.Hench和J.Wilson编辑，World Scientific Publishing(1993)中所述的45S5和45S5F，其在此引入作为参考。
该生物活性释放玻璃可以不包括高含量的氧化铝(aluminum oxide)(例如三氧化二铝(alumina))，在医学应用中已知的是氧化铝会妨碍骨头的修复。这样的不具有高含量氧化铝的玻璃可以包括小于大约5重量%，有时候小于大约3重量%，2重量%或者甚至大约1重量%的氧化铝。相反，离聚物玻璃组合物通常依赖于足够高含量的可滤去的铝离子，典型的是10-45重量%的AI2O3来进行离聚物交联反应。
在一些实施方案中，该生物活性玻璃可以包括大约35%-60重量%的二氧化硅，和优选大约40-60重量%的二氧化硅。在一些实施方案中，该生物活性玻璃包括小于大约20%，和有时候小于大约15%，10%，5%，3%或者甚至1重量%的二氧化硅。
在一些实施方案中，该生物活性玻璃可以包括至少大约15%，和有时候至少大约20%，25%，30%，35%，或者甚至40重量%的五氧化二磷(P2O5)。在这样的实施方案中，生物活性释放玻璃可以包括最多为大约80%，和有时候最多为大约75%，70%，65%，60%，55%，50%，45%或者甚至大约40重量%的五氧化二磷(P2O5)。
该生物活性玻璃可以包括小于大约20%，和有时候小于大约15%，12%，8%，或者甚至大约6重量%的五氧化二磷(P2O5)。在这样的实施方案中，该生物活性玻璃包括至少大约1%，和有时候至少大约2%，或者甚至大约3重量%的五氧化二磷(P2O5)。
在一些实施方案中，该生物活性玻璃可以包括至少大约10%，和有时候至少大约15%，20%，25%，或者甚至大约30重量%的氧化钙。在这样的实施方案中，该生物活性玻璃可以包括最多大约70%，和有时候最多大约60%，50%，40%，或者甚至大约35重量%的氧化钙。
该生物活性玻璃任选的包括最多大约25%，和有时候最多大约20%，15%，10%，或者甚至大约5重量%的氟化物。
在一些实施方案中，该生物活性玻璃任选的包括最多大约60%，和有时候最多大约55%，50%，45%，40%，35%，或者甚至大约30重量%的SrO，MgO，BaO，ZnO，或者其组合。在一些实施方案中，该生物活性玻璃任选的包括至少大约0.5%，和有时候至少大约1%，5%，10%，15%，或者甚至20重量%的SrO，MgO，BaO，ZnO，或者其组合。该生物活性玻璃任选的包括最多大约40%，和有时候最多大约35%，30%，25%，20%，15%，10%，或者甚至大约5重量%的稀土氧化物。该生物活性玻璃任选的包括最多大约45%，和有时候最多大约40%，30%，20%，10%，8%，6%，4%，3%，或者甚至大约2重量%的Li2O，Na2O，K2O，或者其组合。
该生物活性玻璃任选的包括最多大约40%，和有时候最多大约30%，25%，20%，15%，10%，或者甚至大约5重量%的B2O3。
该生物活性玻璃可以包括小于大约15%，和有时候小于大约10%，5%，或者甚至大约2重量%的ZrO2。
该生物活性玻璃可以包括大约40-60重量%的SiO2，大约10-35重量%的CaO，大约1-20重量%的P2O5，大约0-35重量%的Na2O，和小于大约5重量%的AI2O3。
该生物活性玻璃可以包括大约10-70重量%的CaO；大约20-60重量%的P2O5；小于大约3重量%的AI2O3；大约0-50重量%的SrO，MgO，BaO，ZnO，或者其组合；和小于大约10重量%的组合的Li2O，Na2O，和K2O。
该生物活性玻璃可以包括大约10-70重量%的CaO；大约20-50重量%的P2O5；小于大约3重量%的AI2O3；大约0-50重量%的SrO，MgO，BaO，ZnO，或者其组合；和小于大约10重量%的组合的Li2O，Na2O，和K2O。
该生物活性玻璃可以包括大约10-50重量%的CaO，至少15%和小于大约50重量%的P2O5，小于大约3重量%的AI2O3，小于大约10重量%的组合的Li2O，Na2O和K2O，和大约0-60重量%的SrO，MgO，BaO，ZnO，或其组合。
该玻璃可以处于多种细微分散的形式，包括粒子，纤维或者小片。用于牙齿和正畸应用的优选的平均粒度小于大约50微米，更优选小于大约10微米，最优选小于大约3微米。纳米尺寸(例如小于大约0.5微米)也是非常优选的。还可以使用不同尺寸范围的组合。
该生物活性玻璃可以任选的如下所述进行表面处理(例如使用硅烷；酸-或者酸-甲基丙烯酸酯单体，低聚物，或者聚合物；其他聚合物等)。这样的表面处理可以产生例如粒子到基质上改进的结合。优选的，该玻璃通过类似于例如US专利No.5332429(Mitra等人)中所述的这些方法来进行表面处理的，其在此引入作为参考。简而言之，该玻璃可以如下来进行表面处理：将该玻璃与一种或多种液体进行合并，该液体具有溶解，分散或者悬浮于其中的表面处理剂(例如氟化物离子前体，硅烷，钛酸酯等等)。任选的，该一种或多种液体包括水，并且如果使用含水液体时，它可以是酸性或者碱性的。一旦进行了处理，则至少一部分的该一种或多种液体可以使用任何方便的技术(例如喷雾干燥，炉子干燥，间隙干燥，冻干及其组合)来从表面处理过的玻璃上除去。参见例如US专利No.5980697(KoIb等人)，其在此引入作为用于说明间隙干燥的参考。在一种实施方案中，该处理过的玻璃可以进行炉子干燥，典型的干燥温度是大约30℃-大约100℃，例如干燥一整夜。该表面处理过的玻璃可以根据期望来进一步加热。该处理和干燥的玻璃然后可以过筛或者轻轻粉化，来粉碎聚集体。
典型的，当与水接触时，该生物活性玻璃的平均粒度会对离子的释放速率产生影响，并且该粒度典型的可以小于大约100微米，大约75微米，大约50微米，大约20微米，通常小于大约10微米，和经常小于大约5微米。可选择的，该生物活性玻璃的平均粒度可以是大约0.01-200微米；大约0.01-50微米；大约0.01-20微米；大约0.1-10微米；或者大约0.1-5微米。
在具体的实施方案中，该生物活性玻璃的D50直径通常可以是大约2-20微米；或者例如大约5-10微米。合适的生物活性玻璃是以NovaMin®商标获得的，但是也可以使用其他的生物活性玻璃。
该生物活性玻璃可以与其他材料混合，例如下面的任何一种或者组合：甜味剂；香味剂；抗菌剂；增塑剂；着色剂；唾液刺激剂；冷却剂；表面活性剂；稳定剂；乳化剂；增稠剂；防腐剂；膨胀剂；保湿剂；维生素；矿物质；氟化物；和填料。
该膜可以处于适于口服的薄条形式。
该膜(优选处于条的形式)目的是在口腔中溶胀或者溶解，在一定时间内释放出再矿化组合物。该膜目的是通过它本身的性能或者使用粘接剂，粘附到牙齿表面上。所述条中的微粒玻璃可以提供在单个层中，该单个层合并到多层产品的一个或多个层中，或者可选择的，其可以简单的沉积到成膜剂(优选水可分散的可食用的材料)条的表面上。
典型的，该膜可以是条形的，其中该条可以基本上是矩形的，但是也可以使用任何形状的条(例如基本上圆角矩形，基本上椭圆形，基本上正方形，基本上圆形)。该条的最小厚度可以是大约10 μm，来便于处理。该条优选的最大厚度可以是大约500 μm，或者更优选大约200 μm，以使得该条的物理尺寸不妨碍所述的物体在期望的时间内在口腔中例如通过唾液的作用而发生的溶解。通常，该条的厚度可以是大约20-100 μm，并且更普遍的是大约40-80 μm。
该条的宽度可以是大约0.05-5 cm或者优选大约1 –2.5 cm，长度可以是大约0.05-10 cm或者优选大约4-8 cm。
通常，该条将用于一个或者两个或者多个牙齿上，但是较小的块可以混入到其它产品中(例如牙粉，牙膏等)。
该条可以是干燥的，其意思是表示该条触摸起来是干燥的。但是，该条可以包含大约1-20重量%，或者大约1-15重量%的残留水，该水是在制造方法之后保留的。当干燥时，该膜能够有效的粘附到牙齿上(通过从牙齿表面和口腔中吸水来粘附)，并且因此在一定的时间内锚定到适当的地方。这有助于提供长的接触时间(与例如牙膏相比)。
该条可快速溶解到口腔中的水/唾液中。用快速溶解来表示该条的水溶性成分(例如水溶性聚合物成膜剂)优选是在下面的时间内溶解或者基本溶解的：大约1-30分钟，大约5-20分钟，大约5-15分钟或者大约5-10分钟。典型的，该条在口腔中的溶解时间可以是最大为大约60分钟，并且最小时间将是大约1s。通常，该条在大约10s-大约10分钟的时间内基本上溶解。在这样的时间内，包含该生物活性玻璃的大部分的再矿化组合物将发生释放。
该膜通常由可食用的材料形成。用“可食用材料”表示这样的材料，其对于用户摄取来说是可接受的。通常，这是由合适的权威管理机构批准使用的材料。
该条可以由任何合适的成膜材料或者其组合来形成。例如可以使用任何合适的水胶体。具体的，该条可以由任何合适的可食用的水溶性聚合物材料形成，例如下面的任何一种或者组合：角叉菜胶；纤维素衍生物或者改性纤维素，例如甲基纤维素，(例如羧甲基纤维素钠)，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素；藻酸盐(例如藻酸钠)；树胶(例如黄原胶，黄蓍胶，瓜尔胶，阿拉伯树胶，阿拉伯胶)；淀粉和改性淀粉；凝胶；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，例如Gantrez(商标名)；聚羰乙烯(carbopols，即卡波姆（carbomers）)；聚乙酸乙烯酯；聚乙烯醇；丙烯酸基聚合物，例如甲基丙烯酸甲酯聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯及其酯和盐和共聚物；聚卡波非(polycarbophils)；蛋白质；支链淀粉；聚丙烯酸；羧乙烯基聚合物；淀粉酶；高淀粉酶淀粉；羟丙基化的高淀粉酶淀粉；糊精；胶质(pectin)； 壳多糖（chitin）；壳聚糖；果聚糖；爱生兰(elsinan)；胶原质；明胶(gelatine)；玉米蛋白；麸质大豆蛋白分离物；乳清蛋白质分离物和酪蛋白。
可以使用上述化合物任何合适的组合例如两种，三种，四种或者更多种该材料的混合物。另外，在多层条的不同层中可以包含所述材料的不同组合。
优选的是使用非离子成膜剂，例如纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等等)。该成膜剂的非离子性质避免了与再矿化组合物的不期望的反应。
在使用中，该膜进行水合，并且吸收水和溶胀，由此将再矿化离子从该膜释放到牙齿表面上。该成膜剂可以仅仅发生溶胀，但是基本上完好保留，用于稍后的除去，或者该成膜剂可以变得溶解或者分散到口腔中的唾液中。
已经发现该再矿化组合物本身表现出有用的抗菌性能。但是，该条还可以包含任何合适形式的抗菌剂(即，杀菌剂)。抗菌剂的存在量可以高到合适的权威管理机构所允许的最大含量。例如，可以使用下面的任何一种或者组合的抗菌剂：三氯生；十六烷基吡啶氯(CPC)；度米芬(domiphen bromide)；季铵盐；血根碱；合适的氟化物；阿来西定(alexidine)；奥替尼啶(octonidine)；和EDTA。
也可以包括香味剂。合适的香味剂会表现出芳香性能。合适的香味剂可以在制造方法过程中以香味油的形式加入。香味剂可以占所述膜的大约0-30wt%或者大约0-10wt%的量。
该香味剂可以选自天然油，合成香味油，香味芳烃，人造黄油树脂和来自于植物，叶子，花，果实等等的提取物，及其组合。
可使用的香味油包括下面的任何一种或者组合：荷兰薄荷油(spearmint oil)；肉桂油；胡椒薄荷油(peppermint oil)；丁香油；月桂油；百里香油；雪松叶油；肉豆蔻仁油；鼠尾草油；和苦杏仁油。
同样有用的是人造的，天然的或者合成的水果香味剂例如香草，巧克力，咖啡，可可粉和柑桔油，包括柠檬，桔子，葡萄，酸橙和普通柚和水果香精，包括苹果，梨，桃子，草莓，覆盆子，樱桃，李子，凤梨，杏等等。这些香味剂可以单独使用或者混合使用。通常使用的香味剂包括薄荷，例如胡椒薄荷，人造香草，肉桂衍生物，和不同的水果香味剂，无论是单独使用还是混合使用。还可以使用香味剂例如醛类和酯类，包括乙酸肉桂酯，肉桂醛，柠檬醛，二乙基乙醛，二氢乙酸香芹酯(dihydrocarvyl acetate)，丁子香基甲酸酯，和对甲基苯甲醚等等。
醛类香味剂另外的例子包括但不限于下面的任何一种或者组合：乙醛(苹果)；苯甲醛(樱桃，杏)；肉桂醛(肉桂)；柠檬醛，即α柠檬醛(柠檬，酸橙)；橙花醛，即，β柠檬醛(柠檬，酸橙)；癸醛(桔子，柠檬)；乙基香草醛(香草，乳酪)；胡椒醛(helliotropine)，即，胡椒醛(香草，乳酪)；香草醛(香草，乳酪)；α-戊基肉桂醛(加香料的果味香味剂)；丁醛(黄油，干酪)；戊醛(黄油，干酪)；香茅醛；癸醛(柑桔类水果)；C-8醛(柑桔类水果)；C-9醛(柑桔类水果)；C-12醛(柑桔类水果)；2-乙基丁醛(浆果类水果)；己烯醛，即反式-2(浆果类水果)；甲苯醛(樱桃，杏)；藜芦醛(香草)；2，6-二甲基辛醛(绿色水果)；和2-十二醛(柑桔类，桔皮)；樱桃；葡萄；其混合物；等等。
根据需要，该膜可以包含甜味剂或者甜味剂的组合。甜味剂的存在量可以小于大约30wt%，但是更典型的小于大约20wt%。
典型的甜味剂包括单糖，二糖和多糖，例如下面的任何一种或者组合：木糖；核糖；葡萄糖(右旋糖)；甘露糖；半乳糖；果糖(即，左旋糖)；蔗糖(即，糖)；和麦芽糖；一种转化糖(即，来源于蔗糖的果糖和葡萄糖的混合物)；部分水解的淀粉；淀粉糖浆干粉；二氢查耳酮；莫内林；甜菊苷；和甘草甜素(glycyrrhizin)。
此外，可以使用水溶性人造甜味剂例如可溶性糖精盐。例如，可以使用下面的人造甜味剂中的任何一种或者组合：糖精钠或者钙盐；环己氨基磺酸盐；3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-
Figure 2009801491934100002DEST_PATH_IMAGE001
噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钠、铵或者钙盐；3，4-二氢-6-甲基-1，2，3-
Figure 71453DEST_PATH_IMAGE001
噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的钾盐(安赛蜜-K)；三氯蔗糖(sucralose)；和自由酸形式的糖精。
此外，可以使用二肽基甜味剂例如下面的任何一种或者组合：L-天门冬氨酸来源的甜味剂，例如L-天冬氨酰-L-苯基丙胺酸甲酯(天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯)；L-α-天冬氨酰-N-(2，2，4，4-四甲基-3-硫杂环丁基(thietanyl))-D-丙氨酰胺水合物；L-天冬氨酰-L-苯基甘油和L-天冬氨酰-L-2，5-二氢苯基-氨基乙酸的甲基酯；L-天冬氨酰-2，5-二氢-L-苯基丙胺酸；和L-天冬氨酰-L-(1 –环己烯)-丙胺酸。
还可以使用来源于天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通糖(即，蔗糖)的氯化衍生物。
此外，可以使用蛋白质基甜味剂例如thaumatoccous danielli(即，索马甜(Thaumatin I和II)。
还可以包括增塑剂。该增塑剂在所述膜中的存在量可以是该膜的大约0-25wt%或者大约0-15wt%。例如，可以使用增塑剂例如三醋精，单醋精，二醋精和多元醇例如甘油，山梨糖醇和甘露醇。
典型的，形成所述膜的制造方法可以包括将该生物活性玻璃分散到含有全部其他成分的聚合物溶液中。可选择的，如果使用合适的热熔方法，则可以取消溶剂。
令人惊讶的是本发明的膜可以由它的成分的含水混合物来生产。以前的预期是在该含水混合物中，微粒玻璃会过早的释放出离子，其将在该膜中形成羟基磷灰石。但是，已经令人惊讶的发现含水的生产环境没有明显的减损该生物活性玻璃的生物活性；这避免了延长的加工时间。
溶剂与微粒玻璃和其他成分的比率可以在加工过程中进行改变，来获得用于成膜的适当的粘度。所形成的液体可以通过适当的混合和逐步加入水溶性聚合物成膜剂材料来均匀制造。因此可以使用专有的(proprietary)方法来成膜，其中所获得的含有该生物活性玻璃的液体可以沉积到(例如通过挤出或者通过本领域技术人员已知的其他成膜技术)载体纸上或者连续带上，该纸或者带可以在湿膜通过干燥机进行干燥时用作载体。该膜载体材料可以是聚合物膜或者纸，但是优选是低密度聚乙烯涂覆的牛皮纸。
为了避免不利的反应，优选的是使得形成水溶液/悬浮液与形成膜之间的时间最小。
干燥机可以包含热暖的低湿空气或者利用其他热源(例如红外(IR)灯)的隧道，来蒸发溶剂和形成干网。可选择的，该膜可以流延成片，并且在炉子中干燥。典型的，干燥机或者炉子中的最大空气温度可以是大约100℃，最小温度可以是大约20℃。优选的，干燥机或者炉子中的最大空气温度将是大约80℃，最小温度可以是30℃。
所形成的膜然后可以切割和直接包装，或者以卷盘或者片的形式存储，用于将来的加工。
该含有生物活性玻璃，溶剂和水溶性可食用聚合物材料的混合物可以干燥来形成薄片体，其后使用常规的技术成条。
在再矿化组合物的传递方面，一个条典型的将包含大约1-100mg，大约1-50mg，大约1-20mg或者大约1-10mg的生物活性玻璃，基于每个牙齿，或者例如在膜内大约1-100mg或者大约3-30mg的玻璃，用于多个牙齿上。该膜的一个特别的益处是它允许将牙齿完全覆盖着均匀的或者基本均匀的再矿化材料的层。
该膜还可以包含其他再矿化剂，例如氟化物或者其他释放钙和磷的试剂，该试剂可以在例如酸侵蚀牙齿表面的过程中用于牙齿再矿化。其他再矿化剂的例子可以包括但不限于下面的任何一种或者组合：氟化钠(NaF)；单氟磷酸钠(MFP)；氟化亚锡；无定形磷酸钙(ACP)；干酪素磷肽(Recaldent®)或者其他可溶性磷酸钙成分。
该膜还可以用于防止和治疗牙龈炎(牙龈疾病)和牙根龋，并且已经证实能够抑制与龋齿形成和牙周疾病有关的口腔细菌的生长。牙齿脱矿化的一种具体来源是与正畸支架的磨损有关，在这里牙齿和(通常是金属)支架之间的接触通过产生了生龋齿的细菌能够存活于其中的界面，而导致了牙釉质的侵蚀。脱矿化区域被称作“白斑损伤”，这是因为脱矿化的釉质要比周围的釉质白得多。本发明的膜因此可以用于预防疾病或者治疗能力中。
根据本发明的第四方面，这里提供一种用于口腔中的牙齿组合物，所述的牙齿组合物包含：水溶性聚合物成膜剂；和生物活性玻璃。
该水溶性聚合物成膜剂和生物活性玻璃可定义如上。
典型的，该牙齿组合物可以处于膜(例如条)，牙膏的形式中和/或一些处于牙粉的形式。
根据本发明的第五方面，这里提供一种用于口腔中的膜，该膜用于牙齿再矿化，其包含：水溶性聚合物成膜剂；和微粒玻璃，该玻璃包含氧化钙，氧化硅和/或氧化磷，其在与水接触时释放钙和磷离子部分，并且能够在牙齿上有效的产生结晶羟基磷灰石。
该微粒玻璃可以是生物活性玻璃。
该水溶性聚合物成膜剂和生物活性玻璃可定义如上。
根据本发明的第六方面，这里提供一种用于口腔中的膜，所述的膜包含：水溶性成膜剂；和生物活性玻璃。
该水溶性成膜剂可以是任何合适的成膜剂例如水溶性聚合物成膜剂。
该水溶性聚合物成膜剂和生物活性玻璃可定义如上。
根据本发明的第七方面，这里提供一种成膜方法，所述的膜用于口腔中，并且能够进行牙齿再矿化，所述的方法包括：提供水溶性聚合物成膜剂；和提供生物活性玻璃；将该水溶性聚合物成膜剂和该生物活性玻璃进行混合；和其中该水溶性聚合物成膜剂和该生物活性玻璃的混合物能够形成这样的膜，该膜能够进行牙齿再矿化。
典型的，该膜可以如本发明第一方面所定义。该水溶性聚合物成膜剂和生物活性玻璃因此可以定义如上。
所述方法可以包括将生物活性玻璃加入到含有水溶性聚合物的含水混合物中。该混合物还可以包含增塑剂，保湿剂，香味剂，乳化剂，填料，甜味剂和着色剂或者其组合。
所形成的液体混合物然后可以通过高剪切混合器，来产生均匀的分散体，其依次可以脱除空气，然后涂覆到载体纸上，并且在高于室温，但是不超过例如大约60℃进行空气干燥。
虽然不希望受限于理论，但是将生物活性玻璃加入到聚合物溶液中的添加点被认为是重要的，因为在聚合物之后加入它限制了所述体系中的自由水的量。该生物活性玻璃可以保持在这样的环境中大约1-120小时或者更优选大约1-60小时，然后将含水量降低到大约5-70%，5-50%，大约5-25%或者大约20%或者大约10重量%。在这个点时，干膜的水活性典型的低于大约例如0.8，和通常低于大约0.6。
出人意料的和令人惊讶的结果是该生物活性玻璃在制造方法过程中保存得相对完好，一直到最终的产品都保持了高的反应性水平。反应性的保持是由pH的升高证实的，pH的升高是当该膜溶解于水中时，离子从玻璃中迁移出来引起的，并且得到了FTIR研究的支持，其表明该玻璃结构在整个制造方法过程中基本上保持完好(这是通过存在与Si-O键有关的波段(band)和相对不存在与羟基碳酸盐磷灰石结构有关的那些波段来证实的)。
诸多的优点可以通过由本发明所述的水溶性聚合物和含水流延介质来制备该膜而获得。例如，
•水溶性聚合物快速溶解/分散到嘴中，这提供了高浓度的生物活性玻璃，并因此提供了所需的离子来在牙齿表面上形成羟基碳酸盐磷灰石。
•使用水基(即，水溶性聚合物)消除了对于昂贵的非水溶剂的需求以及与溶剂回收有关的另外的资金成本，或者保证了装置是防爆的。
•甚至少量溶剂的存在可引起过敏个体的口腔黏膜刺激。仅仅使用水降低了这种风险。
•没有与溶剂排放有关的环境问题。
根据本发明的第八方面，这里提供在第一，第二，第三，第四和第五方面的任何一个所述的膜的用途，其用于提供牙齿再矿化。
根据本发明的第九方面，这里提供一种处理牙齿的方法，使用本发明的第一，第二，第三，第四和第五方面的任何一个所述的膜来提供牙齿再矿化。
附图说明
现在将参考附图，仅仅是出于举例的目的来描述本发明的实施方案，在其中：
图1表示了根据本发明的一种实施方案，使用四种组合物(1-4)所形成的釉质硬化；
图2a和2b是根据本发明的一种实施方案，预先形成的白斑损伤的SEM图；
图3a和3b是根据本发明的一种实施方案，用负对照膜(组合物2)处理的釉质的SEM图；
图4a和4b是根据本发明的一种实施方案，用对比Ml膏(组合物4)所处理的釉质的SEM图；
图5a和5b是根据本发明的一种实施方案，用本发明的NovaMin组合物所处理的釉质的SEM图；
图6a和6b是根据本发明的一种实施方案，用对比Sootherx(组合物3)所处理的釉质的SEM图。
图7表示了侵蚀的牙本质表面的SEM图；
图8是根据本发明的一种实施方案，用含有NovaMin的聚合物膜所处理的侵蚀的牙本质表面的SEM图；
图9表示了处理的和未处理的牙本质表面的对比；和
图10是详细的结果，该结果来自于含有NovaMin的膜对于与龋齿形成和牙周疾病有关的口腔细菌生长的作用的生物体外研究。
简要说明
通常而言，本发明在于提供一种膜形式的再矿化组合物，其可粘附到一个或多个牙齿上，并且提供一种便利的和不引人注意的方法，来在牙齿表面上产生高的和持续的局部浓度的再矿化成分。当水合时，该膜释放出再矿化离子，在牙齿表面上形成稳定的结晶羟基碳酸盐磷灰石层，提供长期的牙齿敏感性降低。该膜还能够抑制与龋齿形成和牙周疾病有关的口腔细菌的生长。
该膜包含水溶性成膜剂例如聚合物成膜剂和生物活性玻璃。
实施例
表面微硬度试验
表面微硬度试验的结果表示在图1中。该结果是作为白斑损伤的相对硬化而提出的(即，全部的数据已经校正到所测量的损伤的釉质的硬度)。用本发明的16重量%的NovaMin膜和7.5重量%的NovaMin牙膏(SootheRx，正对照)的处理产生了明显的人造白斑损伤的硬化。用对照的生物膜样品(负对照)和Ml膏(竞争产品，包含Recaldent)的处理没有改变所述损伤的表面硬度。
SEM 分析
图2a-b是牛釉质上预先形成的白斑损伤的扫描电镜(SEM)图。图2a是由损伤形成而导致的严重表面破坏的低放大倍率图。图2b是釉质的棱形结构的高放大倍率图，该结构在图2a所示的沿着白斑边缘和釉质的“齿龈”中保持完好。用对照生物膜样品处理的表面的图(图3a-b)和用Ml膏处理的那些图(图4a-b)表现出相同的特征。
图5a-b是用本发明的16%的NovaMin生物膜样品处理的损伤的釉质的图。在低放大倍率(图5a)中，很明显大量的NovaMin微粒已经沉积到损伤的表面(特别是沿着边缘)。高放大倍率图(图5b)表明NovaMin微粒已经粘附到组织上，并且开始形成坚固的羟基碳酸盐磷灰石层，该层的化学组成类似于天然的牙齿矿物，并且其使得损伤的釉质表面外观完全变暗。用SootheRx处理的样品的图(图6a-b)表明用7.5%NovaMin牙膏的处理产生了非常类似的结果。
图7表明未处理的牙本质带有清楚可见的开口小管。图8表示类似制备的牙本质表面，其已经用单次施用的含有NovaMin微粒的聚合物膜进行了处理。很显然该聚合物膜已经将生物活性玻璃沉积到牙本质表面上了。图9表示了牙本质厚片，其已经分成了两部分，上半部分用含有NovaMin的聚合物膜进行处理，下面部分未进行处理。用绿色，黄色和橙色高亮显示的区域突出表示了Novamin沉积之处。
细菌生长的抑制作用
图10中详细表示了含有NovaMin微粒的膜的生物体外试验和它们抑制口腔细菌生长能力的结果。1.0%和0.5%的NovaMin水溶液是由可再吸收的羟丙基甲基纤维素聚合物条(其包含15%的NovaMin)制备的。六组100%，50%和25%系列稀释液是由每种溶液来制备的，并且在5ml的等分部分中培养大约0.02ml的变异链球菌(Streptococcus mutans)ATCC25175，血链球菌(Streptococcus anguinus) ATCC10556和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) NCTC10418。还制备了正对照和负对照。全部的试验稀释液和对照物在35℃培养一整夜，然后划线到胰化蛋白胨大豆琼脂(TSA)板上。该琼脂板然后在35℃培养一整夜，并且检查生长情况。在全浓度(100%)时，1.0%和0.5%溶液完全抑制了全部三种细菌种类的生长。该溶液的稀释稍微降低了这种抑制作用，但是与对照物相比，这仅仅是稀少的。
结论
这里提出的结果表明本发明的含有16%的NovaMin 微粒的可再吸收聚合物条(试验产品1)具有有效的处理已经在釉质表面上形成的白斑损伤的潜力。用包含NovaMin的生物膜样品的处理具有与用含有NovaMin的牙膏(试验产品3-对比)的处理类似的作用，并且在这种模式中，明显优于仅仅含有聚合物的可再吸收条(试验产品2)和包含Recaldent的牙膏(试验产品4)。
但是，在实际使用中，期望的是本发明的膜将在比牙膏(对比)更长的时间内保持在牙齿上合适的地方；这导致了更大的再矿化功效。
已经证实了含有NovaMin的可再吸收聚合物产品具有抑制生龋齿细菌和牙周细菌在牙齿表面上和邻近的牙龈组织上生长的潜力。
虽然上面已经描述了本发明特定的实施方案，但是应当理解脱离所述的实施方案仍然会落入本发明的范围内。例如，可以使用任何合适类型的可溶性成膜剂和生物活性玻璃。

Claims (17)

1.一种用于口腔中的膜，所述的膜是由含水混合物来产生的，该膜包含：
水溶性聚合物成膜剂；和
生物活性玻璃；
其中在该膜溶解之前，该膜能够在口腔的至少一个牙齿上粘附最大为60分钟的时间，和其中所述的膜能够进行牙齿再矿化。
2.根据权利要求1的用于口腔中的膜，其中该膜通过水合能够释放再矿化离子，该离子能够在牙齿表面上形成稳定的结晶羟基碳酸盐磷灰石层，由此提供长期的牙齿敏感性降低。
3.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该膜通过水合能够提供7.5-9.5的pH范围，该范围对于形成羟基碳酸盐磷灰石矿物来说是最佳的。
4.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该水溶性聚合物成膜剂是可食用的非离子纤维素衍生物。
5.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该生物活性玻璃能够释放再矿化组合物。
6.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该生物活性玻璃是无机玻璃或者陶瓷材料，其具有硅的氧化物作为它的主成分，并且其能够在与生理流体接触时，与生长的组织结合在一起。
7.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该生物活性玻璃包含下面的氧化物和/或离子中的任何一种或者其组合：钙；磷；硅和钠。
8.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该膜包含下面量的水溶性聚合物成膜剂：基于该膜1-90重量%。
9.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该膜包含40-80重量%的二氧化硅，0-35重量%的氧化钠，4-46重量%的氧化钙和1-15重量%的氧化磷。
10.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该水溶性聚合物成膜剂的平均分子量范围是1000-1500000。
11.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中形成该生物活性玻璃的粒子的平均粒度小于100微米。
12.根据权利要求1或2的用于口腔中的膜，其中该水溶性聚合物成膜剂是天然来源的化学改性的成膜剂。
13.一种形成膜的方法，该膜用于口腔中，并且能够进行牙齿再矿化，所述的方法包括：
提供水溶性聚合物成膜剂；和
提供生物活性玻璃；
混合该水溶性聚合物成膜剂和该生物活性玻璃来产生含水混合物；和
其中该水溶性聚合物成膜剂和该生物活性玻璃的含水混合物能够形成这样的膜，该膜能够进行牙齿再矿化。
14.根据权利要求13的方法，其中该水溶性聚合物成膜剂是可食用的非离子纤维素衍生物。
15. 根据权利要求13或14的方法，其中该生物活性玻璃是无机玻璃或者陶瓷材料，其具有硅的氧化物作为它的主成分，并且其能够在与生理流体接触时，与生长的组织结合在一起。
16.根据权利要求13或14的方法，其中该生物活性玻璃包含下面的氧化物和/或离子中的任何一种或者其组合：钙；磷；硅和钠。
17.根据权利要求13或14的形成膜的方法，该膜用于口腔中，并且能够进行牙齿再矿化，其中将该水溶性聚合物成膜剂和生物活性玻璃的混合物通过高剪切混合器来产生均匀分散体，其依次脱气，然后涂覆到载体纸上，并且在高于室温时空气干燥。
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